南开大学科技成果-治疗特发性肺纤维化1类创新药物CP0116

1、南开大学科技成果治疗特发性肺纤维化 1 类创新药物 CP0116项目背景间质性肺疾病(ILD)是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化(IPF)是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发 展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老 年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为 2-3 年， 5 年病死 率为 70%-80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化， IPF 患病 人群呈不断上升趋势。截止到 2017 年，国内外批准上市的 IPF 药物 仅有吡非尼酮和尼达尼布，可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转 病情进展，且用药过程伴随较严重的皮疹、腹泻、肝功能下降

2、等副作 用，限制了临床应用窗口。因此，开发更为安全可靠、疗效确切、价 格合理的特发性肺纤维化新药，需求迫切。项目研究基础1、研发平台依托南开大学药学院和药物化学生物学国家重点实验室，已建设 完成天津市首个肺纤维化药物研发平台。该平台拥有完备的的器官纤 维化新药开发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物 房。完善的硬件设施有利于进行新药的开发研究。2、临床批件申报经验 项目组在国家重大专项“十二五”平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报并获批南开大学首个新药临床批件：多西环素治疗继发性 肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。具有新 药开发的临床前研究以及申报经

3、验。3、IPF 药物研发梯队级候选化合物 项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目 前已筛选多达500 个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已 申报相关专利。4、新药创制重大专项支持 本课题组持续获得过国家“十一五“和”十二五“新药创制重大专项的支持；本项目CP0116已获批2018年国家科技重大专项（”十 三五“）支持240万元，课题编号：SQ2018ZX090201。项目优势南开大学药学院项目组基于关键促肺纤维化通路TGF-B建立了TGF-B1 / Smad3-luciferase高通量药物筛选 细胞药效评价

4、动 物药效评价体系，对拥有自主知识产权的天然产物衍生物库进行筛选 评价，一共得到15个活性化合物，其中包括先导化合物CP0116，并 已申请相关专利 3 项。1、药学研究CP0116 结构稳定、收率稳定、纯度可达 98%以上，已完成小试 工艺、化合物验证、晶型和初步质量研究，并通过工艺优化解决了中 试放大中的杂质、原料药成本问题。2、药效学研究在早、中、中晚期纤维化模型中，CP0116 （100mg/kg）给药组 小鼠的纤维化面积、胶原含量、用力肺活量（FVC ）均显著改善，药 效优于阳性药吡非尼酮及尼达尼布。3、毒理学研究急毒试验结果显示，小鼠CP0116（5g/kg）灌胃无死亡，小鼠状 态

5、无异常，解剖后内脏与正常小鼠相比无异常，均未见明显毒性。长 毒试验结果显示，对小鼠分别灌胃给药 1g/kg、 2g/kg 和 3g/kg 的 CP0116，连续给药7天，给药组小鼠无死亡；大鼠给药lg/kg，连续 给药 30 天，给药组大鼠无死亡；经观察大小鼠状态及解剖后与对照 组对比内脏，未见明显毒性。4、药物动力学研究CP0116 经口服吸收迅速，生物利用度为 76.9%，与血浆蛋白结合 率低（小于 1%），血浆半衰期约为 2 小时，药物分子 12 小时清除干 净。主要经肝，肾代谢，由胃吸收，在肺部药物分布较多，与肺纤维 化适应症相匹配，且无器官蓄积的性质。市场分析Global Data数

6、据预测2025年特发性肺纤维化市场将达到32亿美 元。截止到现在，全球仅有的两个上市药物，即吡非尼酮和尼达尼布， 2017 年全球销售额均突破10 亿美金。目前这两个上市药物临床反馈 并未延长患者寿命，同时临床中的二期和三期新药大部分处于中止状 态，因此在市场驱动下，IPF新药开发必会成为研发热点。Promedior 公司的抗纤维化药物PRM-151即于2015年8月被百时美施贵宝斥资12.5 亿美金收购。我国目前东阳光集团和众生药业 2017 年获得临床 批件，目前正在临床一期招募中。本项目规划最先开发的适应症为特发性肺纤维化，属于孤儿药， 可以享受开发的各种优先政策。后续根据 CP0116

7、 的机制机理，以特 发性肺纤维化为突破口，持续开发针对肝肾纤维化、皮肤纤维化、骨 髓纤维化、肝细胞癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、糖尿病性肾病、红 狼斑疮和炎性肠病等其他新适应症，以保证持续的市场潜力。CP0116 药效实验结果201510689101214PirfenidoneNintadanibCP0116201510689101214PirfenidoneNintadanibCP0116图 1 小鼠体重变化统计图CP0116 自第七天开始给药后可使小鼠体重有较高程度恢复，恢复效果优于博莱霉素对照组、吡非尼酮和尼达尼布阳性药组NintedanibCP0116图 2 小鼠肺组织病理切片 HE 染色CP0116 给药组小鼠纤维化面积明显少于博莱霉素对照组、吡非尼酮和尼达尼布阳性药组2 2 JI 1 2 2 JI 1 (6uri- 4 上 6Qu一一 0