肿瘤患者癌痛治疗药物的临床合理使用

1、肿瘤患者癌症疼痛治疗药品临床合理使用安徽省肿瘤医院钱立庭第1页癌痛产生影响是一个恶性循环过程身心 食欲不振，营养不良 睡眠障碍，消瘦 工作能力下降或丧失 活动能力下降 免疫力低下，易感染 疾病进展 药品依赖感，对家人过分依赖 丧失尊严 疼痛造成焦虑等负性情绪 痛域下降 疼痛造成对肿瘤过分医疗 浪费医疗资源加重疼痛感受疼痛恶性循环向亲友、环境辐射“痛苦”2第2页然而，癌痛还未得到足够治疗癌痛是全球健康问题每年500余万晚期癌症患者遭受癌痛折磨。不过癌痛控制不佳 Access to Controlled Medications Programme.World Health Organization

2、 Briefing Note April 3第3页癌痛治疗使肿瘤患者获益增强信心，提升对肿瘤治疗顺应性患者生活质量快速得到改进使肿瘤治疗结局更加好姑息治疗主要组成部分阿片类药品是中重度癌痛一线药品，合理使用尤为主要！“适当药品、适当剂量、用于适当患者”第4页然而，合理选择阿片类药品仍存在问题5给药剂量给药途径药物选择给药时间等第5页内容提要癌症疼痛治疗原则阿片类药物的合理选择强阿片药物相关临床研究6第6页内容提要癌症疼痛治疗原则阿片类药物的合理选择强阿片药物相关临床研究7第7页World Health Organization: Cancer Pain Relief With a Guide

3、to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1986WHO 3-step ladder123无癌痛强阿片类药品治疗重度疼痛 非阿片类药品辅助用药弱阿片类药品治疗中度疼痛非阿片类药品 辅助用药非阿片类药品 辅助用药疼痛连续或疼痛增加疼痛连续或疼痛增加1986年WHO癌痛三阶梯指导标准口服首选按时给药按阶梯给药个体化注意细节8第8页Portenoy RK: Compr Ther 1990;16:60; Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992, p10: Rane A, et al

4、: Acta Anesthesiol Scand 1982;74(suppl):102.首选口服给药简单、经济易于接收血药浓度稳定与静脉注射一样有效剂量调整方便更有自主性不易成瘾及产生耐药第9页按时给药 678121234591011 按照要求间隔时间给药， 如每隔12小时一次，不论 给药当初病人是否发作疼痛。 而非按需给药，这么可确保 疼痛连续缓解。第10页个体化给药对麻醉药品敏感度个体间差异很大，所以阿片类药品并没有标准量适当剂量：缓解疼痛最大程度改进患者功效不造成无法处理副作用第11页注意详细细节 对用止痛药患者要注意监护，亲密观察其反应 目标：患者取得最正确疗效 而发生副作用却最小，

5、提升患者生活质量第12页癌痛治疗药品种类繁多，合理选择是关键非阿片类药品非甾体类抗炎药(NSAIDs)/ 对乙酰氨基酚（APAP）阿司匹林对乙酰氨基酚布洛芬塞来考昔阿片类药品弱阿片类强阿片类曲马多可待因吗啡羟考酮芬太尼13第13页非甾体抗炎药品(NSAIDs)/对乙酰氨基酚（APAP）可用于轻度疼痛使用注意事项 剂量限制：对乙酰氨基酚，在肝功效正常成年患者，650 mg每4小时1次或1g每6小时1次（每日最高剂量4g/d）。因为肝脏毒性，对于长久服用对乙酰氨基酚患者，日剂量上限为3 g/d或更低。 副作用：慎用NASIDs，尤其是长久服用患者，许多肿瘤患者是肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、

6、心脏毒性、血小板降低症、出血性疾病高危人群。 注意化疗潜在不良反应如血液、肾脏、肝脏和心血管系统毒性，可伴随同时使用NSAIDs而增加。考虑到存在肝脏毒性，为了防止对乙酰氨基酚过量，应慎用对乙酰氨基酚，或不使用阿片类药品-对乙酰氨基酚复方制剂。NCCN Adult Cancer Pain, (Version 2). 14假如需要长久使用NASIDs 或日用剂量己到达限制性用量时，应考虑更换为阿片类止痛药；如为联适用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量。第14页二阶梯药品是否仍必要？强阿片药品用于中度癌痛-临床研究证据强阿片类药品用于中度疼痛，疗效佳，换药少1 Journal of pain and

7、 symptom management. 一阶梯后直接起始羟考酮缓释片取得有效镇痛2European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 对于中度癌痛患者，低剂量吗啡对疼痛控制相较于弱阿片类药品有更加好疗效和更加好耐受性3 Journal of Clinical Oncology. 15Franco M et al. Journal of pain and symptom management; (27):409-416.L. TESSARO, et al. European Review for Medical and Pharm

8、acological Sciences ; 14: 113-121Elena Bandieri, et al. J Clin Oncol. , 10;34(5):436-42.WHO三阶梯止痛标准变迁第15页低剂量强阿片药品治疗中度疼痛ESMO 癌痛管理临床实践指南EAPC 阿片类药品癌痛治疗指南年NCCN 成人癌痛指南疼痛评分4分能够选择强阿片类药品低剂量第三阶梯药品(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯(如可待因或曲马多)替换药品考虑低剂量强阿片药品联合非阿片类镇痛药作为弱阿片药品替换药品16Pain4分（中重度疼痛），提议吗啡滴定第16页内容提要癌症疼痛治疗原则阿片类药物的合理选择强阿片药物相

9、关临床研究17第17页合理阿片类药品选择合理选择阿片类药品很关键：疾病情况疼痛程度疼痛特点药品特点18第18页阿片类药品分类分类标准类别药品举例药品起源天然阿片生物碱吗啡半合成羟考酮，丁丙诺啡完全人工合成芬太尼，哌替啶药效强弱弱阿片类药品可待因，二氢可待因，右丙氧酚等强阿片类药品吗啡，羟考酮，美沙酮，芬太尼，氢吗啡酮，哌替啶，丁丙诺啡等药品与受体结合动力学完全激动剂（镇痛无封顶效应）吗啡，羟考酮，可待因，芬太尼，美沙酮部分激动剂（有封顶效应）丁丙诺啡激动拮抗剂（有封顶效应）喷他佐辛，布托啡诺，纳布啡，地佐辛等完全拮抗剂纳洛酮，纳曲酮，去甲纳曲酮等第19页弱阿片类药品 可用于中度疼痛使用注意事项

10、 可待因只有在CYP2D6作用下转化成吗啡，可待因才有镇痛效应低CYP2D6酶活性患者镇痛无效，不过快代谢型会因为吗啡累积产生毒性反应Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics J. , 5(1):6-13.高加索人亚洲人非洲黑人含有等位基因CYP2D6*10，能使酶活性显著下降，主要是因为这些等位基因编码蛋白质结构不稳定，减弱底物和酶之间亲和力，造成可待因镇痛效能下降。埃塞俄比亚沙特人第20页含有阿片受体激动和脊髓去甲肾上腺与5-羟色胺摄取抑制双重作用，影响痛觉传导产生镇痛作用镇痛强度是吗啡1/10每日最大剂量400mg使用曲马多时，应慎用或防止使用作用于5-

11、羟色胺能神经元或单胺氧化酶抑制剂等药品，预防出现5-羟色胺综合征曲马多NCCN Adult cancer pain, 21弱阿片类药品 可用于中度疼痛第21页22强阿片类药品 可用于中重度疼痛盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）硫酸吗啡缓释片（美施康定）芬太尼透皮贴起效时间1小时之内2-3小时起效8-12小时起效剂量滴定口服片剂滴定方便口服片剂滴定方便贴剂起效慢，不易滴定主要结合受体， 适应症中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推荐符合口服首选符合口服首选二线用药一线首选重度癌痛金标准无法口服癌痛患者常见三种强阿片类药品比较第22页羟考酮与阿片受体作用特点Ref: Antagonists (e.g.

12、Naloxone, Naltrexone) act at all receptors药 物受 体 类 型 吗啡+羟考酮+芬太尼+美沙酮+-+派替啶+-与吗啡，芬太尼相比，羟考酮对受体亲和力更强， 而受体与内脏痛、神经病理性疼痛相关23第23页不一样阿片药品免疫抑制作用强阿片药品能有效控制疼痛，降低应激，但也有文件统计部分阿片药品本身会影响免疫系统功效研究总结了不一样阿片类药品用于动物和人体免疫抑制作用药品动物人类免疫抑制证据级别免疫抑制证据级别吗啡+ + + +a+ + + +b羟考酮无免疫抑制a未测定芬太尼+ + + +b+ + + +b备注：+，免疫抑制程度高；， 无免疫抑制作用；？,数据

13、无定论；ND，未测定。证据级别：Ia:证据来自随机对照试验Meta分析；Ib:证据来自最少1项随机对照试验或者特定产品产品特征概要（SmPC）；a:证据来自最少1项设计完好（非随机）对照研究。Joseph Pergolizzi et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 28731324第24页强阿片类药品使用注意事项：NCCN Adult Cancer Pain, (Version 2). 不推荐用于癌痛治疗药品：哌替啶混合激动-拮抗剂(如地佐辛)芬太尼透皮贴在使用前，应该先进行短效阿片药品滴定直至疼痛良好控制。贴剂不推荐用于需要频繁调整剂量不稳定疼痛患

14、者，应该用于阿片耐受患者防止芬太尼贴剂使用部位和周围暴露在热源下。温度升高使芬太尼释放加速，会造成剂量过量和死亡芬太尼贴剂不能剪开或刺破芬太尼贴剂第25页内容提要癌症疼痛治疗原则阿片类药物的合理选择强阿片药物相关临床研究26第26页强阿片药品治疗癌痛相关研究临床上，需结合患者疾病特点、疼痛程度、性质，选择适当阿片类药品。基于不一样人群临床研究，为合理选择阿片类药品提供了证据支持。27第27页强阿片躯体痛神经病理痛合理剂量门诊与院外应用内脏痛强阿片药品治疗癌痛相关研究28第28页盐酸羟考酮缓释片治疗癌性内脏痛研究Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sc

15、i. , 14(3):185-90.研究目标：探讨内脏痛发生情况以及盐酸羟考酮缓释片疗效研究设计：多中心、随机、前瞻性、单臂、观察性研究，共意大利4家医院参加研究对象：年纪18岁，疼痛未控制且NRS评分4分967例患者研究方法：干预方式：盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）治疗15天（如以前用其它药品，转换为奥施康定；每个患者初始用药剂量个体化）研究终点：疼痛强度（NRS）、生活质量评价（SF-12）及不良事件29第29页基线特征94.9%为癌症患者结肠癌 21%胰腺癌 14%胃癌 10%多于2/3患者为严重疼痛，NRS均值7.04在入组前，40.6%采取弱阿片治疗，主要为曲马多；15.5%使用芬太尼

16、透皮贴剂90.8%患者认为以前治疗效果差或无效Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. , 14(3):185-90.30第30页治疗后疼痛程度显著降低p 0.00001p 0.0003p 0.0003初始OXY剂量平均为35.5mg/d，15天后升高到50.1mg/d；患者NRS评分由平均7.04降到2.37；在第3、7、15天分别与基线比较都有显著性差异Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. , 14(3):185-90.31第31页重度疼痛患者显著降低基线时严重疼痛患者为67.7%，15天后

17、降低为1.5%Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. , 14(3):185-90.32第32页重度不良事件发生率低Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. , 14(3):185-90.33第33页强阿片躯体痛神经病理痛合理剂量门诊与院外应用内脏痛强阿片药品治疗癌痛相关研究34第34页意大利多中心研究：评定盐酸羟考酮缓释片联合普瑞巴林对于神经病理性疼痛疗效与安全性Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-37研究目标：比较盐酸羟考酮缓释片联合抗惊厥药品（普

18、瑞巴林）与单用盐酸羟考酮缓释片或普瑞巴林治疗神经病理性疼痛疗效、安全性和对生活质量影响。研究设计：开放、前瞻性、多中心研究；入选409例中至重度神经性病理疼痛患者研究分组：普瑞巴林组(n=134，起始剂量85.6mg/天)盐酸羟考酮缓释片(n=106，起始剂量24.1mg/天）盐酸羟考酮缓释片+普瑞巴林（n=169，起始剂量分别是19.4mg/天、108.1mg/天)治疗期间：90天主要终点：疼痛缓解（NRS评分）35第35页联适用药或单用盐酸羟考酮缓释片组-更加快速且更强效缓解患者疼痛与基线相比，治疗90天后各治疗组患者疼痛评分下降比率：联合治疗组：80%盐酸羟考酮缓释片治疗组：76% 普瑞

19、巴林治疗组：46% 联适用药组与两个单药组比较，差异有统计学意义。治疗天数NRS平均评分Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-3736第36页联适用药或单用盐酸羟考酮缓释片组-显著降低患者暴发痛平均发生次数3.633.133.02（天）平均天天暴发痛发生次数盐酸羟考酮缓释片+普瑞巴林Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-3737联适用药组与两个单药组比较，差异有统计学意义。普瑞巴林（P0.001VS联合治疗组）盐酸羟考酮缓释片（P0.05VS联合治疗组）第37页各治疗组患者不良反应发生情况与单药治疗相比，盐

20、酸羟考酮缓释片与普瑞巴林联合治疗降低了患者不良反应发生各治疗组患者因为不良反应停药率: 联合治疗组（5.9%）；盐酸羟考酮缓释片治疗组（10.4 %）；普瑞巴林治疗组（19.0%）； 嗜睡 头昏 便秘 恶心/呕吐 周围性水肿 无不良反应主要终点Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-3738第38页研究结论首次评定临床实践中盐酸羟考酮缓释片联合普瑞巴林疗效和安全性研究优势在于入选大样本人群以及研究连续时间本研究证实了盐酸羟考酮缓释片与普瑞巴林联适用药能够有效缓解中重度神经病理性疼痛患者疼痛，改进患者生活质量；降低了单药剂量，安全性更加好；是神经病理性疼

21、痛患者合理选择Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-3739第39页强阿片躯体痛神经病理痛合理剂量门诊与院外应用内脏痛强阿片药品治疗癌痛相关研究40第40页卡氏评分(Karnofsky, KPS)：是一个体力情况评分标准，依据病人能否正常活动、病情、生活自理程度，KPS把病人健康情况视为总分100分，10分一个等级。得分越高，健康情况越好。为期2年回顾性、平行组研究 ，97例晚期癌症患者，中高剂量治疗组 6080%患者生活质量得到显著改进Bercovitch M, et al. J Pain Palliat Care Pharmacother. , 20(4):33-9. 充分镇痛、足量应用奥施康定患者生活质量更高第41页门诊癌症患者使用羟考酮缓释片进行疼痛管理一项非干预观察性研究Baek SK, et al. Pain Med. Dec;14(12):1866-72