阿片肽对心血管系统的离子调控机制

1、阿片肽对心血管系统的离子调控机制对阿片肽的研究，目前主要集中在心血管系统和中枢神经系统。在心血管系统中，内源性阿片肽EndgenuspiidPeptide，EP主要表现为负性肌力和舒血管作用1，近年有研究说明EP在缺血预处理isheiprenditining，IP等病理生理过程中也起到了非常重要的作用2。EP及其受体对细胞内离子的调控是其生物学效应的重要组成局部，本文将主要介绍阿片肽及其受体对心血管系统离子通道的作用。1内源性阿片肽的分类内源性阿片肽是哺乳动物体中天然生成的阿片样活性物质，包括最初发现的脑啡肽，内啡肽，强啡肽家族和后来又别离出的许多新的阿片肽，如孤啡肽等。1.1脑啡肽家族包括甲

2、硫氨酸脑啡肽(ethinine-enkephalin,ENK)和亮氨酸脑啡肽(Leuine-enkephalin,L-ENK)，它们是由5个氨基酸构成的小肽。1975年Hughes最先从猪脑中别离出来这两种具有很强阿片活性的阿片肽(Hughes,1975)，它们是脑内含量最高的阿片肽。1.2内啡肽家族该家族中最主要的成员是含有31个氨基酸的内啡肽(-endrphin,-EP)，它是1976年李卓浩从下丘脑提取物别离提纯得到的第一个内啡肽类的阿片肽(Li,1976)。此外，该家族还包括含16肽的-内啡肽和17肽的-内啡肽。1.3强啡肽家族主要包括强啡肽A(Dynrphin,Dyn-A，17肽)和

3、强啡肽B(Dyn-B，13肽)。这类阿片肽在1979年由GldstEin发现。1.4其它阿片肽除了以上三大家族外，人们还在南美蛙的皮肤中找到一组具有阿片样活性的肽类，其中包括蛙皮素derrphin和deltrphin。1995年又发现一种分子量为1810的17肽，被命名为孤啡肽(rphaninFQ，FQ)(Reinsheid,1995)。1997年Zadi-na等人发现了只含有4个氨基酸的内吗啡肽(endrphin)-1和(endrphin)-2(Zadina,1997)。2阿片受体在心血管系统的分布心血管系统中存在阿片肽及其受体SunFY,1983;TaiKK,1991，孙凤艳等人应用放射免

4、疫受体分析法证明在兔的肠系膜动脉和主动脉均存在有阿片受体，与心血管功能调节相关的受体主要有、三种，心脏上主要存在阿片受体和受体3。离体灌注实验说明l，1985，-Enk及L-Enk呈剂量依赖性地降低心肌张力，且明显削弱异丙肾上腺素引起的正性肌力作用，而用纳洛酮可以阻断这种作用，提示EP可通过受体系统直接降低心脏的工作性能。同时，LendekelU等人对受体和受体在心耳的分布及对心脏的调控作用进展了研究4。总之，阿片肽及其受体在心血管系统的广泛分布成为其对心血管系统生理调控作用的基矗3阿片肽的离子调控机制已经有研究证实阿片肽及其受体与离子通道存在亲密关系。例如Ruy在某些组织中，发现阿片受体与a

5、2通道相偶联5。并有发如今豚鼠粘膜下神经丛中，冲动阿片受体可影响离子通道的功能。在离体脑片上，FQ对电压门控性a2通道有明显的抑制作用，并呈电压与浓度依赖关系6。此外吗啡可以改变神经母细胞瘤和神经胶质瘤NG180-15、SH-SY5Y等细胞内a2i动态平衡7。本文主要介绍阿片肽对心脏和血管钙离子和钾离子的影响。3.1钙离子冲动心脏的阿片受体(如冲动心肌细胞的受体)可以耗竭细胞内储存钙，使细胞内游离钙短暂升高后降低，从而产生短暂的正性肌力作用和随之而来的心肌收缩性减弱。当窦房结发出冲动到达心肌细胞，使心肌细胞膜除极，产生动作电位，此时心肌细胞膜上的电压依赖型a2通道翻开，外a2内流，同时，又由于

6、外a2内流导致内a2释放IR机制使肌浆网(SR)中的a2大量释放，产生钙瞬变。在豚鼠，U50488H可降低细胞内Ia，因此，在冲动阿片受体后，可以产生负性肌力作用8。Ventura等在1992年采用荧光指示剂Fura-2观察了特异性-阿片受体冲动剂Dyn和U50488H对心肌细胞内游离a2i的影响，发现5200l/L的U50488H呈浓度依赖性的升高心肌细胞内游离钙，之后游离钙浓度降低，其作用可被100l/L的r2266所阻断，提示该作用是通过冲动心肌细胞膜上的-阿片受体介导的。-阿片受体冲动剂升高a2i，主要来自于细胞内储存a2的释放。因为-阿片受体冲动剂升高a2i的作用在用ryandine

7、耗竭细胞内储存a2后,几乎完全被阻断，而去除细胞外a2，或用a2通道阻滞剂硝苯吡啶(nifedipine)那么无任何影响TaiKK，1992。此外，经ryandine或-阿片受体冲动剂预处理后的心肌细胞，咖啡因也失去升高a2i的作用Ventura,1992。提示-阿片受体冲动剂与ryandine具有类似的作用，即耗竭细胞内储存a2。在单个心室肌细胞，采用适宜的电场刺激，可以引起细胞收缩和a2i的快速升降。电刺激引起a2i的升高主要来自于细胞膜除极所引起的a2内流，以及通过外a2内流导致内a2释放机制引起的储存a2的释放。U50,488H在310-6到310-5l/L浓度范围内，浓度和时间依赖性

8、地降低电刺激引起的a2i瞬变，其抑制作用可被10-6l/L的r2266所阻断ShengJZ，1995。Ventura用10-7l/L的ryandine同样观察到能抑制电刺激引起的a2i瞬变。此结果与前面提到的-阿片受体冲动剂可耗竭细胞内储存a2的研究一致。冲动-阿片受体使心肌细胞内储存a2耗竭，导致电刺激所引起a2释放量的减少，从而使a2i瞬变的幅度明显降低。因此,刺激阿片受体在静息心肌细胞可引起细胞a2i的暂时升高和储存a2的耗竭，而在电刺激的心肌细胞那么使a2i瞬变的幅度降低，从而导致负性变力作用。此外，有证据说明，冲动阿片受体还可以抑制电压门控钙通道，抑制钙内流，导致a2i瞬变降低8。对

9、受体的研究也得出了类似的结论。在缺血/再灌注损伤过程中，冲动阿片受体可以对心肌细胞产生保护作用9。其可能的保护作用的机制有以下三点与钙离子相关：(1)钙超载是导致缺血/再灌注损伤的重要原因，有研究发现iyaaki,1997，在预处理过程中使细胞的a2i快速而短暂的升高可模拟IP的心脏保护作用，而冲动心肌细胞上的阿片受体可以使细胞的a2i快速而短暂的升高，因此，阿片受体可以产生心脏保护作用。(2)抑制交感神经的作用。抑制交感神经，可降低心肌细胞新陈代谢，从而减小耗氧量及代谢毒物的产生，保护心肌细胞。已有实验证实，刺激阿片受体可抑制心脏交感神经活动10。这种抑制作用有阿片肽的离子调控机制参与，当受

10、体被强啡肽激活后，可抑制a2通道，减少a2内流，使a2i瞬变的幅度降低，从而抑制细胞活性11，也可通过影响神经细胞内的a2发动影响细胞活性12。另外，在神经系统，钙内流减少可以使神经递质的释放减少，间接抑制神经电活动。阿片受体可以影响细胞内钙浓度，而细胞内钙浓度的改变不仅产生了膜电位的变化，还影响了细胞内作“信使a2的数量。Llinas等1977年用电压钳技术在用TTX和TEA处理过的突触前膜证明，a2内流的数量(即a2电流的大小)与突触前膜去极化的大小程度成比例。目前已经公认去极化使聚集存在于活性带处膜构造中的电压门控式a2通道开放，使一定量的细胞外a2进入突触前膜，而这些a2不仅仅是一种电

11、荷携带者，它本身还是一种起信使作用的物质(它的作用不能被两个携带同样正电荷的其它离子所替代)。当冲动阿片受体时，引起细胞内a2离子的减少，导致作为“信使的a2离子减少，必然会使神经兴奋性减弱，从而产生交感神经抑制。(3)最近还有报道指出冲动受体和受体引起迷走神经的兴奋，从而使心率减慢，而这种作用也是通过调控a2通道来实现的13。3.2钾离子在神经细胞，刺激受体可激活钾外流。同时还有研究说明，FQ可以激活K通道，增强K电导14。在心肌细胞，U50,488H也有类似的作用，使动作电位时程缩短。动作电位时程缩短将会使通过L型a2通道内流的a2减少，并导致SR对钙的回摄降低，使a2i瞬变幅度下降，心肌

12、收缩力降低。hapin等认为内吗啡肽通过增加细胞膜上钾离子通透性，使钾离子大量外流或抑制钙离子内流使血管平滑肌超极化等方式，来降低血管收缩活性。在大鼠的脑干神经元中，阿片受体拮抗剂可抑制G蛋白偶联K通道的活性15。以上结果证实，冲动阿片受体可以通过对K的影响，改变膜电位，进而产生抑制作用。有实验证实，冲动受体还可以导致线粒体KATP激活，进而产生KATP在缺血预处理中介导的心肌保护作用16。Aithisn的研究工作进一步证明了冲动1受体导致KATP的激活17。KATP通道在一般情况下处于关闭状态，在缺血预处理过程中，刺激阿片受体，使KATP通道激活，那么钾离子大量外流，产生了超极化，并引起动作

13、电位时程缩短，从而减小心肌的收缩性，这种能量节约效应，可以延迟因缺少能量而造成的细胞损伤。阿片样物质在延迟IP中也有同样的保护作用，这种保护作用同样可以被KATP的非选择性拮抗剂优降糖和线粒体KATP非选择性拮抗剂5-HD所阻断，这说明延迟IP中激活阿片受体可产生KATP介导的心脏保护作用。Shaker和Arstead证实了激活阿片受体可以产生由KATP介导的血管舒张作用，Arstead于1999年又发现了孤啡肽的血管舒张现象也是由KATP介导的。4结语综上所述，内源性阿片肽及阿片样物质可以通过影响膜离子通道和细胞内离子浓度产生对心血管系统的抑制效应。对EP离子机制的研究有助于理解EP在心血管

14、系统的生理和病理学作用，并为缺血再灌注损伤等疾病的防治提供新的思路18。【参考文献】1毕辉,朱妙章,王跃民,等.U50488H对大鼠血压的影响及机制.医学研究生学报,2022,17(5):404-407.2LasukvaTV,aslvLN,LishanvIuB,etal.ntributinfdelta1-piidreeptrsinregulatinfardiaresistanetisheia-reperfusin.RssFizilZhIISehenva,2002,88(5):568-580.3Valthanva-athuganskaA,issankvA,jeleJA.Evaluatinfthe

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