胆汁淤积发生机制和诊治策略

1、胆汁淤积发生机制和诊治策略胆汁淤积发生机制和诊治策略第1页胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊疗治疗继发症状治疗胆汁淤积发生机制和诊治策略第2页胆汁淤积定义原因：胆汁分泌或排泄障碍临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤试验室：胆红素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提醒有肝细胞损伤胆道影像学:有利于提醒有否胆道梗阻或未闭组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤 胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝 组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆汁 块”样分布胆汁淤积发生机制和诊治策略第3页胆汁分泌解剖生理学基础胆汁淤积发生机制和诊治策略第4页胆汁分泌解剖学基础肝细胞胆管细胞毛细胆管Heri

2、ng管细胆管叶间小胆管间隔胆管区域胆管节段胆管右肝管左肝管总肝管胆囊胆汁淤积发生机制和诊治策略第5页毛细胆管毛细胆管胆汁淤积发生机制和诊治策略第6页胆汁淤积发生机制和诊治策略第7页毛细胆管肝血窦Herring管和胆管细胞胆汁淤积发生机制和诊治策略第8页胆汁淤积发生机制和诊治策略第9页胆汁酸代谢结构分为游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸结合胆汁酸：甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸起源分为初级胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结 合产物（肝细胞合成）次级胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用）功效促进脂类消化和吸收抑制胆汁中胆固醇析出胆汁淤积发生机制和诊治策略第

3、10页衰老红细胞破坏血红蛋白200250mg“旁路性”胆红素非衰老红细胞起源15-30 mg非酯型胆红素与血浆白 蛋白结合肝窦与白蛋白分离小胆管总胆管肠道原胆元小个别尿胆原（约1020%）体循环尿胆素粪胆素Z蛋白Y蛋白高尔基氏体微粒体内各种酶UDGT毛细胆管酯化胆红素肾脏尿胆元尿胆元光面内质网正常胆红素代谢肝细胞胆汁淤积发生机制和诊治策略第11页胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊疗治疗继发症状治疗胆汁淤积发生机制和诊治策略第12页胆汁淤积发病机理NaK+-ATP酶泵活性抑制和肝内胆汁淤积胆汁淤积发生机制和诊治策略第13页胆汁淤积发病机理胆汁淤积发生机制和诊治策略第14页胆汁淤积发病机

4、理胆汁淤积发生机制和诊治策略第15页转运蛋白转运功效遗传缺点活性表现肝窦基侧膜 NTCP胆盐不明显著降低 OATP2有机阴离子中度降低毛细胆管膜 BSEP胆盐PFIC2中度降低 MDR1各种特异性有机溶质无改变 MDR3磷脂酰胆碱PFIC3无改变 MRP1有机阴离子增加 MRP2有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素Dubin-Johnson综合征降低 MRP3有机阴离子，胆盐增加 CFTR氯离子囊性纤维化 FIC1氨基磷脂PFIC1无改变胆汁淤积时肝细胞分子转运系统改变 胆汁淤积发生机制和诊治策略第16页胆汁淤积时肝细胞受累部位基侧膜 肝细胞内毛细胆管膜病毒性肝内胆汁淤积症药品性肝内胆汁淤积症新生儿黄

5、疸Byler病感染致肝内胆汁淤积症全肠道外营养致胆汁淤积症手术致胆汁淤积症胆管阻塞Stieger B, et al. Curr Opinion Biol 1998；10:462-467 胆汁淤积发生机制和诊治策略第17页胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊疗治疗继发症状治疗胆汁淤积发生机制和诊治策略第18页成人胆汁淤积阻塞性胆汁淤积胆结石恶性肿瘤胰腺癌，胆管腺癌总胆管狭窄胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎移植物抗宿主病急性，慢性移植排斥急性，慢性移植继发于肝动脉阻塞致胆管梗死胆管消失综合征布洛芬，氯丙嗪胆汁淤积发生机制和诊治策略第19页成人胆汁淤积非阻塞性胆汁淤积感染病毒性肝

6、炎，内毒素血症，脓毒血症毒性物质药品，全肠外营养,酒精副瘤综合征Hodgkin病遗传性疾病Wilson病，家族性胆汁淤积综合征妊娠妊娠期肝内胆汁淤积浸润性疾病淀粉样变，转移性肿瘤肝硬化任何原因先天性非溶血性胆红素代谢缺点Gilbert综合征，Dubin-Johnson综合征胆汁淤积发生机制和诊治策略第20页新生儿和儿童胆汁淤积阻塞性胆汁淤积 胆道闭锁肝外胆道闭锁，“早期严重”胆道闭锁总胆管阻塞胆汁淤渣，胆结石胆汁淤渣伴胆总管囊肿浓缩胆汁/粘液栓塞非阻塞性胆汁淤积细菌感染革兰氏阴性肠道菌血症，梅毒，李斯特菌，弓形体病毒感染巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，带状疱疹病毒，B19细小病毒，腺病毒，风疹病毒，

7、呼吸道肠道病毒，肠病毒，HBV和HCV 毒性物质药品，全肠外营养胆汁淤积发生机制和诊治策略第21页新生儿和儿童胆汁淤积代谢性疾病胆管损害性疾病-抗胰蛋白酶贮积病，囊性纤维化无胆管损害性疾病半乳糖血症，酪氨酸血症，脂肪酸氧化缺点，脂质贮积病，糖原贮积病，过氧化物酶体病胆管功效特异性缺点胆汁酸生物合成缺点，进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC），和型胆管缺失Alagille综合征，各种原因所致胆管缺失综合征休克/血流灌注不足组织细胞增多症新生儿自发性肝炎肝硬化先天性非溶血性胆红素代谢缺点病Rotor综合征，Crigler-Najjar综合征，Lucey-Driscoll综合征胆汁淤积发生机制和诊治策

8、略第22页胆汁淤积发生机制和诊治策略第23页胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊疗治疗继发症状治疗胆汁淤积发生机制和诊治策略第24页诊疗和判别诊疗：病史和临床症状病史年纪性别 饮食和营养职业与环境 家族史用药史 输血及手术史临床症状发烧与寒战消化道症状 腹痛皮肤瘙痒 胆汁淤积发生机制和诊治策略第25页诊疗和判别诊疗：体征体格检验 - 黄疸：色调、连续时间、深度 - 肝脏 - 胆囊肿大 - 脾肿大灰色或白色粪便 尿液颜色皮肤黄色瘤 淋巴结肿大 腹水腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育胆汁淤积发生机制和诊治策略第26页诊疗和判别诊疗：辅助检验血清总胆红素、结合胆红素血清转氨酶、胆固醇凝血酶原

9、时间、国际标准化比值（INR)血清病毒标志物免疫球蛋白和本身抗体影像学检验（B超、CT、MRI和MRCP)肝活检病理检验内窥镜（ERCP)腹腔镜检验剖腹探查其它：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检验胆汁淤积发生机制和诊治策略第27页超声检验胆管扩张胆管不扩张CT、MRCP、ERCP、PTC依据临床资料？胆管疾病？肝内淤胆MRCP/ERCP肝活检胆汁淤积诊疗步骤结石胰腺或壶腹部肿瘤胆汁淤积发生机制和诊治策略第28页胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊疗治疗继发症状治疗胆汁淤积发生机制和诊治策略第29页治疗策略病因治疗基础治疗药品治疗继发症状治疗胆汁淤积发生机制和诊治策略第30页病因治疗停顿使用

10、引发胆汁淤积药品戒酒治疗本身免疫性肝炎病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗细菌感染者抗菌治疗针对病因进行手术治疗，包含内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等胆汁淤积发生机制和诊治策略第31页基础治疗注意补充脂肪 限制胆固醇摄入 补充分够热量 注意蛋白质补充胆汁淤积发生机制和诊治策略第32页药品治疗熊去氧胆酸S腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制剂中药胆汁淤积发生机制和诊治策略第33页熊去氧胆酸(UDCA)亲水、非细胞毒性胆汁酸熊胆汁成份之一UDCA在人体胆汁中含量非常低，约1%-3%1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者胆结石得以溶解原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性

11、胆管炎（PSC）有疗效慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效胆汁淤积发生机制和诊治策略第34页抑制胆固醇合成，促进其排泌和转化促进胆酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞免疫调整炎症抑制去除自由基抗氧化UDCA作用机制胆汁淤积发生机制和诊治策略第35页 硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起主要作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K -ATP酶活性 促进胆酸转运，含有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成降低，造成谷胱甘肽降低 或耗竭 补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)胆汁淤积发生机制和诊治策略第36页腺

12、苷蛋氨酸转甲基路径腺苷蛋氨酸甲基HHH质膜磷脂CH3转甲基激素神经递质药品核酸C胆汁淤积发生机制和诊治策略第37页 腺 苷 蛋 氨 酸 转硫基路径解毒胆汁酸硫化与胆汁酸结合硫酸盐牛磺酸谷胱甘肽半胱氨酸高胱氨酸半胱蛋氨酸腺苷高胱氨酸腺苷蛋氨酸CH3胆汁淤积发生机制和诊治策略第38页腺苷蛋氨酸代谢蛋氨酸腺苷蛋氨酸 转硫化通路高胱氨酸胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黄酸硫酸盐 转甲基反应腺苷丝氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶ATP磷酸CH3胆汁淤积发生机制和诊治策略第39页高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）18例ICP患者随机单盲分成三组治疗20天 Group I：200

13、mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. Group III：control 治疗10和20天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素和总胆汁酸较治疗前显著降低，其它两组未见治疗结束后高剂量组相关指标较其它两组低瘙痒症状（0-4级）改进仅见于高剂量组结论：高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积Frezza M，et al.Hepatology 1984;4:274-8胆汁淤积发生机制和诊治策略第40页激素：常见剂量为强松1030mg/d,以后逐步减量。或地塞米松510mg，加入葡萄糖液中静脉点滴，3-5天后递减甲氨喋呤(MTX)：对于本身免疫性疾

14、病引发肝内胆汁淤积有一定疗效。常见剂量为0.1mg/kg/d环孢素(CSA) ：可用于免疫反应引发胆汁淤积性肝病 2.5-3mg/kg/d皮质激素和免疫抑制胆汁淤积发生机制和诊治策略第41页中 药 茵栀黄注射液等有一定退黄作用 复方丹参注射液、川芎注射液等经过改进肝脏微 循环起辅助退黄作用胆汁淤积发生机制和诊治策略第42页胆汁淤积发生机制和诊治策略概述发病机制病因诊疗治疗继发症状治疗胆汁淤积发生机制和诊治策略第43页瘙痒治疗 瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦症状，严重时可造成患者失眠，精神抑郁，甚至自杀瘙痒发生原因仍未说明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关最近认为内源性鸦片系统、羟色胺

15、、胆汁酸和组织胺与其发生相关胆汁淤积发生机制和诊治策略第44页瘙痒治疗消胆胺UDCASAMe抗组胺药肝药酶诱导剂阿片受体拮抗剂5-HT受体拮抗剂胆汁淤积发生机制和诊治策略第45页一个阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平，对控制瘙痒有良好疗效消胆胺结合能力是非特异性，许多药品也能与消胆胺结合，所以服用消胆胺后最少间隔2-4h才能服用其它药品消胆胺有异味，可引发消化道症状，如便秘、腹胀，因而耐受性较差尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在临床实际应用中不多消胆胺胆汁淤积发生机制和诊治策略第46页UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性（I)Kondrackie

16、ne J, et al.Gastroenterology ;129:894-901UDCA（14d）消胆胺（14d）P值例数4242剂量8-10 mg/kg/d8g/d瘙痒66.619.0%P .005ALT78.5%21.4P .01AST73.8%21.4%P .01胆汁酸59.5%19.0%P .02胆汁淤积发生机制和诊治策略第47页抗组胺药苯海拉明和非那根缓解瘙痒作用可能与镇静相关，可作为夜间瘙痒患者辅助用药胆汁淤积发生机制和诊治策略第48页肝药酶诱导剂确切机制还未说明，可能是经过诱导肝细胞内酶发挥作用利福平每日300-450mg或10mg/kg，可在天内使瘙痒缓解，6周内使50%患者

17、瘙痒消失。使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片受体拮抗剂作用苯巴比妥(60mg,tid)可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素P450，增加胆汁酸羟化，对瘙痒有改进作用胆汁淤积发生机制和诊治策略第49页鸦片受体拮抗剂内源性阿片物质与瘙痒发病机制相关，阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效。一对照临床研究显示，用0.4mg纳络酮连续静脉滴注（0.2g/kg/min）可显著有效地缓解慢性胆汁淤积性肝病瘙痒。纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对鸦片受体拮抗作用强，长久应用对胆汁淤积瘙痒也有很好疗效，并含有良好耐受性，但对胆汁淤积本身无作用。胆汁淤积发生机制和诊治策略第50页5-羟色胺拮抗剂中枢5-羟色胺（5-HT）可能参加诱发胆汁淤积瘙痒昂丹司琼为选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼 48mg静推，3060分钟后瘙痒显著减轻，连续时间达26小时口服8 mg Tid，一周后起效胆汁淤积发生机制和诊治策略第51页肝移植手术经上述治疗无效顽固性瘙痒患者，如因严重影响患者生活质量，可考虑进行肝移植手术胆汁淤积发生机制和诊治策略第52页骨质疏松症治疗慢性胆汁淤积疾病如PBC、PSC可加重骨质疏松症，一些胆汁