免疫吸附疗法在风湿免疫性疾病的应用课件

1、黄慈波 卫生部北京医院风湿免疫科中国医师协会免疫吸附学术委员会 主委海峡两岸医师交流协会 常务理事海峡两岸医师交流协会风湿免疫分会 会长中华医学会风湿免疫学分会 秘书长北京医学会风湿病学分会 副主委中国医师协会风湿免疫学分会 常委北京医师协会内科学分会 副会长中华医学会内科学分会 委员中国老年保健协会 常务理事中国老年保健协会骨、关节疾病分会 组委中国保健协会科普教育分会 副会长中国康复协会骨与风湿疾病分会 副秘书长北京大学医学部医学部风湿免疫系 副主任 免疫吸附法在风湿免疫性疾病中的临床应用概况1）透析： 1950年开展： 1980年开始普及；2）血浆置换： 1966年开展： 1995年开始

2、普及 A.单交 B.双重超滤3）免疫吸附： 1972年开展： 2002年普及 A.血浆吸附 B.细胞吸附血液净化血液分离（WAA）净化的分类类型细胞吸附净化选择性吸附激活的单核细胞及粒细胞，正常的白细胞及其他血成分回输体内净化分离血液中一种或多种成分体外分离光净化分离患者血液后应用感光性的化合物如（补骨脂素类）并经紫外线A照射，最后再回输至体内免疫吸附血浆成分分离后，通过含有免疫成分（如葡萄球菌蛋白质A）的柱子特异性结合血浆中的免疫球蛋白，从而去除血浆中的Ig白细胞净化利用装置分离出白细胞后，收集选择分离的细胞，回输其他细胞，可补充胶体液或晶体液治疗性血浆置换分离出血浆成分，以胶体液（或白蛋白

3、、血浆）作为替代回输体内血浆净化分离出血浆成分(15%总血浆量)，不回输替代品（胶体液等） 免疫吸附疗法是血液净化领域中非常重要的组成部分。 它是借助体外循环 以及相关的以及相关的血浆分离、血浆吸附技术，指通过联结抗原(或抗体)基质,从溶液中吸附并去除同种对应的抗体(或抗原)的方法，祛除患者血浆内致病物质，达到净化血液目的。 免疫吸附疗法？血液净化技术抗原、抗体、配体吸附材料(载体)吸附剂(柱)净化血液缓解病情4免疫吸附(immunoadsorption，IA)选择性特异性清除致病因子单重血浆置换（PE）的原理Plasmaflo动脉静脉废弃血浆置换液 双重血浆置换（DFPP）的主要原理Plas

4、maflo动脉静脉Cascadeflo废弃血浆置换液免疫吸附模式图Plasmaflo动脉静脉Adsorption Column 靶向 经济 安全血浆异常成分清除各种炎性因子清除致病因子选择性清除免疫吸附(IA)生物亲和理化亲和抗原、抗体结合补体结合Fc结合疏水结合静电结合 色氨酸 （ TR-350）苯丙氨酸 （PH-350）免疫复合物，抗DNA抗体类风湿因子，抗磷脂抗体抗ENA抗体LDLT4噬菌体DNADNA多聚阴离子聚赖氨酸甲基化白蛋白抗原抗体DNA、胰岛素、凝血因子VIIIHBsAb、羊抗人LDL抗DNA抗体，抗胰岛素抗体，抗因子VIII体HBsAgLDLC1q+Fc蛋白A免疫复合物补体及

5、IgG的Fc段吸附原理 吸附方式 固定的物质 吸附对象 作用机制非特异性的治疗作用: IA降低血清中IL,TNF, 补体、纤维白原等；清除血液中的各种自身抗体，免疫复合物；通过弥散或对流产生的吸附滤过作用清除促炎和抗炎性介质及血管活性物质；清除体内多余血脂、胆固醇、糖化血红蛋白，肌红蛋白等；清除胆红质；解毒/或抗毒品，消除成瘾；减轻组织水肿；免疫吸附剂的条件应具备选择性或特异性无毒和不溶解不激活补体及凝血系统、不致敏极少配基离解脱落能再生稳定性好成本不高吸附柱分型1. 葡萄球菌A蛋白吸附柱2. 小牛血清吸附吸附柱3. 多克隆抗人IgG抗体(Ig-Therasorb吸附) 吸附柱4. 苯丙氨酸(

6、PH-350和PH-250吸附) 吸附柱5. 色氨酸(TR- 350吸附) 吸附柱 6. Medisorba MG- 50 吸附柱7. 硫酸葡聚糖纤维素吸附柱(DSC)8. 多粘菌素B 纤维柱( PMX - F , 商品名 Toraymyxin)9. 直接全血吸附脂蛋白(DALI) 的吸附柱10. DNA吸附吸附柱11. C1q吸附吸附柱12. 抗LDL抗体吸附LDL吸附柱13. 糖蛋白吸附吸附柱10. 各种解毒、戒毒吸附吸附柱11. 胆红质吸附柱(Medisorba BL - 300)12. 各种细胞吸附吸附柱13. 活性碳纤维吸附柱图3-c 高分子磁性微球吸附纤维单丝电镜照片（X30000

7、）无纺布上吸附的白细胞白细胞吸附器：Cellsorba聚对苯二甲酸无纺布inout血液流向日本旭化成公司生产的吸附柱国内应用最广，最长久；疗效可靠；安全性高；操作方便；可选择的柱子多；细胞吸附柱临床应用30年，刚进入国内。Ig 类吸附柱100 mL结合能力：1gr. Ig/cycle可循环治疗20次Ig 吸附柱Ig flex 吸附柱50 mL结合能力：0.5gr. Ig/cycle60天内可循环治疗10次去除IgG类（所有子类IgG1-IgG4）、IgA、IgE和IgM人免疫球蛋白去除各种有害免疫复合物（抗体及抗体复合物）风湿免疫指导病症：系统性红斑狼疮，多发性硬化症， 混合性结缔组织病，血栓

8、闭塞性脉管炎相对于传统的方法，免疫吸附疗法优势如下：免疫吸附疗法vs细胞毒素或者药物免疫抑制 更好地控制严重的自身免疫疾病 免疫吸附疗法vs传统免疫抑制(受限于并发症或者无效性) 可缓解病症 免疫吸附疗法vs传统血浆去除 更安全，副作用更小 免疫吸附疗法： 吸附柱内高亲和性的羊源抗体vs自身免疫患者体内活化的免疫球蛋白 快速有效减少选择性直接去除德国美天旎抗原-抗体免疫吸附疗法优势HA280 树脂血液灌流器 HA280树脂血液灌流器：吸附患者血液中的细胞因子、抑制炎症反应，调整免疫失衡状态、重建机体内稳状态。适应症：1、皮肤疾病：银屑病（牛皮癣）、天疱疮等2、自身免疫性疾病：RA, SLE等；

9、3、各种血管炎：过敏性紫癜、ANCA相关性血管炎等孙燕玲.HA280树脂血液灌流治疗系统性红斑狼疮30例临床观察.J. World Health Digest, 2012, (33)采用苯乙烯材料，二乙烯苯为发泡剂制成，为了增强血液相容性，在树脂颗粒表面增加了一层包膜。DNA吸附柱配基-载体：DNA-炭化树脂;利用抗原-抗体生物亲和作用，吸附清除抗dsDNA抗体、ANA免疫复合物等;吴玉斌等研究表明，使用丽珠免疫吸附柱治疗儿童重症效果显著 抗体滴度吸附后显著下降(P0.001);抗 被完全清除;免疫球蛋白IgG由(14.47+/-5.07) 下降到( 8.53+/-1.30) (P5* 调整的

10、ACR缓解标准：满足除疲劳以外的1981年ACR缓解标准（详见附录1）SHS维持缓解状态复发48因此，RA的治疗目标是：缓解症状体征，抑制影像学进展，最大化身体机能的改善2012年ACR更新指南：“每个RA患者的目标都应该是低疾病活动度或缓解因为关节破坏很大程度上是不可逆转的，因此预防破坏也是一个重要目标数据显示，早期积极治疗能最大程度保护身体机能以及健康相关生活质量，并且降低工作相关的残疾。”2013年EULAR更新指南：“每个患者的治疗均应以达到缓解或低疾病活动度作为目标。”“由28个关节的疾病活动度评分所定义的缓解（DAS282.6）并不是一个充分严格的缓解定义因此，以良好临床预后为目标

11、的意思里明确包含了身体机能以及结构性改变上的良好预后”Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Oct 25 doi:annrheumdis-2013-204573 epub ahead of printSingh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-3949什么是RA的规范治疗？RA的治疗目标RA的治疗策略50尽早诊断和治疗可改善患者的长期预后治疗延迟12周的RA患者在此后7年中的关节破坏更少SHS初次就诊后的时间（年）van der Linden MP, et al. Arthritis Rheum.

12、2010;62(12):3537-46患者数据来自荷兰莱登早期关节炎诊治中心（EAC）自1993至2006年间连续接诊的所有患者治疗延迟定义：从首次出现症状至患者接受专风湿专科医生诊治的时间SHS=van de Heijde改良的Sharp总评分治疗延迟12周的RA患者实现停药缓解的概率更高累计停药缓解率初次就诊后的时间（年）51何时起用生物制剂治疗？2012年ACR更新指南中推荐的生物制剂治疗时机：立即使用病程：6个月疾病活动度：高预后不良因素：有MTX或DMARD联合方案治疗3个月效果不佳后使用病程：6个月低疾病活动度 + 预后不良因素，或中高疾病活动度DMARD单药序贯联合方案治疗共6个

13、月效果不佳后使用病程：6个月疾病活动度：低预后不良因素：无Singh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-3952对于长病程患者而言早用生物制剂带来的获益更大Jamal S, et al. Clin Rheumatol. 2009;28(4):413-9“尽管阿达木单抗对所有病程的RA均有效，但趋势显示它在病程较短患者中的临床、功能和影像学疗效更佳。”病程较短的患者临床获益更大* p0.05本结果来自DE019研究的亚组分析生物制剂净获益：ADA+MTX组的该项指标数值减去PBO+MTX组的该项指标获益BE=骨侵蚀，JSN=关节间隙狭窄病程

14、较短的患者身体机能改善更多病程较短的患者影像学抑制更显著53对于早期患者而言生物制剂积极治疗带来全面疾病控制MTX-naive早期RA患者n = 1032n = 515n = 517阿达木单抗 + MTX安慰剂 + MTX治疗达标稳定低疾病活动度稳定低疾病活动度 定义：研究第22周和26周的评估中DAS28(CRP)均低于3.2Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis.2013;72(1):64-71OPTIMA研究 第一阶段026周54对于早期患者而言生物制剂积极治疗带来全面疾病控制OPTIMA研究 第一阶段026周初始接受阿达木单抗+MTX积极治疗的患者获得更全面

15、的疾病控制Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis.2013;72(1):64-71HAQ-DI=健康调查问卷-残疾指数55OPTIMA第二阶段研究还比较了早用生物制剂与延迟半年使用生物制剂的区别第一阶段MTX-naive早期RA患者n = 1032n = 515n = 517阿达木单抗 + MTX安慰剂 + MTX026周2678周OPTIMA研究 第二阶段安慰剂+MTX组第一阶段治疗未达到稳定LDA的患者阿达木单抗 + MTX（ADA挽救治疗组）n = 348挽救治疗延迟26周治疗26周延迟26周治疗52周延迟治疗与早期治疗的比较52周78周26周Smolen J

16、S, et al. Lancet.2013 epub56结果表明及时加用生物制剂也能达到类似的疾病活动度改善第26周未获得稳定低疾病活动度的患者及时加用阿达木单抗治疗可获得与初始使用阿达木单抗治疗类似的临床疗效，同时阿达木单抗挽救治疗组患者在添加阿达木单抗后获得的临床改善持续至第78周Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段57但是早用生物制剂可避免不可逆的影像学进展尽管第26周开始加用生物制剂之后，影像学进展得到了显著的抑制，但TSS的绝对值在经过为期1年的生物制剂治疗后也未明显下降，且显著高于初始26周生物制剂

17、治疗后的水平。提示已经造成的关节破坏无法逆转。Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段58尽管早期DMARD三联方案与生物制剂具有类似的临床疗效Moreland LW, et al. Arthritis Rheum.2012;64(9):2824-35达标患者百分比%ACR20ACR50ACR706个月6个月在ACR反应率上DMARD三联方案与ETN+MTX类似ETN=依那西普IE = 直接采用MTX+ETN；IT = 直接采用MTX+HCQ+SSZ三联方案；SE = 从MTX上阶梯至MTX+ETN；ST =从MT

18、X上阶梯至MTX+HCQ+SSZ三联方案在DAS28评分上DMARD三联方案与ETN+MTX类似59在0102周的影像学进展上DMARD三联方案进展更显著但它无法像生物制剂一样有效地抑制影像学进展！Moreland LW, et al. Arthritis Rheum.2012;64(9):2824-35SHSSHSP = 0.047ETN=依那西普IE = 直接采用MTX+ETN；IT = 直接采用MTX+HCQ+SSZ三联方案；SE = 从MTX上阶梯至MTX+ETN；ST =从MTX上阶梯至MTX+HCQ+SSZ三联方案60小结RA的治疗目标是全面的疾病控制，即通过缓解症状体征，抑制影像

19、学进展，从而最大化身体机能的改善RA的治疗的核心策略是达标治疗达标治疗策略能帮助患者更好地实现疾病改善和缓解生物制剂在治疗达标率上显著优于传统方案尽早使用生物制剂能够帮助更多患者达到治疗目标延迟生物制剂治疗可能导致不可逆的影像学进展61规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？更好的全面疾病控制更多生物制剂减停药机会62更早接受生物制剂治疗带来更好的长期预后Keystone EC, et al. J Rheumatol. 2013;40(9):1487-97Keystone EC, et al. J Rheumatol. 2014;41(1):5-14PREMIER（10年）更多患者实现全面疾病控制

20、DE019 （10年）更多患者实现全面疾病控制无论是早期还是长病程患者，初始即接受阿达木单抗+MTX治疗的获益在10年后依然存在显著性63规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？更好的全面疾病控制更多生物制剂减停药机会64HONOR：长病程患者中的生物制剂停药Tanaka Y, et al. Ann Rheum Dis.2013 epub年龄（岁）病程（年）TJC / SJCDAS28骨侵蚀评分60.78.98.7 / 7.25.4未提及患者基线（研究入组标准为中高疾病活动度MTX-IR患者）MTX-IR长病程RA患者ADA+DMARD（n=197）持续缓解*ADA+MTX（n=23）PBO+MT

21、X（n=52）*持续缓解定义：DAS28缓解至少6个月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制剂，且MTX剂量稳定至少12周1年观察期达标率：38%75/197病程较短、身体机能较好以及疾病活动度较低的患者更容易达到停药标准*达标率：38%75/19765达到持续缓解的患者,如停用生物制剂1年,约半数患者维持临床缓解Tanaka Y, et al. Ann Rheum Dis.2013 epubMTX-IR长病程RA患者ADA+DMARD（n=197）持续缓解ADA+MTX（n=23）PBO+MTX（n=52）1年观察期75/197ADA停药1年与ADA持续治疗之间的疾病活动度比较*持续缓解定

22、义：DAS28缓解至少6个月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制剂，且MTX剂量稳定至少12周66OPTIMA第2阶段：早期患者中的修美乐停药研究MTX-naive早期RA患者n = 1032n = 515n = 517阿达木单抗 + MTX安慰剂 + MTXSmolen JS, et al. Lancet.2013 epub阿达木单抗 + MTX（ADA挽救治疗组）第一阶段治疗达到稳定LDA的患者阿达木单抗 + MTX（ADA延续治疗组）n = 105安慰剂+ MTX（MTX延续治疗组）n = 112安慰剂+ MTX（ADA达标停药组）n = 102第一阶段026周2678周OPTIMA

23、研究 第二阶段67达到LDA患者,停用生物制剂后多数患者维持临床缓解第一阶段026周2678周OPTIMA研究 第二阶段尽管在78周时ADA延续治疗组患者的临床疗效显著更高，但ADA停药组患者中的大部分在78周时依然维持了良好的临床应答；最初接受MTX单药治疗并达成稳定LDA的患者在延续MTX单药治疗后临床应答也基本维持。ACR70反应率DAS28缓解率Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub68早期积极治疗患者似乎具有更大的停药缓解优势Smolen JS, et al. Lancet.2013 epubTanaka Y, et al. Ann Rheum Dis.2013 epubHONOR（长病程）48%的停药患者维持临床缓解OPTIMA（早期）66%的停药患者维持临床缓解在达到停药标准#的长病程患者和早期患者中停用1年阿达木单抗治疗后的临床缓解维持情况* p0.01#HONOR研究的停药标准为DAS28缓解至少6个月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制剂，且MTX剂量稳定至少12周；而OPTIMA研究的停药标准为研究第22周和26周的评估中DAS28(CRP)均低于3.269更重要的是达到LDA患者, 停用生物制剂后大多数患者未出现影像学进展无影像学进展的患者百分比TSS相比基线的改变值P = 0.0185Smolen JS, et al.