大环内脂类抗生素在儿科呼吸道课件

1、大环内脂类抗生素在儿科呼吸道CAP流行病学CAP病原学诊断评估关于大环内酯类抗生素耐药现状关于大环内酯类抗生素耐药问题的争论联合用药051015202530肺炎链球菌肺炎衣原体病毒肺炎支原体嗜肺军团菌流感嗜血杆菌革兰阴性肠肝菌等鹦鹉热衣原体伯氏考克斯体金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其它发病率(%)10个欧洲国家26个前瞻性研究5961位CAP住院患者一、CAP流行病-欧洲多中心研究 (Mark Woodhead, Chest 1998; 113:183s-187s)Berman(1991）对1096例肺炎住院儿童抗生素治疗前的肺细菌分离 肺炎链球菌 27% 嗜血流感杆菌 27% 金葡菌 17%支原体

2、 16%其他、衣原体、军团菌、卡氏肺炎虫72%华盛顿儿童医院中耳炎 鼻窦炎急性支气管炎 肺炎肺炎链球菌 29% 31-33% 19% 35-70%流感嗜血杆菌 18% 21-35% 24% 6-15%金葡菌 2% 0-10% 17% 1-10%卡他莫拉氏 16% 0-1% 6% 1%A组链球菌 2% 0-1% 30% and macrolide resistance 20%: Why are clinical outcomes 90% ?实验室MIC测定及其判断耐药 的折点对胞外菌感染的治疗 有无意义？认为“有意义”者的主要观点(一)呼吸道感染的主要病原体如肺炎链球菌、流感杆菌均属胞外菌，决定

3、疗效的重要因素是组织间液药物浓度，而组织间液浓度与血清浓度平衡，均低于细胞内浓度，难以达到抑制这些细菌的有效浓度。认为“有意义”者的主要观点(二)新大环内酯类（如克拉、阿奇）在细胞内浓度是由于它们以非离子化的、具有生物活性的形式跨细胞膜扩散，存在依赖pH扩散的特征。细胞内pH低，故易向细胞内扩散。在达到平衡时细胞内外非离子化药物浓度相等。而正是由于细胞内pH低，于是在细胞内药物易于离子化，因而大环内酯类在细胞内以离子化形式聚集，不具抗菌活性，亦缺少扩散能力。认为“有意义”者的主要观点(三)大环内酯类药物大多偏碱性，在急性炎症组织中pH偏酸性，会削弱药物的抗菌活性。认为“无意义”者的主要观点对于

4、细胞外病原体如肺炎链球菌肺炎决定其治疗效果的主要因素是细胞外液和肺泡衬液中的药物浓度。而大环内酯类药物在肺泡衬液中浓度高于血清浓度。相反Lactam和AG在肺泡衬液中的浓度接近甚至低于血清浓度。认为“无意义”者的主要观点体外药敏实验条件对大环内酯类的结果有负面影响，即报告的抗菌活性比实际抗菌活性低。NCCLS推荐苛养菌培养和药敏需在CO2环境下，因为大环内酯多为碱性，活性被破坏，造成体外抗菌活性被低估或判定为耐药，其中地红霉素影响最大。认为“无意义”者的主要观点临床上对肺炎链球菌包括PISP等胞外菌感染应用Lactam或大环内酯类、FQS、治疗一样有效。认为“无意义”者的主要观点有报告用50%

5、人血加入培养基时，肺炎链球菌对阿奇霉素的MIC降低26个稀释度，克拉霉素降低12个稀释度，其解释是人血pH的缓冲作用。六、联合用药大环内酯类与氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸第2、3代头孢菌素或头孢哌酮/舒巴坦氟喹诺酮类主要原理抗菌谱不同抑菌和杀菌是相对的对生物被膜的作用联合用药生物被膜(BF)14元环和15元环的大环内酯类具有增强其他抗生素穿透生物被膜的作用抗菌作用分类I 繁殖期杀菌剂（内酰胺类）II 静止期杀菌剂（氨基糖苷类） 快效抑菌剂（大环内酯类、四环素等） 慢效抑菌剂（磺胺等）联合用药+ 协同+ 可能拮抗+ 累加或协同+ 累加+ 无关+ 可能拮抗的实验依据青+四（氯）：青霉素活性

6、与剂量和给药顺序有关，青剂量或先用者则影响很少或不出现+ 可能拮抗的临床依据青+金 治肺球脑膜炎联合 病死率 71.4%单青 30.2%相反例证：青+氯治疗流脑疗效内酰胺类+大环内酯类1996.111997.3 美国72家非教学医院的研究（N2963）例数（）年龄（66.5+24）118210（7）1949380（13）50105 2373（80）场所家庭 2430（82）护理之家444（15）未报告 89（3）内酰胺类+大环内酯类 1996.111997.3 美国72家非教学医院的研究（N2963）例数（）合并状态COPD839（29）CHF652（22）糖尿病356（12）慢性肾衰 89（

7、3）酗酒 59（2）未报告 1185（40）Ann Pharmacotherapy 2000；34：446-52最初抗菌治疗选择（1）抗 菌 药 物病例数（）单 药 IV1896（64） po 59（2）二 药 IV+IV 445（15） IV+po 504（17）三 药 I.V 59（2）最初治疗头孢曲松 859（29）头孢呋辛 444（15）头孢曲松+大环内酯类 385（13）-Lat /-Lat I 215（7.3）最初抗菌治疗选择（2）抗 菌 药 物病例数（）最初治疗头孢唑啉214（7.3）头孢呋辛大环内酯类155（5.3）头孢噻肟119（4）喹诺酮类 98（3.3）头孢曲松非ATS推

8、荐药物 76（2.6）大环内酯类 74（2.5）头孢噻肟/头孢 68（2.3）-Lat /-Lat I大环内酯类 65（2.3）头孢他啶 45（1.5）其他联合146（4.9）-Lat 大环内酯类605（20.6）病死率预测：单变量分析变量 P 值OR（95%CI）2/3GS或酶抑制剂非重症重 症0.00013.2（1.9-5.4）大环内酯类非重症0.20.3（0.04-2.0）重 症0.00418（2.6-1.35）2/3GS大环内酯类非重症0.0070.4（0.2-0.8）重 症0.181.7（0.73-3.8）非ATS方案非重症0.51.1（0.7-1.8）重 症0.00013.6（1.

9、8-7.0）病死率预测：多变量分析变量 P 值OR（95% CI）最初抗生素治疗更改 0.00013.3（2.1-5.1）住入ICU 0.0032.5（1.4-4.7）应用第1剂抗生素 8hr 0.0042.6（1.3-4.9）年龄（增加10岁） 0.00011.5（1.3-1.8）Ser（1.0mg/dl） 0.041.2（1.4-2.4）RR（增加10次/分） 0.00011.9（1.5-2.4）Wbc（10000/mm3） 0.021.4（1.1-1.9）2/3GS或酶抑制剂 0.0090.4（0.2-0.8） +大环内酯类（非ICU）2/3GS或酶抑制剂 0. 260.5（0.2-1.

10、6） +大环内酯类（ICU）结 论及时经验性抗菌治疗是重要的2/3GS或酶抑制剂大环内酯类是最合理的经验性治疗大环内酯类药物临床应用评价OHOHOHOOOOOCH3CH3CH3CH3N(CH3 )2HOCH3CH3CH3OOOCH3CH3OHCH3C2H5CH3CH3HOCH3H5C2OOHOHOOOOCH3CH3CH3NHOOCH3CH3CH3OCH3H3CCH3NCH3HO14元环红霉素15元环阿奇霉素大环内酯类的化学结构OHCH3ONCH3HHOHH3CHOHOOH3COCOC2H5HHOCOC2H5HOOOCH3CH3CH3OHCH2CHOCH3大环内酯类的化学结构16元环麦迪霉素由于化学结构的改变新大环内酯类药物学发生改变对酸稳定性增加，生物利用度明显提高组织穿透性明显改善，排出缓慢组织和血浆半衰期明显延长 24d组织浓度明显高于血浆浓度有明显的抗生素后效应胃肠道反应减少用药剂量和给药次数减少 如：阿奇霉素可一天给药1次由于化学结构的改变新大环内酯类药物学发生改变抗菌作用红霉素对军团菌、支原体和衣原体有较强的抗菌活性，为军团菌感染的标准治疗药物不能作为金葡菌感染经验治疗的首选药物或常规药物克拉霉素对革兰阳性球菌和阴性菌的抗菌作用相对较强用于治疗幽门螺杆菌感染的三