从DECREASEⅢ和LIPS研究进一步审视他汀的临床应用课件

1、吴 宗 贵上海长征医院心内科从DECREASE和LIPS研究进一步审视他汀的临床应用2008ESC大会公布DECREASE 研究结果研究者Poldermans,Don (Netherlands) Professor of Medicine & Head of Perioperative Cardiac Care,Erasmus Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心内科学教授，围手术期心脏监护中心主任 欧洲心脏病学会院士，荷兰麻醉学会名誉会员，多个指南制定委员会成员。 欧洲超声心电图协会杂志（欧洲心脏病学会分会的会刊）

2、副主编，美国心脏病学杂志、心脏、冠状动脉疾病杂志，美国心脏病学会杂志编委会成员。Current research activities（目前的研究项目） Application of guidelines in patients with arterial peripheral disease. 外周血管病指南制定 Beta-blockade and statin treatment of patients undergoing non-cardiac, non- vascular surgery. 非心脏、非血管手术病人受体阻滞剂和他汀的应用。 Neurovascular and cardi

3、ovascular clinical epidemiology 神经血管和心血管临床流行病学Publication（发表文章） He has published more than 300 manuscripts in several journals. 发表文章超过300篇。 NEJM新英格兰杂志 3 Lancet柳叶刀 3 Circulation循环 7 Heart 心脏 4 JACC美国心脏病学会杂志17 Am Heart J美国心脏杂志 53Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo (DECREASE

4、). DECREASE 研究研究结果在2008年9月欧洲心脏病学会上公布前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究40.000.000133.000950.00019.000每年非心脏手术人数围手术期心源性死亡(0.3%)每年非心脏的血管手术围手术期心源性死亡(2%)血管手术（非心脏）围手术期心脏事件高发围手术期心脏事件高发的可能原因研究设计入选患者随机分为氟伐他汀80mg/日 阻滞剂安慰剂 阻滞剂中位37天手术氟伐他汀80mg/日 阻滞剂安慰剂 阻滞剂至少1个月主要终点为术后30天内发生心肌缺血次要终点为术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率安全性终点为CK增高、AST/ALT增高、肌病以及横

5、纹肌溶解497名患者，单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。所有患者入选时均未应用他汀Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. 研究对象基线情况氟伐他汀N=250TC5.39 1.14HDL-C1.61 0.81LDL-C3.35 0.98TG1.83 1.21hs-CRP中位数5.93IL-6中位数1.53 0.763.26 0.931.87 1.30安慰剂N=2475.301.215.808.768.55P值0.950.940.950.980.

6、760.66Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. 实验室指标研究结果：主要终点2520151050 0 5 10 15 20 25 30术后30天内心肌缺血发生率47%安慰剂47/247(18.9%)氟伐他汀27/250(10.9%)p=0.016手术后天数术后30天内心肌缺血发生率%Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; M

7、unich, Germany.研究结果：次要终点52%心血管死亡与非致死性心梗联合发生率151296300 5 10 15 20 25 30p=0.039安慰剂25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)手术后天数心源性死亡和非致死性心梗发生率%Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.结论进行血管手术（非心脏）的患者在围手术期间应用氟伐他汀治疗可显著降低心肌缺血事件的发生。氟伐他汀出色的安全性保障了可以在围手术期肌病发生高危人群中的

8、应用。Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.DECREASE 思考Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo 思考主要终点47%心肌缺血发生率次要终点心血管死亡与非致死性心梗联合发生率51%37+30天?1血管手术围手术期停用他汀心脏事件发生率增加294名长期应用他汀治疗的患者，进行择期血管手术（非心脏）。其中70人中断他汀，中位中断时间3天（四分位数间距：2.7

9、-8天）010203040506070持续应用他汀中断他汀治疗事件发生率心肌缺血心肌梗死心源性死亡心源性死亡/非致死性心梗联合终点16.7%60.0%5.7%30.0%1.8%7.1%5.7%31.4%与持续应用比P0.05Olaf Schouten et al.Am J Cardiol 2007;100:316-20.围手术期他汀停药原因：1:顾虑发生肌病和横纹肌溶解。2:部分病人术后出现麻痹性肠梗阻随访时间（年）Ridker et.al.N Engl J Med 2005;352:20-284162个病人，8个国家349个中心招募，患者入选前10天发生过急性冠脉综合症。观察应用他汀后，炎症

10、和愈后的关系。排除LDL-C水平，CRP2mg/L随访结束时事件发生率为7.6%, CRP2mg/l随访结束时事件发生率为5.4%,P=0.006.PROVE IT ：CRP水平是心血管事件的独立预测因子再次心梗或心源性死亡的累计发生率JUPITOR研究17802人入组所有入选人群男性50岁，女性60岁，均无心血管疾病史。LDL-C130mg/l,CRP2.0mg/l且TG500mg/l。中位随访时间1.9年，最长5年。随机1:1瑞舒伐他汀20mg/日安慰剂主要终点：第一次心血管事件的发生第一次心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型 心绞 痛入 院治疗、动脉血运重建，心源性死亡次要终

11、点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究瑞舒伐他汀组CRP较基线降低37%（P0.001)主要终点事件较安慰剂减少44%。(P0.00001)Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.卒中任何原因死亡心梗危险比 支持安慰剂0.601.000.400.801.20支持瑞舒伐他汀(95% CI, 0.30-0.70).(95% CI

12、, 0.67-0.97) 危险比95%CI0.200.00OR=0.80OR=0.52OR=0.46(95% CI, 0.34-0.79)OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)心梗、卒中，任何原因死亡联合终点P值0.000010.00020.0020.02Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.JUPITOR研究对于那些表面健康、血脂水平正常，但CRP增高的人群，他汀能降低他们的心脑血管事件。研究者Poldermans认为:疗效源于他汀多效性预防斑块破裂、抗炎。 他汀组炎性标记

13、物水平显著降低：CRP 降低程度为21%，对照组为3% (p0.001), IL-6 levels 降低程度为33%，而积极治疗的对照组为4% (p0.001)。根据此项研究结果可以对PAD的治疗指南进行修改要想改善外周动脉疾病的预后，就应该在手术前早期使用他汀类药物。且对于血胆固醇水平不高的需要外科手术治疗的PAD患者也能受益于他汀类药物，而且用药初期、远期均能获益，因此不要等到手术后才开始他汀类药物治疗。 专家点评会议主席Dr.ChristianHamm评述:该研究结论明确，意义重大，对血管外科的未来将产生重大影响。会议共同主席Dr.PetrWidimsky称，该研究提示对那些计划接受外科

14、手术、既往存在严重动脉硬化的患者，均应使用他汀类药物治疗，从临床实践来看，此项研究显示了一个新时代的到来，其结论应该被指南所推荐。 DECREASE 研究在揭示了令人鼓舞的结论同时也带给我们许多问题, 是氟伐地汀的独特疗效还是他汀类药物的共性导致这种差异。这些问题的答案有待进一步的大规模试验证据来揭示。问题与探索思考2术后患者长期服用他汀是否可以进一步减少心脏事件，长期服用的安全性如何？独特的代谢途径确保极少发生药物间相互作用 与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用Ballantyne C et al.

15、Arch Intern Med 2003;163:553564Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药 (克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物 (茶碱)免疫抑制剂 (环孢素)辛伐他汀阿托伐他汀来适可不良反应药物积聚来适可的途径较危险的途径CYP 450 3A4CYP 450 2C9 同样是血管手术，经皮冠脉介入手术（PCI）的患者应用氟伐他汀会减少事件吗？思考3Lescol Intervention Prevention Stu

16、dy来适可 干预预防研究研究设计Serruys et al. Int J Cardiovasc Intervent 2001;4:16571主要终点: 在PCI术后无MACE-的生存时间成功进行首次PCI的患者1677氟伐他汀 40mg, bid 34 年（n=844)安慰剂bid 34 年n=(833)随机分组、安慰剂对照、双盲、多中心试验。涉及10国57中心。随机研究结果研究结果：LDL-C的改变随机化后年数Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.LDL 胆固醇（mg/dL）安慰剂6 周氟伐他汀0.51.522.533.5410010015075130

17、P0.001 38%Serruys PWJC et al. JAMA. 2002;287:3215-3222.研究结果：主要终点在胆固醇水平中等的患者中，氟伐他汀显著增加了无MACE的生存时间。MACE发生的危险性下降22 % (p = 0.01)随访时间（年）危险下降 22%无MACE患者比例(%)07080901000.03.5安慰剂氟伐他汀2.03.04.01.0P = 0.0127Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22无MACE患者比例(%)07080901000.03.52.03.04.01.0安慰剂氟伐他汀P

18、=0.0004随访时间（年）排除6个月内同一部位再次进行干预的患者(氟伐他汀组46人，安慰剂组35人）后，氟伐他汀组与安慰剂组无MACE发生的生存时间曲线在6个月时就出现了分离。研究结果：次要终点6个月危险下降 33%MACE, 主要不良心血管事件. ITT, 意向性分析. *应用Cox危险比例模型Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.所有患者MACE 0.78（0.64-0.95） 0.0130无再狭窄事件患者的MACE 0.67（0.54-0.84） 0.0004P 值* 危险比 （95% CI） 支持安慰剂危险比 （95% CI）0.501.000

19、.250.751.25支持氟伐他汀氟伐他汀降低MACE的发生MACE, 主要不良心血管事件; ITT, 意向性分析. *应用Cox 危险比例模型. Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.研究结果：次要终点事件危险比 主要不良心血管事件0.78 （0.64-0.95）0.013 心源性死亡0.53 （0.27-1.05）0.068 非心源性死亡0.84 （0.48-1.49）0.555 所有死亡0.69 （0.45-1.07）0.097 心源性死亡/MI0.69 （0.46-1.02）0.065 所有死亡/MI0.75 （0.54-1.03）0.076危险

20、比 （95% CI）P 值* 支持氟伐他汀支持安慰剂0.501.000.250.751.501.25危险比 （95% CI） 研究结果试验亚组分析研究结果：糖尿病亚组 与服用安慰剂的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者发生MACE的危险性降低了51%60非糖尿病 氟伐他汀 (n = 724)非糖尿病 安慰剂 (n = 751)糖尿病 安慰剂 (n = 82)糖尿病 氟伐他汀 (n = 120)无事件发生率 (%)0809010001234时间 (年)705Arampatzis et al. Am Heart J. 2005;149:329-335下降51%研究结果：多支血管病变亚组氟伐他汀

21、使多血管病变组主要不良心血管事件下降了43%(安慰剂MACE发生率29.5% VS 氟伐他汀组MACE发生率17.7% RR=0.57 P=0.002)无事件发生率(%)060809010001234时间 年)70单支血管病变组多支血管病变组无事件发生率(%)060809010001234时间 (年)70单支血管病变组多支血管病变组p = 0.0002 (log-rank test)p = 0.19 (log-rank test)安慰剂组氟伐他汀组Lemos et al. International Journal of Cardiol 2005;98:479-486 在入组时，肾功能的损伤可以使冠状动脉硬化事件增加42% (p = 0.048)；使用来适可之后，动脉硬化事件的发生和入组时肾功能正常者无差异(p = 0.912)。两组均无肾功能的进一步恶化。Lemos et al. Am J Cardiol, 2005;95:445-