核苷类药物换药以及抗乙肝病毒转换治疗策略

1、核苷类药物换药以及抗乙肝病毒转换治疗策略2演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？3演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？4我们是否遵循了优选的策略？2009 AASLD 指南由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物2009 EASL指南ETV和TDF由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案ADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；LAM价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率具有最理想

2、耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即TDF和ETV应作为一线抗病毒药物使用我们是否遵循了一线选药的原则？6为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物某些核苷类药物的负面效果逐渐显现其他因素推动调整方案7为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物某些核苷类药物的负面效果逐渐显现其他因素推动调整方案8初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着LAM，中国仍然有大量患者继续初始使用LAM，而欧美和日本肝病学会指南均把LAM和ADV确定为非一线药物。中国现状与发达国家有同亦有别：相同：在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使

3、用拉米夫定区别：地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定患者不知晓，医生主导下单用LMV或ADV很多地区初始联合使用LAM和ADV9为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物某些核苷类药物的负面效果逐渐显现其他因素推动调整方案10某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物的负面效果逐渐显现11治疗48周病毒学应答不佳率很高Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-6471224周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高治疗24周时血清 HBV DNA 水平HBeAg(+)H

4、BeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=发生耐药的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD， 2006; Abstract 91. 13早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 14Yun Fan LiawReview “研究表明，核苷类药物治疗早期应答不佳者，存在潜在的

5、耐药危险，需要在治疗过程中调整治疗方案，这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如此。”应答不佳者应在治疗中调整治疗方案Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 15某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物的负面效果显现161. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroentero

6、logy 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney

7、 et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 1.2%用药5

8、年后80%的极高耐药率令人担忧耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1713%0 6 12 18 24 30 36月安慰剂(n=215) YMDD变异(n=209)49%野生株(n=221)18耐药负担不仅仅是经济负担 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426 19耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者除直接经济成本以外的经济负担疾病进展心理负担48. 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6

9、):424-426 20为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物某些核苷类药物的负面效果逐渐显现其他因素推动调整方案21其他因素推动调整方案中国慢性乙型肝炎防治指南解读和宣传带来的效果中国各地区医保政策发生了变化关键因素：在具有高效、低耐药抗病毒药物存在的前提下，LAM等高耐药率核苷类药物给后续治疗带来很多困难，病人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标!患者对药物的了解和对耐药的担忧，希望接受更合适自己的治疗方案22演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？23各种核苷类药物可以互换吗？低耐药和高耐药核苷类药物互换？核苷类和核苷酸类互换？Or，随意互换？24ETV治疗有效者

10、转换为LAM？James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-115325研究背景James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险ETV强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相对弱效的LAM当可维持疗效由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，“先强效后弱效”是一种选择26试验设计：病人流向James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153试验设计：病人特征转换治疗后4、12、24、48、72、96周

11、分别检测HBV DNA和生化指标参数ETV n=25LAM n=25年龄49(23-56)50(22-62)性别(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBV DNA(cps/ml)606MALT正常&HBV DNA不可测1：1随机继续ETV 0.5mg/d治疗(n=25)换为LAM 100mg/d(n=25)无反跳

12、继续ETV治疗（n=25）无反跳反跳继续LAM治疗（n=19）继续LAM治疗（n=1）换ETV（n=4）加ADV（n=1)27结果出乎意料James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异ETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，HBV DNA水平大于最低检测限ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，2例为M204I,1例为M204V结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不 能减轻经济负担再转换为恩替卡韦？28耐LAM之后换

13、ETV累积耐药变异率高达51%耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200629LAM应答不佳者转换为LdT？Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675全球随机、双盲、多中心研究，中国有多家医院参与30研究背景LdT的期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率本研究为b研究，观察LAM治疗后HBV DNA仍在可检测水平的患者转换为LdT后的疗效Rifeat Saf

14、adi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67531研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675LAM 100mg/d治疗3-12月继续LAM 100mg/d基线随机（1：1）换LdT 600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=12432研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值L

15、dTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换 n

16、/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00133研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.001

17、4.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常 n/N(%)26/5

18、3(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00134研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.

19、09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败n/N(%)-6/122(5)25

20、/124(20)0.00135研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675转换组HBV DNA不可测率为46%，继续LAM组为31%治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%LdT组发生治疗失败的病例均是使用LAM超过24周的患者治疗失败的原因与“基线”耐药有关(5/6,83%)36拉米夫定阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦S202IM250V替比夫定恩曲他滨M204V/IL180MAdapted from: Locarnini

21、S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005Yuen M-F & Lai C-L. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3:489494Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693T184G/SLAM和Ldt有一个共同耐药位点37结 论Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675LAM治疗应答不佳者，在24周前转换为LdT可能改

22、善患者的结局LdT与LAM单药序贯治疗的作用有限，其他联合治疗措施可能是理想选择38LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治疗时间：12月HBV DNA检测：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml)39HBV DNA Reduction (log10 cp/ml)Months of TreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）两次单药序贯治疗效果远低于初治Nae-Yun H

23、eoet al.J Hepatology 2010,53:449-45440LAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)0.01部分应答3(7.3%)21(42.0%)M12 ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12 HBeAg消失5/34(14.

24、7%)13/40(32.5%)0.08两次单药序贯治疗效果远低于初治41不主张耐药后的单药序贯治疗已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想策略42耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200643不正确的换药思路高基因屏障的药物换为高耐药核苷类具有相同耐药位点的核苷类药物互换发生耐压后单药序贯44转换治疗方案需要慎重决定！451. Locarnini S. Hepatol In

25、t. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO

26、 HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治

27、 HBeAg(-); N/A 无法获得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 1.2%高耐药核苷类药物何时发生耐药？9个月6个月3个月46演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？47何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药48何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药49应答不佳的定义EASL指南关于NUC治疗应答的定义原发无应答治疗12周时，HBV DNA水平较基线降低少于1 log10

28、 IU/mL部分病毒学应答治疗24或48周, HBV DNA水平较基线降低1 log10 IU/mL以上，但实时PCR法仍可检测到EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.50基于路线图的换药时机Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.12周 评估原发性无应答24周 评估早期疗效预测因素完全病毒学应答PCR检测HBV DNA 阴性部分病毒学应答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL应答不佳(Inadequate)HBV DNA

29、 2000 IU/mL继续原治疗，每6个月监测低基因屏障药物：增加另一种没有交叉耐药的药物加用另一种更强效的药物，每3个月监测高基因屏障药物：每3个月监测一次，继续到48周以后抗病毒疗效中等：每3个月监测一次，直到48周48周若完全应答，继续治疗48周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物51何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693病毒学突破血清HBV DNA载量比治疗后最低值回升大于1 log10 确认为耐药导致治疗失败

30、排除依从性差排除检测误差排除药物因素基因耐药位点检测HBV DNA log10最低值核苷类药物治疗1 log10时间病毒学突破一旦确认耐药突变立即更改方案确认了吗？53何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药54Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM 100mg/d，至少治疗6个月转换为ETV时的基线情况：男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁）HBeAg阳性17例（39%）27例（61%）为慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例

31、（14%）为HCC55转换时基线HBV DNA水平与疗效分析Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870基线 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml)2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(无/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治疗时间（月）19(10-23)19

32、(10-22)20(16-22)HBV DNA不可测31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)56转换时基线HBV DNA水平与疗效分析Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870基线 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml) 4.0logcps/mL,1例耐药Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87058结 论慢

33、性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐药变异之前转换为ETV，疗效显著转换治疗可以减少后续耐药变异对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87059Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院2006年2008年，从LAM100mg转换为，接受ETV治疗至少6个月罗氏Ampl

34、ico HBV DNA最低检测限：2.6lg cps/mL观察疗效与病毒变异60转换为ETV后的疗效(病毒载量)Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898按基线分组的终点疗程6月1年2年HBV DNALLQ, n/N(%)2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治疗史3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治疗史3年1

35、5/16(94)14/15(93)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治疗史3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)61转换为ETV后的疗效(转氨酶)Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898按基线分组的终点疗程6月1年2年ALT复常率5.0log10cps/ml14/17(82%)13/17(76%)9/10(90%)62暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高“基线”时病毒载量越高，耐药变异越高Fumitaka Susuki,e

36、t al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898 LAM治疗时间，年11-33所有患者按基线分治疗组5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-转换为ETV后的疗效(耐药变异)63结 论基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高使用拉米夫定治疗时间越长，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高转换时不存在LAM相关耐药位点，是ETV治疗有效（6个月内HBV DNA降至不可测）的独立预测因素之一Fumitaka Susuki,et

37、al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-89864设计（来自日本ETV 2期临床研究）： ETV-047方案：LAM100mg，34例，治疗24周 ETV-060方案：，33例，治疗至少96周Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-60065患者基线特征Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600特征ETV 047/060 LAM-ETVN=33年龄42.7男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治疗时间，均数（范围）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBV DNA (log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L), 均数(SD)184.8(132.9)66HBV DNA3年(n=27)随机对照试验LAM 100mg/d(n=15) (n=12) 由于副作用退出(n=1) 终点病毒学突破生化学突破随访时间(243月)73转换为ETV后2年没有病毒学突破Kentaro