复方丹参滴丸质量控制体系与安全性课件

1、复方丹参滴丸质量控制体系与安全性现代中药复方丹参滴丸国家基本药物国家基本医疗保险药物全国中医医院急诊必备中成药国家中药保护品种国内上市销售第一个获得美国FDA IND (56956) 国内销售额突破10亿元人民币第二次获得美国FDA IND(70359) 美国FDA 期临床试验完成 美国FDA 期临床试验启动 复方丹参滴丸发展历程 1994199820032006201020121998对药品的基本要求质量可控安全有效多靶点药理作用扩张冠脉血管，抑制血管痉挛，改善冠脉血流；降低心肌耗氧，改善能量代谢，保护心肌细胞；抗氧化，抗炎，保护血管内皮细胞损伤，抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生；抑制血小板聚

2、集，抗凝、促进纤溶，防止血栓形成；改善微血管循环冠心病、心绞痛糖尿病血管病变复方丹参滴丸临床适应症复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛Meta分析【研究机构】：广东省中医院 【研 究 者】：张敏州，王磊，陈伯钧，聂广宁【发表刊物】：中西医结合心脑血管病杂志2004年6月第2卷第6期 1991-2003年间发表的22篇文献，2613例病人，均为随机对照试验，其中治疗例数1178例，l5篇RCFs对不良反应进行了观察和具体说明。 结论为复方丹参滴丸在临床试验中副反应轻微，少数病例(累计5例，0.4%)有轻微胃肠道反应，无需治疗，均可耐受。复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛随机对照试验的系统评价【研究机构】：四川

3、大学华西医院 【研 究 者】：王 蕾 熊泽宇 王 刚 李廷谦【发表刊物】：中国中西医结合杂志 2004年6月第24卷第6期【基金项目】：国际循证医学中心注册项目(SR0202)1996-2002年间发表的17篇文献，2152例病人，均为随机对照试验，纳入的文献仅4篇未报道是否存在不良反应，其余均有描述。13个研究中复方丹参滴丸组共901例有19例出现不良反应，发生率为2.1 ，主要表现为胃部不适，均可自行缓解，无病例退出或中止试验；消心痛组802例中有238例出现不同程度的不良反应，发生率为29.7 ，主要表现为面红、头晕头胀痛等不适，多数能耐受，有1个试验报道有5例患者因不能耐受而退出。2型

4、糖尿病大血管并发症干预措施与控制模式研究北京医院 北京大学第一医院 北京协和医院 大连医科大学第一附属医院 大连医科大学第二附属医院 复旦大学中山医院 解放军第二军医大学长海医院 解放军第三军医大学西南医院 山东大学齐鲁医院 西安交通大学第二附属医院 浙江大学第一附属医院 中南大学湘雅二医院 中山大学孙逸仙纪念医院 国家“十五”攻关项目（课题编号2001BA702B01）卫生部北京医院复方丹参滴丸对初诊2型糖尿病患者动脉内中膜厚度的影响目的：探讨复方丹参滴丸对初诊2型糖尿病患者动脉内中膜（IMT）厚度的影响。 方法： 599例病程1年以内的2型糖尿病患者在强化降糖、降压、降脂的基础上，随机分为

5、复方丹参滴丸治疗组（296例）和对照组（303例），比较干预2年后颈动脉、股动脉、髂动脉IMT的变化及其与血糖、血脂的相关性。国家“十五”攻关项目（课题编号2001BA702B01）卫生部北京医院复方丹参滴丸长期毒性研究3个月 复方丹参滴丸1g生药/kg、2g生药/kg、4g生药/kg三种剂量范围下,(相当于临床剂量42倍、83倍、166倍)给药3个月对大白鼠的一般状态、血液系统、肝肾功能及器官组织未见明显的毒副作用，证明复方丹参滴丸安全无毒，可以长期服用。复方丹参滴丸长期毒性研究6个月大鼠按1、2和4g生药/kg 天的剂量灌胃给予复方丹参滴丸，连续给药6个月,停药恢复34天,没有出现明显的临

6、床毒副反应；复方丹参滴丸三个剂量均无毒性，4g生药/kg剂量是安全剂量，该剂量相当于临床剂量的166 倍。复方丹参滴丸致癌安全性研究复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系，主要药物代谢亚型（CYP2E1、3A4）和主要致癌物代谢亚型（CYP1A2）无诱导效应；复方丹参滴丸本身没有遗传毒性，对2-AAF的致突变作用也没有促进效应；复方丹参滴丸无助致癌作用，对其他药物代谢无明显影响。冰片为常用中药，使用超过1000多年的历史1995年德国药申局将冰片列入到了德国常用植物药范围，明确规定用于食欲不振、消化不良、胃肠痉挛性疼痛及胃肠胀气比利时法律规定香樟都按食品在市场上销售，作为民间传统药的植物制品使用如芬

7、兰出售冰片制剂作为OTC药治疗冠心病心绞痛中国国内大约有60余种中成药含有冰片冰片概况科学严格规范的全程质量控制体系，确保产品安全制剂技术优势严格的质量控制标准严格的质量控制流程国家药监部门质量监测结果100%合格率复方丹参滴丸制剂技术优势有效成分纯度高。复方丹参滴丸所含有效成分通过精制提取，保证了药品的高效性；分散均匀、溶出速度快、起效迅速。可直接经粘膜快速吸收入血，无肝脏首过效应，大大提高生物利用度，无胃粘膜刺激，克服了复方丹参片经口服时起效速度慢、药效低、对胃粘膜刺激引发的胃部不适等弊病。 在天士力的企业内控质量标准中，有效成分的含量、溶散时限、装量差异3项质控指标高于药典标准，保证了产

8、品的高效、速效与质量的均一稳定性。 并增加了指纹图谱相似度、有害物质的残留、装量差异等6项质控标准，保证了产品的安全性和质量的均一稳定性。严格的企业内控质量标准严格的企业内控质量标准高于国标药典标准企业内控标准丹参素0.10毫克/丸0.110.25毫克 ，实际0.16毫克/丸三七皂苷无定量标准0.01毫克/丸溶散时限60分钟10分钟之内，实际56分钟重量差异15%10%， 实际7%卫生指标：细菌数与霉菌数细菌数1000个/g，霉菌及酵母菌数100个/g实际10个/g，从未检出致病菌增加6项企业内控指标丹参指纹图谱相似度：不小于90%三七指纹图谱相似度：不小于90%重金属（铅（Pb)；镉(Cd)

9、；汞(Hg)；砷（As）；铜（Cu)）农药残留量（六六六、DDT、五氯硝基苯）黄曲霉素总量（G1+G2+B1+B2)、黄曲霉素B1装量差异通过全过程、多元化指纹图谱技术保证药品质量符合有效成分提取的管理规范GEP符合GAP规范的药材种植GAPGMP符合GMP规范的制剂生产质量控制流程复方丹参滴丸中丹参活性有效成分指纹图谱相似度控制在0.96以上。其中丹参素含量稳定在0.160.18mg/丸范围。峰1峰2峰3峰4峰6峰7峰8峰505101520253035mAU 0100200300400500 VWD1 A, Wavelength=280 nm (D:LISHUJU040220DS0114G.D) 6.086 9.978 16.867 17.798 20.322 23.709 27.559 30.879峰1丹参素峰3异紫草酸峰5丹酚酸D峰7丹酚酸B峰2原儿茶醛峰4异紫草酸B峰6迷迭香酸峰8丹酚酸A复方丹参滴丸HPLC多元指纹图谱丹参化学组成部分 采用两张指纹图谱来分别表征复方丹参滴丸中的丹参化学组分，实现从药材、中间体到制剂（