房颤相关性卒中二级预防

1、教授介绍孙中武 教授，主任医师，医学博士、博士生导师。安徽省“江淮名医”。安徽医科大学第一从属医院神经病学教研室主任。中华医学会神经病学分会委员兼痴呆与认知障碍学组秘书，国家卫健委脑卒中防治教授委员会血管性认知障碍专业委员会委员，安徽省医学会神经病学分会主任委员兼痴呆与认知障碍学组组长，安徽省神经科学学会副理事长，安徽省中西医结合学会神经病学分会副主任委员，华东六省一市神经科协作组委员。“中华神经科杂志”编委，“安徽医药”杂志常务编委。安徽省学术和技术带头人后备人选，安徽省卫生厅学术和技术带头人（第一层次），安徽省教育厅优异中青年骨干教师。主持和负担国家级和省级科研基金项目10余项，发表论文1

2、10余篇，其中以第一作者和通讯作者发表SCI论文10余篇，中华系列杂志30余篇，主编专著1部，参加编写专著2部。第1页房颤相关性卒中二级预防抗凝策略PC-CN-100153，使用期至12月5日安徽医科大学第一从属医院孙中武 教授第2页主要内容从现有指南看房颤相关性卒中筛查和二级预防策略临床需尤其重视心源性卒中筛查和预防NOAC在房颤卒中二级预防中应用NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药第3页临床需尤其重视心源性卒中筛查和预防01第4页房颤是心源性卒中最常见高危原因1. CHEST, , 119(1_suppl): 300S-320S.2. Stroke 1991;22:983-988. 3.

3、Stroke ;40:260710 4. 心房颤动：当前认识和治疗提议50%房颤其它心脏损害：二尖瓣狭窄机械性人工瓣膜近期心梗左室附壁血栓心房粘液瘤扩张型心肌病感染性心内膜炎消耗性心内膜炎etc卒中是AF主要并发症AF患者卒中总体发生风险增高5倍2AF患者每年卒中发生率约为343心源性栓子二分之一源于房颤1房颤显著增加卒中风险每6个卒中患者有1个房颤患者4第5页房颤相关卒中病理机制Europace. ; 14(3): 312-324左颈总动脉右颈总动脉血栓堵塞大脑血流栓子血栓（血凝块）左心房）右颈内动脉影响大脑血供房颤相关卒中从本质上讲是缺血性卒中第6页房颤相关卒中约90%为缺血性卒中Int

4、J Cardiol. ; 167(3): 733-738Wei JW, et al. Stroke. ; 41(9): 1877-83采取瑞典医院出院和死因登记数据库数据，对在1987年321,276例首次房颤发作且无既往卒中史患者进行结局分析。缺血性卒中91.52%出血性卒中8.48%中国卒中护理与治疗质量评定(ChinaQUEST)研究，其中有房颤病史卒中患者495例。缺血性卒中89%出血性卒中11%第7页房颤相关缺血性卒中特点Stroke. ; 41: 2705-2713Expert Rev Cardiovasc Ther. ; 8(10): 1405-1415Lancet Neurol

5、. ; 11: 1066-1081致死率高致残率高复发率高致死率高致残率高复发率高合并疾病更多栓塞面积更大突然栓塞无法形成侧枝循环第8页房颤相关卒中较非房颤患者致残率增高74%、死亡率增高119%和复发率增高61%McGrath ER, et al. Neurology. ;81(9):825-32.Saposnik G, et al. Stroke. ; 44(1): 99-104.Mohan KM, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. Sep;80(9):1012-8. 房颤相关卒中 vs. 非房颤相关卒中 (n=2754)74%OR:1.7495%

6、 CI 1.571.9330天死亡率2严重残疾1（mRankin评分：45）(n=2,185) (n=10,501)P 0.0001119%(n=7774)(n=2754)1年复发率3(n=463) (n=2411)P=0.0361%第9页房颤所致卒中占全部缺血性卒中15%-20%卒中分类 TOAST 分型显示：房颤是造成缺血性卒中主要病因1. Song S, et al. Stroke Res Treat. ; ; 735097.2. Kelley RE, Minagar A. South Med J. ; 96(4): 343-93. Go AS. Am J Geriatr Cardiol

7、. ; 14(2): 56-61卒中缺血性卒中85%大动脉疾病小动脉疾病心源性20%房颤50%心力衰竭心肌梗死其它其它病因未明出血性卒中第10页心源性卒中百分比呈上升态势，临床需主动关注过去，伴随强化干预办法开展，动脉粥样硬化危险原因显著下降，使大动脉疾病和小动脉疾病引发缺血性卒中/TIA大幅度降低不过，-年心源性引发缺血性卒中/TIA百分比则从23%升高至56%Bogiatzi C, et al. Stroke. Nov;45(11):3208-13.一项回顾性队列研究，对在加拿大安大略伦敦市指定卒中医院急诊TIA门诊诊疗为轻度或中度卒中/ TIA患者进行回顾性分析。依据加拿大普查汇报，该市

8、居民为599535例，年为619881例，其中2.0%为中国居民。研究观察期内3950例急诊就诊轻-中度脑卒中/TIA患者。缺血性卒中亚型改变趋势 0.20.40.60.81.01.2心源性大动脉疾病小动脉疾病不明原因其它病因P0.05mean per clinic第11页美国“跟着指南走项目”提醒：缺血性卒中患者房颤发生率超出22%Schwamm LH,Circ Cardiovasc Qual Outcomes. Sep 1;6(5):543-9缺血性卒中患者中房颤发生率（%）n=1093895GWTGStroke 项目是由美国心脏学会开展连续卒中改进注册研究。.4-.12之间有109389

9、5例缺血性卒中患者进入研究。研究意在确定研究期间基线缺血性卒中入院患者患者特点改变及溶栓药品组织纤溶酶原激活剂（tPA）使用改变。第12页我国房颤相关性卒中可能存在显著漏诊1.国家卫生和计划生育委员会脑卒中医疗质量控制中心. 中华内科杂志. ;53(8):665-672.; 2.Wang YL, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. Aug;37(8):775-81. 3; 4.Li SY, et al. CNS Neurousci Ther, , 18: 988-993.; 5.Hsieh FI, Circulation, , 122: 1116-1123.

10、; 6.Schwamm LH,Circ Cardiovasc Qual Outcomes. Sep 1;6(5):543-9.; 7.Grau AJ,stroke, , 41: 1495-1500.中国缺血性卒中/TIA合并AF百分比全国9个城市横断面调查2中国国家卒中数据登记（）3中国台湾（）4欧美报道5-6（-）4.7%11.3%16.5%25%28强烈提醒中国房颤相关性卒中存在显著漏诊1第13页房颤相关性卒中临床危害大，更需主动预防Mohan KM, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. Sep;80(9):1012-8. McGrath ER, e

11、t al. Neurology. ;81(9):825-32.Saposnik G, et al. Stroke. ; 44(1): 99-104.房颤相关性卒中 vs. 非房颤相关性卒中复发率增高61%、致残率增高74%和死亡率增高119% (n=2754)74%OR:1.7495% CI 1.571.9330天死亡率3严重残疾2（mRankin评分：45）(n=2,185) (n=10,501)P 0.0001119%(n=7774)(n=2754)1年复发率1(n=463) (n=2411)P=0.0361%第14页从现有指南看房颤相关性卒中筛查和二级预防策略02第15页AHA/ASA卒

12、中二级预防指南推荐缺血性卒中患者注意筛查房颤Kernan WN et al. Stroke. Jul;45(7): 2160-236.推荐等级水平无其它显著病因急性缺血性卒中或TIA患者，提议在发病6个月之内对其进行长久（约30天）心律监测，以明确是否存在房颤是合理（新推荐）IIaC第16页教授共识推荐：缺血性卒中/TIA发作患者应进行房颤筛查国家卫生和计划生育委员会脑卒中医疗质量控制中心. 中华内科杂志. ;53(8):665-672.缺血性卒中短暂性脑缺血发作患者合并心房颤动筛查及抗栓治疗中国教授共识急性缺血性卒中/新发TIA12导联心电图连续心电监护24h 或延长Holter心电监护心电

13、检验有房颤证据确诊缺血性卒中/TIA合并房颤无房颤证据STAF及LADS评分STAF5分或LADS4分不考虑缺血性卒中/TIA合并房颤STAF5分或LADS4分第17页在不明原因卒中患者中怎样挖掘和诊疗NVAF诊疗NVAF最惯用方法是Holter监测，然后是心电图、事件循环统计、住院患者心电图遥测、门诊患者远程监测心电图、移动心脏门诊遥测Culebras A, et al. Neurology. Feb 25;82(8):716-24.A1. 医生可取得未确诊NVAF不明原因卒中门诊患者心律资料，以确诊患者隐匿性NVAF (证据级别 C).A2. 医生可获得未确诊NVAF不明原因卒中门诊患者长

14、时间(如1周或更久)心律资料，而不但仅是短时间(如二十四小时)，以提升识别患者隐匿性NVAF (证据级别 C).第18页长久连续监测更有利于发觉NVAF患者CEM：连续床边监测；aCEM：自动连续床边监测，aCEM和CEM监测时间二十四小时Rizos T, et al. Stroke. ;43:2689-2694P0.001*P75岁（A)12糖尿病（D)11卒中/TIA/血栓栓塞史（S)22血管疾病(V)1年纪6574岁(A)1性别（女性）(Sc)1总分69CHADS2或CHA2DS2-VASc评分系统1,2第20页房颤患者卒中复发风险评定TIA或缺血性卒中患者卒中复发风险每年快要7-10%

15、。CHADS2和CHA2DS2-VASc评分每增加1分，卒中复发风险上升22%1. Walter N. Kernan, et al. Stroke. ;45:2160-2236.2. January CT, et al. J Am Coll Cardiol. Dec 2;64(21):e1-76.3、Ntaios G, et al. Neurology. Mar 24;84(12):1213-9. 推荐推荐级别证据水平采取CHA2DS2-VASc评分评定卒中风险IB房颤患者卒中复发率（/1000患者-年）（n=554）HR:1.22, 95%CI:1.05-1.41, P=0.01HR:1.2

16、2, 95%CI:1.07-1.38, P0.01HR：独立预测卒中复发风险率第21页确诊合并房颤患者卒中二级预防策略抗血小板治疗抗凝治疗第22页房颤血栓与动脉粥样硬化性血栓形成机制存在差异Hart RG, et al. Cerebrovasc Dis. Jan-Feb;10(1):39-43.细胞原因为主(如血小板)血栓栓塞并发症心源性卒中其它系统栓塞动脉粥样硬化血栓形成非心源性卒中心肌梗死房颤动脉粥样硬化性血管病血浆原因为主(如凝血因子)*联合Rx：阿司匹林联合无效剂量华法林，等同于单用阿司匹林P=0.02P=0.06第23页阿司匹林预防房颤相关性卒中疗效有限Hart RG et al.

17、Ann Intern Med. Jun 19;146(12):857-67.研究，发表年抗血小板药品较抚慰剂或对照组阿司匹林相关研究(n=7)AFASAK I, 1989(2);1990(3)SPAF I, 1991(5)EAFT, 1993(8)ESPS II, 1997(13)LASAF, 1997(17) 天天 隔天UK-TIA, 1999(18) 300 mg/天 1200 mg/天JAST, (26)100% 50% 0 -50% -100%相对危险降低(95% CI)抗血小板药品更优 抚慰剂或对照组更优(RRR=19%, 95% CI -1%35%)一项汇总29项试验，共包含28,

18、044名患者荟萃分析，纳入非瓣膜性房颤患者中使用抗栓药品长久治疗（12周）随机化试验。其中7项研究比较了单用阿司匹林与抚慰剂或无治疗对预防卒中疗效，对该7项研究荟萃分析结果显示，阿司匹林仅降低卒中风险19%（95% CI，-1%-35%），与抚慰剂相同。第24页权威指南推荐房颤卒中患者应该使用口服抗凝药品，不提议使用阿司匹林中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志. ; 48(4): 258-273 Kirchhof P, et al. Eur Heart J. Oct 7;37(38): 2893-2962.中国卒中二级预防指南 1对于合并房颤(包含阵发性)

19、缺血性卒中和TIA患者，推荐使用口服抗凝治疗，预防再发血栓栓塞事件(I 类，A级)，选择何种药品应考虑个体化原因。 ESC房颤指南2等级水平对于有卒中病史房颤患者，推荐NOACs优先于VKAs或阿司匹林。IB不论卒中风险怎样，不推荐房颤患者单用抗血小板药品。III(有害)A在TIA或卒中后，不推荐OAC和一个抗血小板药品联合治疗。III(有害)B第25页口服抗凝药*较阿司匹林+氯吡格雷降低了房颤相关性卒中风险达41%伴有最少一项危险原因房颤患者随机分组，接收口服华法林抗凝治疗(目标INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75 mg qd + 阿司匹林75 -100 mg qd治疗(N

20、=3335)。主要有效性终点是脑卒中、非中枢神经系统血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡组成复合终点。Connolly S, et al. Lancet. ; 367: 1903-1912P=0.0003P=0.00130%41%*口服抗凝药：华法林第26页荟萃分析：口服抗凝药*较阿司匹林显著降低了房颤相关性卒中风险达38%误差范围 = 95%置信区间; RRR：相对风险降幅Shi XX., et al. Int J Clin Exp Med. Jun 15;8(6):8384-97.AFASAKIBAFTAACTIVE-WSPAF IiaPATAFSPAF IibAFASAK II全部研究华法林更

21、优阿司匹林更优研究或亚组风险率（95%CI）风险率（95%CI）38%RRR*口服抗凝药：华法林0.010.11101000.32(0.12，0.90)0.49(0.29，0.84)0.580.770.800.861.130.62总体效应：P0.0001第27页真实世界房颤患者缺血性卒中发生率（1994- RWE数据）口服抗凝药：1.66/100患者年（范围：0-4.9）抗血小板治疗：4.45/100患者年（范围：2.0-10）未治疗：4.45/100患者年 范围：0.25-5.9真实世界数据显示口服抗凝药可显著降低房颤患者缺血性卒中风险接收抗血小板治疗/未治疗患者大出血发生率（32项研究）与

22、口服抗凝药相同“真实世界”临床实践中，抗血小板治疗/未治疗房颤患者缺血性卒中发生率较口服抗凝药患者更高Ogilvie IM, et al. Thromb Haemost. ; 106(1): 34-44缺血性卒中发生率相当62.7%发生率第28页卒中/TIA发生后开启或继续抗凝治疗时机： 1-3-6-12法则Kirchhof P, et al. Eur Heart J. Aug 27. pii: ehw210. Epub ahead of print急性TIA或缺血性卒中合并房颤患者排除CT或MRI发觉颅内出血TIA轻度卒中(NIHSS 8)中度卒中(NIHSS 8-15)重度卒中(NIHSS

23、 16)第6天CT或MRI评定出血转化第12天CT或MRI评定出血转化考虑倾向于早期/延迟开启OAC其它临床原因倾向于早期开启OAC原因低NIHSS（10）出血原因无法去除或治疗长久酗酒PCI后需要双重抗血小板治疗支持重启OAC原因VKA治疗期间或过量情况下发生出血外伤或可治疗原因年纪较轻控制良好高血压基底节出血无或轻度脑白质病变手术切除硬膜下血肿蛛网膜下腔出血：动脉瘤夹闭或栓塞缺血性卒中高风险第30页颅内出血后是否以及何时恢复抗凝决议需要评定患者相关风险和获益da Silva IRF, et al. Curr Treat Options Neurol. Sep 30;19(11):39.动脉

24、或静脉血栓栓塞风险评定复发性颅内出血风险评定重启抗凝治疗选择低低无抗凝治疗，或24周后给予NOAC或华法林低高无抗凝治疗，或考虑其它基于非抗凝治疗选择（以下腔静脉滤器、非机械瓣膜置换术、左心耳封堵），或考虑4周后给予NOAC*或华法林高低12周后给予NOAC*或华法林高高4周后给予NOAC*或华法林，或考虑其它基于非抗凝治疗选择（以下腔静脉滤器、非机械瓣膜置换术、左心耳封堵）*不提议在机械假体心脏瓣膜或左心室辅助装置患者中使用NOAC第31页NOAC在房颤卒中二级预防中应用03第32页凝血瀑布和抗凝药4VKA：维生素K拮抗剂aaaXIIIXIIIaVKAVKAaVKA接触路径 内源性路径XaV

25、a（凝血酶原）组织因子VKA利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班达比加群a（凝血酶）（纤维蛋白原）a（纤维蛋白）XIIIaXIII纤维蛋白交联凝块组织因子路径 外源性路径共同路径Circulation, : e604-e633. 第33页药品-食物相互作用药品-药品相互作用迟缓起效/失效华法林抵抗/禁忌抗凝疗效不可预测狭窄治疗窗(INR 范围2.03.0)需要常规抗凝监测频繁剂量调整华法林不足传统口服抗凝药品华法林不足影响其临床应用第34页华法林增加了大出血/颅内出血风险除BAATAF外，大出血定义为需要输液或住院，或关键部位出血（如脑、髓周）。BAATAF大出血定义为颅内出血、致命性出血或因出血造成

26、48h内需要输血4U。Albers GW et al. Chest ;119:194S206S研究研究第35页稳定、可预测抗凝效果不受治疗窗限制起效快速无需常规抗凝监测无食物相互作用不经CYP450酶代谢，较少发生药品相互作用特异性阻断凝血酶NOAC达比加群NOAC克服了华法林不足Sinnaeve PR, et al. J Intern Med. Jan;271(1):15-24第36页与控制良好华法林相比，泰毕全治疗卒中/TIA史患者卒中复发风险降低16%*Diener HC, et al. Lancet Neurol. Dec;9(12)1157-63.RE-LY研究卒中/TIA患者卒中亚

27、组16%RR=0.84RR=0.7525%89%RR=0.11RR=0.2773%19%RR=0.81RR=0.7228%RE-LY研究中 ，共有3,623（20%）例患者在入组前有卒中史或TIA史*无统计学显著差异第37页与控制良好华法林相比，泰毕全显著降低卒中/TIA史患者颅内出血风险80%Diener HC, et al. Lancet Neurol. Dec;9(12)1157-63.59%RE-LY研究卒中/TIA患者卒中亚组RR=0.20 (95% CI 0.08-0.47)RR=0.41(95% CI 0.21-0.79)80%RE-LY研究中 ，共有3623（20%）例患者在入组前有卒中史或TIA史第38页泰毕全经RCT证实较华法林显著降低卒中或TIA史患者出血性卒中复发Diener HC, et al. Lancet Neurol. Dec;9(12):1157-63.