NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治课件

1、NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治刘玉兰北京大学人民医院消化科NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治1NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治刘玉兰NSAID相关性胃NSAIDsNon-steroidal anti-inflammatory drugsNSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治2NSAIDsNon-steroidal anti-inf肿瘤外科血管NSAIDS风湿呼吸心内目前NSAIDs广泛用于临床所涉及的学科:消化神经NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治3肿瘤外科血管NSAIDS风湿呼吸心内目前NSAIDs广泛用于让阿司匹林更广泛地服务于大众美国迈阿密大学 Hennekens教授NSAID相关性胃

2、肠粘膜损伤的防治4让阿司匹林美国迈阿密大学 Hennekens教授NSAID相NSAIDs广泛用于临床但副作用大大限制了其使用NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治5NSAIDs广泛用于临床但副作用大大限制了其使用NSAIFrilling:未使用的重要原因 担心其不良反应风 险效 益2004ESC抗血小板制剂专家共识NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治6Frilling:未使用的重要原因风 险效 益每5000例接受阿司匹林治疗的患者中，会出现1例呕血病例但阿司匹林每治疗1000例患者，每年就会阻止19例严重血管事件的发生2004ESC抗血小板制剂专家共识弊利NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治7每50

3、00例接受阿司匹林治疗的患者中，但阿司匹林每治疗100 主要副作用糜烂性食道炎糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出血:1-2%下消化道损伤及出血NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治8 主要副作用糜烂性食道炎糜烂性胃炎:半数内镜下NSAID users are at risk of reflux esophagitisReflux esophagitis LA Grades AD.Photos reproduced with permission from Professor G TytgatAvidan et al 2001Reflux esophagitis: the

4、presence of definite mucosal breaks or metaplasia of the esophagus, visible under endoscopy.Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.ABCDNSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治9NSAID users are at risk of refNSAID-associated peptic ulcerationThe majo

5、rity of patients develop some gastric erosions after each doseof a non-selective NSAID.Approximately 1530%of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent.COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAID

6、s, but patients with risk factors or those who also use low-dose aspirin remain at risk.Photo reproduced from the Interactive Atlas of GastroenterologyHawkey & Skelly 2002; Laine 1996; Silverstein et al 2000NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治10NSAID-associated peptic ulcera致 病 机 制NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治11致 病 机 制NSAID相关性胃肠粘

7、膜损伤的防治11NSAID对胃粘膜的损伤机制局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用:花生四烯酸前列腺素COX生理病理炎症12阿斯匹林NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治12NSAID对胃粘膜的损伤机制局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内NSAIDs胃粘膜损伤临床特点内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛 1536%以并发症起病 58%一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占48%PU以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃疡NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治13NSAIDs胃粘膜损伤临床特点NSAID相关性胃肠粘膜损伤NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素高危因素危险

8、增加(倍数)年龄65岁2.53.5高剂量/多种NSAID（NSAID+Aspirin）24同用抗凝药（warfarin）3同用激素2溃疡病史/近期出现溃疡并发症10服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治14NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素高危因素危险增加(倍数)年NSAIDs胃粘膜损伤风险用药时间好发阶段：治疗最初的3个月1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性1月危险指数2.8长期使用 发生率增加NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治15NSAIDs胃粘膜损伤风险用药

9、时间NSAID相关性胃肠粘膜NSAIDs胃粘膜损伤风险2，剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶Aspirin片剂剂型并不能改变其胃粘膜损害危险NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治16NSAIDs胃粘膜损伤风险2，剂型剂型并不能改变其胃粘膜损争议!剂量增加是否加重不良反应？NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治17争议!剂量增加是否加重不良反应NSAID相关性胃肠粘膜损NSAIDs胃粘膜损伤风险3，剂量剂量与危险指数正相关高剂量倍常规剂量，风险增加低剂量Aspirin也可发生NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治18NSAIDs胃粘膜损伤风险3，剂量NSAID相关性胃肠粘膜低剂量Aspirin的安全性？观察

10、903例心血管疾病长期服用Aspirin患者低剂量 75225mg/d平均随访45月上消化道出血住院41例(4.5%)危险因素有PU或UGI出血史(RR 3.1)Aspirin剂量100mg/d (RR 1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73)Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治19低剂量Aspirin的安全性？Serrano P, et aWeil et al 1995Aspirin, alone or with another NSA

11、ID, increases the risk of upper GI complicationsRelative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAspirin,300 mgonce dailyNSAIDsAspirin + otherNSAIDs012345678NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治20Weil et al 1995Aspirin, alone NSAIDs胃粘膜损伤风险NSAID药物种类非选择性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有选择性美洛西康、尼美舒利高选择性 COX-2抑制剂昔布类NSAID相关性胃肠粘

12、膜损伤的防治21NSAIDs胃粘膜损伤风险NSAID药物种类NSAID相关非选择性NSAIDs发生GI损伤风险药物相对风险（RR） 吲哚美辛2.25萘普生1.83 双氯芬酸1.73 吡罗西康1.66布洛芬1.43 美洛西康 1.24Ann Rheum Dis 2004；637：59NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治22非选择性NSAIDs发生GI损伤风险药物相对风险（RR） COX-2抑制剂随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的NSAID特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防

13、治23COX-2抑制剂随机对照临床试验荟萃分析NSAID相关性胃肠COX-2抑制剂 2006年9月美国FDA公告指出: NSAIDs基本上都有潜在的心血管风险消化道出血风险罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险FDA要求药物说明书注明塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治24COX-2抑制剂 2006年9月美国FDA公告指出: NSALaine et al gastrol2004,127(2)Risk of peptic ulceration is similar between non

14、-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirinplacebon=410aspirinn=406rofecoxib + aspirinn=399ibuprofenn=400Cumulative incidence of ulcers (%)* p0.001 versusplacebo + aspirin024681012141618*NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治25Laine et al gastrol2004,127(2)COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害给予非选择性NS

15、AID产生粘膜损害研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎选择性COX2抑制剂可加重界限不清国外医学内科分册2002,243,1120NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治26COX1 - - NSAIDs胃粘膜损伤风险Hp与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发Maastricht -2005共识NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治27NSAIDs胃粘膜损伤风险Hp与NSAIDMaastricHP阳性有用药史HP阳性无用药

16、史HP阴性有用药史HP阴性无用药史PU的发生率各50Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S根据HP感染及NSAID用药NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治28HP阳性有用药史HP阳性无用药史HP阴性有用药史HP阴性无用Huang et al 2002H. pylori infection and NSAID use synergistically increase the risk of peptic ulcer diseasePatients with peptic ulcer (%)NSAID userscontrols100804020060H. p

17、ylori-positiven=180H. pylori-negativen=205H. pylori-positiven=127H. pylori-negativen=149NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治29Huang et al 2002H. pylori infe怎样预防副作用？?患者一定要用吗？心内医生消化医生NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治30怎样预防副作用？?心内医生消化医生NSAID相关性胃肠粘膜损预防NSAIDs的副作用NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治31预防NSAIDs的副作用NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治3攻击因子 胃酸/胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染 NSAID 吸

18、烟 防御因子 粘液-碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮细胞新生攻击因子增强防御因子减弱攻击因子增强 + 防御因子减弱NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治32攻击因子 防御因子攻击因子增强防御因子减弱攻击因子 格 言 无酸便无溃疡。 无酸，无Hp, 便无溃疡。 NSAID溃疡 消化性溃疡病因认识的演变NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治33 格 言消化性溃胃酸在NSAID引起的损伤起主要作用因此控酸是治疗和防止NSAID相关的胃肠道副反应的关键有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关的副作用的控制至关重要NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治34胃酸在NSAID引起的损伤起主要作用有效的酸控制对非

19、甾体类抗1，胃粘膜保护剂:米索前列醇2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂3，根除HP4，COX2抑制剂替代NSAIDsNSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治351，胃粘膜保护剂:米索前列醇2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗常用抑酸药 H2-受体拮抗剂：H2RA（ Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁质子泵抑制剂： PPI（Proton Pump Inhibitors） 奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑 泮妥拉 唑、拉贝拉唑NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治36常用抑酸药 H2-受体拮抗剂：H2RANSAID相关性胃肠循证医学结果112个临

20、床随机对照试验结果荟萃分析药物相对风险95%CI PPI0.090.020.47Misoprostal0.380.020.65COX-2抑制剂0.490.380.65循证医学不支持H2RAArch Intern Med 2005；165：189.NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治37循证医学结果112个临床随机对照试验结果荟萃分析药物相传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？传统NSAIDs抗炎镇痛效果好经济NSAIDs相关性GI病风险增加心血管事件也有？NSAIDs 对心血管有保护作用？ Aspirin?选择性COX-2抑制剂存在相关性GI风险下降抗炎镇痛效果不如传统NSAIDs心血管事件

21、风险增加价格昂贵，用在高危组NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治38传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？传统NSAIDs选1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差）4,同时检测HP，并根除5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇NSAID溃疡的预防NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治391,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi2,情况不允许可长期NSAID 争议 PPI预防长期用NSAID的溃疡高危人群；既往溃疡病史、 同时用抗凝药或激素 高龄或严重伴随病常规选用PPi

22、或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。已明确的:Seager & Hawkey 2001 NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治40长期NSAID 争议 PPI预防长期用NSAID的溃疡1,非选择性:COX1， COX2 抑制作用2,COX2选择性抑制剂: 吡洛昔康等，但并未减低出血3,COX2特异性抑制剂: Celecoxib, Rorecoxib阿司匹林对心脑血管的预防作用 主要为COX1 的抑制，不能被更安全的COX2选择性抑制剂替代NSAIDSNSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治411,非选择性:COX1， COX2 抑制作用NSAIDSNS ACCF AHA ACG联合专家共识 200

23、8年10月NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治42 ACCF AHA ACG联合专家共识 2008对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者，所有其他NSAID(包括COX2阻断剂)都增加消化道溃疡和出血风险；长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风险，一般应限制在81mg/日以下；消化道出血高危患者应使用PPI，有溃疡病史者应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行抗Hp治疗；NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治43对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者，所有其他NSAID以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风险，且疗效不如阿司匹林联合PPI；不论是预防还是治疗阿司匹林等NSAID所致消化道

24、损伤，均首选PPI（兰索拉唑和奥美拉唑），PPI优于米索前列醇、硫糖铝或H2受体拮抗剂；心血管医生、消化科医生及社区医生应当紧密合作，对于需要抗血小板治疗的患者，评价其缺血和出血风险。NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治44以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风险，且疗效不如阿NSAIDs致下消化道粘膜损伤心内医生重视不够！消化医生重视不够！NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治45NSAIDs致下消化道粘膜损伤NSAID相关性胃肠粘膜损伤NSAID 常常可以导致下消化道的溃疡、狭窄、结肠炎和加重炎症性肠病。主要是由小肠镜和大肠镜的检查发现。常发生于右侧大肠NSAID 对大肠有利有弊，它可以降

25、低肠癌的发生率，促进结肠息肉萎缩如果停用药物可以使溃疡修复。NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治46NSAID 常常可以导致下消化道的溃疡、狭窄、结肠炎和加重炎41例胶囊内镜研究，21例NSAID使用者小肠溃疡71；对照组10在一项调查研究中，15例长期服用NSAID有47患有小肠溃疡。在一项大于700例的研究中，有8.4的患者存在小肠溃疡（对照组0.6 p0.01）长期用药易发生Tseng CC, Medical clinicsof North America, 2000; 84(5):1330-1341.Graham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治4741例胶囊内镜研究，21例NSAID使用者小肠溃疡71；对其机制不明：但是前列腺素的抑制将不是主要原因。药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制。David Bjorkman。J Med. 1998;105(5A):17S21S. Euro JGas