卵巢癌的治疗及展望

1、Judith K. Wolf, MDProfessor Department of Gynecologic Oncology University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, TX卵巢癌治疗二十一世纪及展望Judith K. WolfProfessorGynecologic Oncology第1页卵巢癌: 一生罹患卵巢癌风险：1/71 15年生存率(不一样诊疗年份)21990-1992 42.5%1993-1995 43.5%1996- 45%统计学上：死亡率没有改变，但5年生存率统计学上有显著提升。1. SEER (Survei

2、llance, Epidemiology, and End Results) Program Web site. /statfacts/html/ovary.html. Accessed April 22, .2. /csr/1975_/results_merged/sect_21_ovary.pdf. Accessed April 22, .第2页卵巢癌分期I期 局限于卵巢A. 单侧卵巢B. 双侧卵巢C. 细胞学阳性II期 - 局限于盆腔A. 扩散到子宫或输卵管B. 其它盆腔器官C. 细胞学阳性III期 播散至上腹部或区域淋巴结阳性A. 显微镜下转移B. 肉眼可见肿瘤结节 2 cmIV 期

3、播散到腹腔以外, 胸水或肝实质转移第3页卵巢癌 FIGO 分期系统 分期 描述 发生率 生存率 I局限于卵巢 20% 73% II局限于盆腔 5% 45% III局限于腹部/淋巴结 58% 21% IV 远处转移 17% 5%Jelic S, et al. Program and abstracts of the 27th Congress of the European Society for Medical Oncology; ; Nice, France.Mocharnuk R. Medscape Web site. /viewarticle/444134. Accessed May 2

4、, .FIGO = 国际妇产科联盟第4页卵巢癌细胞减灭术与分期剖腹探查 腹腔冲洗/腹水(分期)全子宫双附件切除活检(分期)目标 (减灭肿瘤细胞)评定病灶范围满意肿瘤切除TAH = 全子宫切除术BSO = 双侧输卵管卵巢切除 第5页一线治疗 标准治疗选择铂类 + 紫杉醇类化疗(卡铂 + 紫杉醇)最大程度地减灭肿瘤细胞 残余肿瘤最大径1cm第6页化疗当前美国家标准准一线化疗为：卡铂, AUC 6 到 7.5, 紫杉醇 175 mg/m2 ，每21天用药，重复6疗程近几十年来几项研究结果GOG 1111 和 OV 102研究 紫杉醇/顺铂 vs 环鳞酰胺/顺铂 GOG 1583 和 AGO OVAR

5、-34研究 卡铂替换顺铂1. McGuire WP, et al. N Engl J Med. 1996;334(1):1-6.2. Piccart MJ, et al. J Natl Cancer Inst. ;92(9):699-708. 3. Ozols RF, et al. J Clin Oncol. ;21(17):3194-3200.4. du Bois AD, et al. J Natl Cancer Inst. ;95(17):1320-1329. GOG = Gynecologic Oncology GroupAGO = ArbeitsgemeinschaftGynaekol

6、ogische Onkologie 第7页紫杉醇在卵巢癌一线治疗中作用研究入组人数方案中位 PFS (月)中位 OS (月)GOG 1321377例III 期非满意减灭术，及IV期患者顺铂/紫杉醇 (24 小时) x 614.126.3顺铂 100 mg/m2 x 616.430.2紫杉醇 200 mg/m2 (24 小时)*10.825.9ICON322074例IIV期患者卡铂/紫杉醇 (3 小时)17.336.1卡铂 或 CAP16.135.4CAP = 环鳞酰胺, 阿霉素, 顺铂GOG = 妇科肿瘤组ICON = 国际卵巢癌协作组OS = 总生存时间PFS = 无进展生存时间1. Mug

7、gia FM, et al. J Clin Oncol. ;18(1):106-115. 2. International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Lancet. ;360(9332):505-515.*单药完全缓解/部分缓解率：紫杉醇(42%) vs 顺铂 (67%), P 显微镜下残瘤上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌紫杉醇卡铂抚慰剂紫杉醇卡铂贝伐单抗紫杉醇卡铂贝伐单抗贝伐单抗 16 疗程GOG 218N = 2,000 名患者生存以及无进展生存时间为主要终点事件生物学和生活质量也是终点事件抚慰剂16 疗程抚慰剂 16 疗程EOC = 上皮性卵巢

8、癌FT = 输卵管GOG = 妇科肿瘤组PFS = 无进展生存时间PPC = 原发性腹膜癌QOL = 生活质量第16页能够行间歇性肿瘤细胞减灭术化疗有反应或病灶稳定患者行间歇性肿瘤细胞减灭术重复化疗或二探术重复化疗或二探术EORTC-55971The EORTC Groups Web site. Gynaecological Cancer Group Active Study Protocols. http:/groups.eortc.be/gcg/studyprotocols.htm#55971. Accessed June 12, .EORTC = 欧洲癌症治疗及研究机构IDS = 间歇性

9、肿瘤细胞减灭术SLS = 二探术 细胞减灭术+3 疗程铂类为基础化疗IIIc或IV期上皮性卵巢癌先行细胞减灭术 vs 新辅助化疗3 疗程铂类为基础化疗第17页GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 研究设计Gordon A, et al. ASCO . Abstract 5536.除了完全缓解以外其它情况(PR, SD, PD) 除了完全缓解以外其它情况(PR, SD, PD)临床完全缓解 单药交替紫杉醇 175 mg/m2 Day 1 单药交替吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8 选择紫杉醇巩固化疗紫杉醇 135 mg/m2 每28天重复，用12疗程 经组织学诊疗以及手术

10、切除IC-IV期上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌以及输卵管癌GC方案诱导化疗吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8 + 卡铂 AUC 5 Day 1x 6 疗程，每21天重复TC方案诱导化疗紫杉醇 175 mg/m2 Day 1+ 卡铂 AUC 6 Day 1x 6 疗程，每21天重复第18页GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 反应率Gordon A, et al. ASCO . Abstract 5536.最正确反应率, n (%)GC诱导化疗(n = 66)TC诱导化疗(n = 58)P 值完全缓解*30 (45.5)26 (44.8)部分缓解13 (19.7)12 (20

11、.7)病情稳定5 (7.6)8 (13.8)病灶进展6 (9.1)4 (6.9)无临床数据12 (18.2)8 (13.8)总反应率 (完全缓解 +部分缓解)43 (65.2)38 (65.5) .999疾病控制率 (完全缓解 +部分缓解+病灶稳定)48 (72.7)46 (79.3).410*完全缓解 要求 CA-125水平降至正常.第19页GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 患者毒性反应情况Gordon A, et al. ASCO . Abstract 5536.毒性反应, n (%)GC诱导化疗(n = 219)TC诱导化疗(n = 220)P 值血液学毒性 G3/4 血小板

12、降低88 (40.2)55 (25.1)30 (13.6)10 (4.5) .0001 G3/4 贫血52 (23.7)20 (9.1) .0001非血液学毒性 G2 神经系统病变24 (11.0)43 (19.5).0165 G2 脱发79 (36.1)110 (50.0).0038血小板输注7 (3.2)0 (0).0073第20页传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型): 研究设计II-IV期上皮性卵巢癌, 原发性腹膜癌或输卵管癌传统TC化疗(c-TC)紫杉醇 180 mg/m2 Day 1 +卡铂 AUC 6.0 Day 1 每21天重复共 6-9 疗程剂量密集型 TC方案周疗 (dd-

13、TC)紫杉醇80 mg/m2 Days 1, 8, 15 +卡铂 AUC 6.0 Day 1每21天重复共 6-9 疗程依据以下原因分层 残余肿瘤最大径 1 cm vs 1 cm;FIGO分期 II 期 vs III期 vs IV期；组织学类型: 透明细胞型/粘液性 vs 浆液性/其它类型Isonishi S, et al. ASCO . Abstract 5506.第21页P = .72Evaluated by WHO criteria传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型):临床反应测量病例数, %传统TC化疗(n = 135) 剂量密集TC周疗(n = 147)客观反应率5356 完全缓解

14、率1620 部分缓解率3836未完成3129疾病进展73无法评定912Isonishi S, et al. ASCO . Abstract 5506.第22页治疗n进展中位PFS, 月P 值HR 95 %CI 传统TC 319 200 17.2剂量密集TC312 160 28.0.0015 0.714 0.581-0.879传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型):无进展生存时间0.00.81.00123054随机化入组后时间（月）无进展生存患者百分比0.70.961842244836Isonishi S, et al. ASCO . Abstract 550

15、6.剂量密集型TC传统TC第23页卵巢癌：临床病程症状诊疗化疗 #1分期首次肿瘤细胞减灭术间歇性肿瘤细胞减灭术进展化疗 #2化疗 #3+支持治疗死亡巩固/维持治愈二次肿瘤细胞减灭术二探术第24页复发性卵巢癌治疗目:延长生存时间延缓疾病进展时间控制疾病相关症状将治疗相关并发症降至最低维持或提升生活质量第25页影响复发性卵巢癌治疗原因无治疗间期巩固/维持治疗影响前次化疗方案数目对前次化疗反应前次治疗毒性反应先前生长因子使用情况是否需要输血神经病变病灶体积和部位腹水/胃肠道症状普通情况第26页卵巢癌缓解患者随访选择二探手术体格检验包含盆腔检验CA-125影像学CT 扫描MRI?PET 扫描?CT =

16、 computed tomographyMRI = magnetic resonance imaging PET = positron emission tomography第27页卵巢癌: 何谓复发?CA-125连续性上升CA-125 大于 100影像学复发有症状提醒复发体检发觉以上联合第28页患者人群研究治疗无进展生存满意减灭术后III期GOG 114IV 卡铂 & 紫杉醇, IP 顺铂28 月GOG 172IV 紫杉醇, IP 顺铂 & 紫杉醇24 月GOG 158IV 紫杉醇 & 卡铂21 月GOG 114IV 紫杉醇 & 顺铂22 月GOG 158IV 紫杉醇 & 顺铂19 月GOG

17、 172IV 紫杉醇 & 顺铂18 月非满意减灭III/IV期GOG 111IV 紫杉醇 & 顺铂18 月GOG 162IV 紫杉醇 顺铂12 月GOG 152IV 紫杉醇 顺铂11 月IC-IV期SCOTROC多西他塞 卡铂15 月IC-IV期SCOTROC紫杉醇 卡铂15 月全部 III & IV期GOG 182IV 紫杉醇/卡铂 x 816 月卵巢癌何时复发?Carb = carboplatin; Cis = cisplatin; Doc = docetaxel; pac = paclitaxel;GOG = Gynecologic Oncology Group; IP = intrap

18、eritoneal; Pac = paclitaxel第29页卵巢癌治疗有效药品FDA 同意 六甲密胺卡铂顺铂吉西他宾/卡铂紫杉醇脂质体阿霉素托泊替康非FDA 同意, 纲要列表苯丁酸氮芥环鳞酰胺多西他塞阿霉素表柔比星依靠泊苷5-FU/LV吉西他滨异环鳞酰胺伊立替康马法兰甲氨蝶呤塞替帕长春瑞滨非FDA 同意, 非纲要列表芳香化酶贝伐单抗培美曲塞三苯氧胺第30页无铂间期对于反应率影响对二线铂类化疗反应率（%）无铂间期 (月)MarkmanGoreBlackledge0-617%10%7-1227%29%13-1833%27%63%19-2494%2459%57%非铂类治疗15%20%30%30%M

19、arkman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211.Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653. 第31页化疗难治初 次 治 疗化疗耐药化疗敏感036121824月“非常敏感”卵巢癌首次复发敏感病例定义 定义为可测量病灶复发, 而非生化 (CA-125)复发第32页ICON 4 概要复发或原发卵巢癌 需要化疗腹膜癌先前经过铂类为主化疗传统铂类为主化疗紫杉醇联合铂类化疗随机化分组先前化疗 卡铂 (31

20、%) 紫杉醇/铂类 (40%) 其它 (30%) 75%患者无治疗间期 12 个月Parmar MK, et al. Lancet. ;361:2099-2106.ICON = International Collaborative Ovarian Neoplasm Group TFI = treatment-free interval第33页ICON 4 反应率(差异为12%; 95% CI -0.1% - 24%; p=0.06)CR = 完全缓解; ICON =国际卵巢癌协作组; Pac = 紫杉醇; Plat = 铂类; PR = 部分缓解; Parmar MK, et al. Lan

21、cet. ;361:2099-2106.第34页无进展生存患者百分比0.01.001234 有风险患者 紫杉醇-铂类392 179 52 25 17铂类410 157 45 17 7从随机化入组开始计算时间（年）Pac-PlatPlatHazard ratio = 0.76 (95% CI 0.66 - 0.89; p 12个月)一线化疗 (铂类 紫杉醇) 可测量 vs 可评定 主要终点事件 = PFS吉西他滨/卡铂 vs 卡铂: 研究设计 卡铂 AUC 5 day 1 每21天重复 6 疗程Carbo = 卡铂Gem = 吉西他滨PFI

22、= 无进展间期 PFS = 无进展生存时间 Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. ; 24:4699-4707.第37页AGO OVAR 2.5 主要终点事件: 无进展生存时间0369121518212427303336390.00.81.0无进展生存时间 (月)无进展患者百分比吉西他滨: 中位 = 8.6 个月进展: 12.4%卡铂: 中位 = 5.8 个月进展: 12.9%卡铂组 (N=178)吉西他滨组 (N=178)Log-rank 检验P值 = 0.0038未调整 HR = 0.72 (0.57 to 0.90)调整后 HR* = 0.

23、71 (0.57 to 0.89)* 依据无进展生存间期、肿瘤大小调整Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. ;24:4699-4707.AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他宾; Cb = 卡铂第38页AGO OVAR 2.5 有效性结果: 总生存时间 0.00.106121860544842363024生存患者百分比月中位 = 18.0 个月 死亡: 18.5% 中位 = 17.3 mo 死亡: 22.5%卡铂组 (N=17

24、8) 吉西他滨组 (N=178)* 依据无进展生存间期、肿瘤大小、患者普通状态调整Log-rank p-value = 0.7349未调整 HR = 0.96 (0.75 to 1.23)经调整* HR = 0.92 (0.72 to 1.16)Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. ;24:4699-4707.AGO = ArbeitsgemeinschaftGynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他滨; Cb = 卡铂第39页GCIG CALYPSO 临床试验卵巢癌铂类敏感病例分层: 0.5-2 cm随 机 分 组脂质体阿霉素30

25、mg/m2卡铂 AUC = 5q 28 days x 6 紫杉醇 175 mg/m2卡铂 AUC = 5q 21 days x 6GCIG = Gynecologic Cancer IntergroupPFS = 无进展生存时间PLD = 脂质体阿霉素病例入组已完成 (目标入组 864名患者)无进展生存时间为主要终点事件第40页Farletuzumab (MORAb-003)在铂类敏感上皮性卵巢癌中研究: 设计原理FRA 在大多数上皮性卵巢癌中过表示; 在大多数正常组织中不表示MORAb-003与FRA结合妨碍了Lyn激酶诱导磷酸化过程; 介导了FRA表示肿瘤细胞杀伤作用; 在肿瘤细胞异种移植

26、物模型中表现出抑制肿瘤生长作用MORAb-003单药 I 期研究证实：该药品没有显著副反应，提醒对于铂类耐药上皮性卵巢癌有效。第41页MORAb-003 在铂类敏感卵巢癌中应用: II期临床研究设计铂类敏感上皮性卵巢癌6-18 个月缓解后首次复发伴有CA125 评定病灶 (入组58例; 符合研究条件54例) 无症状复发患者采取单药 Farletuzumab直至疾病进展(n = 28)先采取 卡铂/紫杉类 方案化疗+ Farletuzumab 共 6 疗程(n = 26)有症状复发病例比较第一次和第二次缓解时间长短对有反应者Farletuzumab 维持 单药 ORR联适用药 ORRArmstr

27、ong DK, et al. ASCO . Abstract 5500.第42页全部组MORAb-003: 100 mg/m2 周疗 试验期 ：前6 名受试者 接收37.5 mg/m2 和 后6名受试者 接收62.5 mg/m2联合治疗组每 21天用药 x 6 疗程卡铂: AUC 5-6紫杉类紫杉醇 175 mg/m2 经 3 小时 或多西他塞 75 mg/m2MORAb-003-002 II期研究: 治疗组Armstrong DK, et al. ASCO . Abstract 5500.第43页首次和再次缓解时间比较: n = 6Data as of May 5, .受试者首次缓解, 月再

28、次缓解, 月状态18.319.5+仍在缓解状态210.819.1+仍在缓解状态310.115.8+仍在缓解状态49.59.6+仍在缓解状态58.28.2 复发66.57.8+仍在缓解状态Armstrong DK, et al. ASCO . Abstract 5500.第44页依据RECIST判定 MORAb-003-002 临床反应率 (联合化疗)最正确反应率完全缓解: 7.4%部分缓解: 62.9%疾病稳定: 25.9%疾病进展: 3.7% 依据截止12月3日提交全部扫描结果 ( 30%)依据每家医疗机构对疗效独立判定MORAb-003 耐受性良好; 在联合化疗组未见毒性增加总有效率: 7

29、0.3%患者获益: 96.3%Armstrong DK, et al. ASCO . Abstract 5500.第45页二次肿瘤细胞减灭术有争议定义不一致二次细胞减灭术收益似乎仅限于那些对于术后化疗有效患者:无进展间期12月孤立复发病灶病灶 完全切除肾脏切除肝脏膈肌肾脏下腔静脉肿块肾静脉PFI = 无进展间期第46页进展间期 月12121217.5362412-2424卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术: 术后生存作者JanickeSegnaZangGadducciEisenkopMunkarahScarabelliTay总数/范围年代19921993患者3010060301142514846553中

30、位生存时间 月1616.6132116.82613-26进展间期 月12121217.51224126月是否手术非手术卡铂 + 紫杉醇卡铂+紫杉醇 + 贝伐单抗+ 贝伐单抗维持治疗随机入组GOG = 妇科肿瘤组TFI =无治疗间期 第48页无铂间期对反应率影响对二线铂类化疗反应率（%）无铂间期 (月)MarkmanGoreBlackledge0-617%10%7-1227%29%13-1833%27%63%19-2494%2459%57%非铂类治疗15%20%30%30%Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et

31、 al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211.Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653. 第49页GOG 近期对铂类耐药卵巢癌II期研究 研究 药品 有效率/评价126-B顺铂 & 环孢霉素A 3/23 (13%) 无活性126-C六甲密胺 3/30 (10%) 无活性126-D吡唑啉吖啶 2/24 (8.4%) 无活性126-EPSC833 + 紫杉醇 1/16 (6%) 无活性126-GCI-958 1/25 (4%) 无活性126-H吉西他滨 (24 h) 1/25 (4%) 无活性126-I9-氨基-喜

32、树碱 8/58 (14%)中度活性126-J多西他塞13/58 (22%) 活性 (紫杉醇化疗后)Bookman MA. Semin Oncol ;29(suppl 1):20-31.CDDP = 顺铂GOG = 妇科肿瘤组第50页GOG 近期对铂类耐药卵巢癌II期研究研究 药品 有效率/评价126-K奥沙立铂1/25 (4%) 无活性126-L吉西他滨/顺铂 9/57 (16%) 中度活性126-MIxabepilone7/50 (14%) 中度活性126-N紫杉醇周疗 10/48 (21%) 活性(紫杉醇化疗后)126-OTriapine-顺铂 不可行126-P紫杉醇 & Celecoxi

33、b 提前终止126-Q培美曲塞10/48 (21%) 活性126-RAbraxane正在患者入组阶段Bookman MA. Semin Oncol ;29(suppl 1):20-31.CDDP = c/s-diamminedichloroplatinum (cisplatin)GOG = gynecologic oncology group第51页铂类耐药上皮性卵巢癌中培美曲塞应用:GOG II期研究计划Miller DS, et al. ASCO . Abstract 5524.Day -7叶酸, Vitamin B12Day -6叶酸Day -5停用 NSAID, 叶酸Days -4,-

34、3叶酸Day -2停用 NSAID, 叶酸Day -1地塞米松, 叶酸Day 1化疗, 地塞米松, 叶酸Day 2地塞米松,叶酸复发或耐药上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌，经其它优先治疗方案治疗而失败患者培美曲塞 900 mg/m2 静滴，每21天一疗程；先前接收过放疗患者，培美曲塞首次使用时按照1级剂量较小用量开始，直至疾病进展或出现毒副作用妨碍深入治疗第52页GOG评价培美曲塞II期研究: 临床反应Miller DS, et al. ASCO . Abstract 5524.分类病例数患者, %反应 完全缓解12.1 部分缓解918.8 疾病稳定1735.4* 病灶增加1837.5 无法评定36

35、.3总计48100*1 名患者仍在治疗中.第53页复发性卵巢癌三苯氧胺治疗 Cochrane综述13 个研究 (11个非随机, 1 个非随机II期研究以及1个随机临床研究)568名妇女中59 名 (10.4%) 接收三苯氧胺治疗后取得了客观反应 (RR)RR 从 0%到56%各不相同疾病稳定时间,从来自8个研究356名患者中109名(30.6%)来看 ，从4周到更久不等缺乏足够数据来评定 RR连续时间, 生存时间,或三苯氧胺在生活质量方面作用尚无来自随机对照研究可信资料Williams CJ. Cochrane Database Syst Rev. ;(2):CD001034. RR =反应率

36、第54页GOG 经验GOG 160: TrastuzumabGOG 170人白介素-12 (170B) Lapatinib (170G)Gefitinib (170C)Vorinostat (170H)Bevacizumab (170D)Temsirolimus (170I)Imatinib (170E)Enzastaurin (170J)Bay 43-9006 (170F)Mifepristone (170K)GOG正在进行 II期研究无足够活性下结论尚早有活性GOG = Gynecologic Oncology Group第55页卵巢癌试验性治疗中抗血管生成药品药品靶点配体结合:贝伐单抗

37、VEGF-AVEGF-TrapVEGF-A, -B, -C, -D, -E, PIGF-1 和 -2受体结合:Volociximab51 integrinIMC-1121BVEGFR-2受体酪氨酸激酶抑制剂:ValatanibVEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kitSunitinibPDGFR, VEGFR-1, -2, -3, c-kit, Flt-3AMG-706VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kitSorafenibRaf, VEGFR-2, -3, Flt-3, c-kit, PDGFR- 非受体激酶抑制剂:Temsirolimus

38、, everolimusmTOREnzastaurinPKC- DasatinibSrc 激酶EGFR = 表皮因子生长受体; Mab = 单克隆抗体; mTOR = mammalian target of rapamycin; PDGF-R = 血小板源性生长因子受体; PKC-b = 蛋白激酶 C-beta; VEGF = 血管内皮生长因子第56页上皮性卵巢癌治疗中以VEGF为靶点治疗原理人类肿瘤VEGF 在上皮性卵巢癌中过表示与以下相关腹水形成恶性进展预后不良临床前期实体瘤模型 抗VEGF治疗:延缓肿瘤进展控制恶性胸腹水与细胞毒性药品有协同作用Han ES, et al. Expert

39、Rev Anticancer Ther. ;7(10):1339-1345.Burger RA. J Clin Oncol. ;25(20):2902-2908.VEGF = 血管内皮生长因子第57页以VEGF为靶点药品通路VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞小分子抑制剂 抗-VEGFR 抗体VEGF抗-VEGF 抗体(贝伐单抗)可溶性 VEGFRs(VEGF-TRAP)Podar K, et al. Blood. ;105(4):1383-1395.VEGF = 血管内皮生长因子VEGFR = VEGF受体 第58页贝伐单抗 毒性蛋白尿 (通常 G1 G2)皮肤粘膜出血常见

40、G1 鼻出血罕见 (可能为致命) G2-G4 肿瘤部位出血 (主要发生在肺癌临床研究中)动脉血栓不常见 (3% - 5%)危险原因: 年纪 65, 先前动脉血栓病史静脉血栓风险并不增加胃肠道穿孔 伤口愈合穿孔不常见 (占实体瘤患者人群2% - 4% )伤口裂开百分比 1%Han ES, et al. Expert Rev Anticancer Ther. ;7(10):1339-1345.Burger RA. J Clin Oncol. ;25(20):2902-2908.G1, G2 = 免疫球蛋白GI = 胃肠道TE = 血栓栓塞第59页贝伐单抗在卵巢癌中II期研究Cannistra Bu

41、rgerGarcia患者人数446270先前用过化疗方案数2= 52%3= 48% 1= 34%2 = 66%Median = 2Range 1-3有效率16% (PRs)18% (PRs)3% (CRs)24% (PRs)胃肠道穿孔11%0%6%动脉血栓栓塞7%0%4%死亡7%0%4%Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. ;25(33):5180-5186.Burger RA, et al. J Clin Oncol. ;25(33):5165-5171.Garcia AA, et al. J Clin Oncol. ;26(1):76-82. CR = 完全

42、反应GI = 胃肠道PR = 部分反应第60页贝伐单抗用于卵巢癌治疗胃肠道穿孔情况研究胃肠道穿孔Burger (GOG 170D)0/62 (0)Garcia (ASCO )2/29 (6.9)Cannistra (ASCO )5/44 (11.4)Wright (ASCO )4/62 (6.5)Friberg (ASCO )2/13 (15.4)Monk (Gyn Oncol )1/32 (3.1)Wright (Cancer )2/23 (8.7)Bidus (Gyn Oncol )0/3 (0)Penson (ASCO )0/30共计16/298 (5.4%)Han E, et al.

43、Gynecol Oncol. ;105(1):3-6.GI = 胃肠道第61页NCI已注册II期临床试验:抗VEGF + 细胞毒性药品方案药品分类研究主要责任人状态MDA-0329 AVE-0005 多西他塞受体Coleman进行中NCT00129727*贝伐 (+卡铂和紫杉醇*)MAbPenson进行中TEACO*贝伐 + 奥沙立铂/多西他塞MAbHerzog进行中MCC-105366c 贝伐 + 多西他塞MAbWenham进行中ALSSOPR0501 贝伐 + 蛋白质结合型紫杉醇 MAbSchwartzberg 进行中NCT00343044 贝伐 + 拓泊替康MAbMcGonigle 进行

44、中NCT00267696 贝伐 + 卡铂/吉西他滨MAbCopeland进行中AVF3953贝伐 + IV 紫杉醇/IP 贝伐单抗MAbMcMeekin进行中NCT00418093 贝伐 + 奥沙立铂/吉西他滨MAbHorowitz进行中* 一线*卡铂和紫杉醇Bev = 贝伐单抗; Carbo = 卡铂Gem = 吉西他滨; IP = 腹腔内Mab = 单克隆抗体; Ox = 奥沙立铂; VEGF = 血管内皮生长因子第62页NCI 已注册 II期临床研究:VEGF + EGFR 抑制剂方案药品分类研究主要责任人状态NCIBev +ErlotinibMAbFriberg进行中NCT00130520Alberts进行中NCT0053 Bev +/- Erlotinib 巩固治疗