glp-1的临床应用知识讲座

1、glp-1的临床应用知识讲座glp-1的临床应用知识讲座第1页出处glp-1的临床应用知识讲座第2页序言 自从年国际上第一个肠促胰素类药上市以来，这类药品研究和临床应用有了飞速发展。 当前在我国已经上市2种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和5种二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂.glp-1的临床应用知识讲座第3页目录肠促胰素类药品发觉和发展作用机制药品分类临床应用小结glp-1的临床应用知识讲座第4页一、肠促胰素类药品发觉和发展 二十世纪早期，大家发觉营养物质摄入后，从肠道分泌某种激素能够刺激胰岛素分泌从而产生降低血糖作用。glp-1的临床应用知识讲座第5页1929年，冯德培等率先命名该物

2、质为“肠抑胃素”（enterogastrone），同年，Zunz等将该物质命名为“肠促胰素”（incretin）1969年，Unger等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间关联。1964年Elrick等发觉了“肠促胰素效应”。glp-1的临床应用知识讲座第6页 肠促胰素效应Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)1056012018010时间 (分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相同，口服葡萄糖后胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素 (mU/L)806

3、04020105601201800时间 (分)肠促胰素效应glp-1的临床应用知识讲座第7页 肠促胰素引发胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量5070 肠促胰素刺激胰岛素分泌作用含有葡萄糖浓度依赖特点，故在调整血糖同时，引发低血糖风险很低。Nauck M，Reduced incretin effectin type 2(non-insulin dependent)diabetesJDiabetologia，1986，29：4652glp-1的临床应用知识讲座第8页glp-1的临床应用知识讲座第9页胰高糖素原肠高糖素GLP-1(37个AA)GLP-2(35个AA)胰高糖素（29个AA)肠道L细胞内

4、酶解GLP-1(37个AA)恢复和维持小肠粘膜上皮细胞完整性水解为生物活性GLP-1(7-37)，酰胺化为含有活性GLP-1(7-36)酰胺胰岛细胞酶解glp-1的临床应用知识讲座第10页GIP和GLP-1区分区分点 GIP GLP-1编码17号常染色体长臂基因2号常染色体长臂胰高糖素原基因性质42个氨基酸肽类物质30个氨基酸肠肽类激素分泌细胞十二指肠和空肠近端K细胞分泌由回肠和结肠L细胞分泌特点T2DM GIP水平N或,促INS分泌作用，对细胞无作用促进INS分泌与合成、抑制细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌临床应用受限广泛应用glp-1的临床应用知识讲座第11页1993年，Nauck等对磺脲类药品

5、不能有效控制T2DM，应用GLP-1后，能够显著降低血糖；当血糖到达正常水平时，连续输注GLP-1血糖仍呈稳定状态，深入表明了GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖特征。研究还发觉肠促胰素，尤其是GLP-1可对T2DM患者代谢异常进行多方面调控。Nauck MA.Diabetologia，1993，36:74l-744glp-1的临床应用知识讲座第12页二、作用机制胰岛细胞I胰岛 a细胞GLP-1glp-1的临床应用知识讲座第13页（1）对胰腺作用GLP-1经过KATP通道释放胰岛素GLP-1经过刺激胰岛素前体基因表示而合成胰岛素。GLP-1经过抑制胰岛细胞释放胰高糖素而降低血糖。GLP-1对胰腺作用

6、还包含保护细胞、增加细胞量。glp-1的临床应用知识讲座第14页（2）GLP-1胰腺外作用作用于胃肠道，延缓胃排空、肠道蠕动、抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，降低餐后血糖波动，减轻体重。作用于中枢神经系统，抑制食欲、增加饱腹感。作用于心血管系统，降低收缩压、改进心肌缺血和心肌收缩功效。作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改进肝功效。作用于肾，增加肥胖者钠排泄、降低H+分泌、降低肾小球高滤过，对肾脏可能起到保护作用。glp-1的临床应用知识讲座第15页三、药品分类 当前有两大类药品：分别为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。GLP-1受体激动剂主要经过外源性补充GLP-1，以使体内GLP-

7、1水平到达药理浓度而发挥作用DPP4抑制剂经过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1在生理浓度范围内有一定程度升高而发挥作用 glp-1的临床应用知识讲座第16页（1）GLP-1受体激动剂餐时GLP-1受体激动剂（短效）非餐时GLP-1受体激动剂（长久有效）化合物艾塞那肽、利司那肽 阿必鲁肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽半衰期2-5h12h-几天疗效空腹血糖水平中度降低强效降低餐后高血糖强效降低中度降低HBA1C降幅0.8%1.5%同左胰高糖素分泌降低降低胃排空速率延缓无影响血压降低降低心率无影响或轻度增加（0-2bpm）中度增加（2-5bpm）体重减轻1-5Kg2-5Kg恶心20%-50%

8、 迟缓减弱（数周到数月）20-40% 快速减弱 （4-8周）glp-1的临床应用知识讲座第17页EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVKGEKGLP-1艾塞那肽(7-37) 酰胺蛋白水解失活位点(DPP-4) 7 30 25 20 7 1510 35 37艾塞那肽EGFTTSDLSKGHQMEEEAVGPFIWELKNGLRSSGAPPPS 7GPFIWELKLSS 与人GLP-1同源性为53% 与GLP-1受体结合亲和力相同 抵抗DPP-4酶降解 半衰期为2.1 小时glp-1的临床应用知识讲座第18页EGFTTSDVSSAHYLEGGAARGFIWALVLGELG白蛋白GL

9、P-1利拉鲁肽与人GLP-1同源性为97% C-16 脂肪酸（棕榈酰） 与白蛋白非共价结合 半衰期为13 小时蛋白水解失活位点(DPP-4)7 20 7 10 37利拉鲁肽Knudsen LB, et al. J Med Chem ; 43: 16641669.EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVAGEL1525 30(7-37) 酰胺glp-1的临床应用知识讲座第19页（2）DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂商品名HBA1C降幅上市时间生产厂家西格列汀（sitaglptin）捷诺维0.41.0%中国上市默沙东沙格列汀（saxagliptin）安立泽中国上市百时美施贵宝/阿斯利

10、康维格列汀（vildagliptin）佳维乐中国上市诺华利格列汀（linagliptin）欧唐宁中国上市勃林格殷格翰阿格列汀（alogliptin)尼欣那12月中国上市日本武田/赛诺菲glp-1的临床应用知识讲座第20页四、临床应用(一)GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂不但含有显著降糖效果，还同时兼有低血糖发生率低优点。另外含有降低体重、收缩压，改进血脂紊乱作用。glp-1的临床应用知识讲座第21页(1)GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂商品名T1/2去除使用方法用量HBA1C降幅上市时间生产厂家艾塞那肽（exenatide）百泌达（Baxter）2.4小时肾小球滤过/重吸收/

11、蛋白质降解5ug或10ug,餐前皮下，bid2.1%.FDA同意；中国上市百时美施贵宝/阿斯利康利司那肽（lixisenatide）Lyxumis2小时肾小球滤过/重吸收/蛋白质降解10ug-20ug,餐前1小时，qd2月欧洲上市FDA还未同意赛诺菲安万特利拉鲁肽（liraglutide）诺和力（victoza）11-13小时全部在体内降解（不经过肾去除）0.6mg1.8mg皮下，qd1.2%欧盟上市美国、日本上市中国上市诺和诺德企业艾塞那肽周制剂Bydureon二十四小时肾小球滤过2mg 每七天一次1.6%1月27日FDA同意百时美施贵宝/阿斯利康阿必鲁肽（albiglutide)Eperz

12、an6-8天不经过肾去除30mg-50mg 每七天一次欧洲上市（有心血管风险）葛兰素史克企业杜拉鲁肽（dulagiutide）Trulicity长久有效0.75-1.5mg 每七天一次9月FDA同意美国礼来企业glp-1的临床应用知识讲座第22页(2）GLP-1受体激动剂适应证适合用于成人T2DM。我国同意适应证：glp-1的临床应用知识讲座第23页（3）GLP-1受体激动剂不良反应及注意事项不良反应：主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见不良反应包含胰腺炎、皮疹等。glp-1的临床应用知识讲座第24页注意事项不能替换胰岛素，不适适用于T1DM和DKA严重胃肠道疾病患者、妊

13、娠期和哺乳期妇女以及儿童禁用有少数急性胰腺炎病例报道，胰腺炎禁用在与磺脲类药品适用时适当降低磺脲类药品剂量可降低低血糖风险。应该通知患者在驾驶或操作机械时采取必要办法预防发生低血糖glp-1的临床应用知识讲座第25页注意事项不推荐用于终末期肾病或严重肾功效不全（肌酐去除率正常上限3倍利格列汀（linagliptin）欧唐宁阿格列汀（alogliptin)尼欣那不推荐不推荐不推荐glp-1的临床应用知识讲座第35页超敏反应DPP-4抑制剂商品名超敏反应西格列汀（sitaglptin）捷诺维上市后发觉有严重超敏反应（包含过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害）沙格列汀（saxagliptin）安立泽

14、在对猴子进行毒理学研究中，出现四肢皮肤损伤汇报，使用中观察皮肤病变。上市后有汇报严重超敏反应维格列汀（vildagliptin）佳维乐在对猴子进行毒理学研究中，出现四肢皮肤损伤汇报，使用中观察皮肤病变利格列汀（linagliptin）欧唐宁上市后发觉严重皮肤不良反应，临床研究中汇报其它不良反应有高敏反应（荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）。阿格列汀（alogliptin)尼欣那上市后有汇报严重超敏反应glp-1的临床应用知识讲座第36页沙格列汀及维格列汀含有乳糖，罕见半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用。维格列汀和沙格列汀在纽约心功效分

15、级(NYHA)为I级充血性心力衰竭患者中经验有限，这类患者中慎用。药品相互作用：西格列汀在与磺脲类药品适用时低血糖风险增加，需适当降低磺脲类药品剂量；与酮康唑、克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑（CYP3A4/5抑制剂）等适用时，沙格列汀减半用。glp-1的临床应用知识讲座第37页4、DPP-4抑制剂禁忌证 已知对药品或药品中任何一成份过敏者禁用。glp-1的临床应用知识讲座第38页DPP-4抑制剂心血管事件研究DPP-4抑制剂商品名研究样本量结束时间西格列汀（sitaglptin）捷诺维TECOS14000沙格列汀（saxagliptin）安立泽SAVOR-TIMI5316500维格列汀（vildagliptin）佳维乐_利格列汀（linagliptin）欧唐宁CAROLINA6000阿格列汀（alogliptin)尼欣那EXAMINE14000glp-1的临床应用知识讲座第39页五、小结GLP-1类降糖药品填补了传统