肿瘤免疫教学课件

1、肿 瘤 免 疫肿 瘤 免 疫内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测和治疗内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤免疫教学课件概述概述概述概述小肠组织良性增生/级良性肿瘤肿瘤恶变癌细胞转移K-ras原癌基因活化DCC抑癌基因突变p-53基因突变其他改变瘤细胞侵入血管其他组织血管生成因子蛋白水解酶protooncogeneantioncogene肿瘤形成What happens when Good Cells go Bad概述小肠组织良性增生/级良性肿瘤肿瘤恶变癌细胞转移K-ras肿 瘤 自身组织衍变新生物 neoplasm

2、抗原物质-“自身抗原、“异物抗原 免疫系统是否始终伴随识别和应答反应 -肿瘤免疫研究的基本问题 概述肿 瘤概述肿瘤中免疫系统存在的证据临床免疫缺陷病人高发肿瘤较大或较小年龄原发或继发于免疫缺陷免疫抑制药物诱发T细胞浸润的肿瘤预后较好肿瘤自限性的存在 黑色素瘤、乳腺肿瘤、肺部肿瘤概述肿瘤中免疫系统存在的证据临床免疫缺陷病人高发肿瘤概述肿瘤免疫反应存在的证据实验放射处理的A肿瘤细胞免疫小鼠注射A肿瘤细胞、 B肿瘤细胞到之前免疫过的小鼠A肿瘤细胞注射小鼠不成瘤； B肿瘤细胞注射小鼠成瘤概述肿瘤免疫反应存在的证据实验概述肿瘤免疫学 研究范畴: 肿瘤抗原 抗肿瘤的免疫效应机制 机体免疫功能/肿瘤发生发展

3、相互关系 肿瘤免疫诊断、防治概述肿瘤免疫学 研究范畴: 概述内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测和治疗内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤抗原定义： 细胞恶性变过程中出现的新抗原neoantigen 或过度表达的抗原物质的总称 肿瘤具有抗原性 是肿瘤免疫的前提和基础 肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原分类： 1 按特异性 肿瘤特异性抗原 (tumor specific antigen, TSA) 肿瘤相关抗原 (tumor-associated antigen, TAA) 按肿瘤的诱发及生成的情况 化学或物理因素诱发的

4、 病毒诱发的 自发 胚胎抗原肿瘤抗原肿瘤抗原分类： 肿瘤抗原 说明： 该肿瘤 具有TSA，可诱导产生免疫排斥反应 肿瘤特异性移植抗原 TSTA，肿瘤排斥抗原 (TRA同系小鼠肿瘤移植排斥试验：甲基胆蒽(MCA)诱发小鼠皮肤 肉瘤无肿瘤生长免疫同系小鼠 无肿瘤生长正常同系小鼠 肿瘤生长 切除肿瘤抗原- TSA 说明： 该肿瘤 具有TSA，可诱导产生免疫排斥反应同系小鼠tum以往寻找该类抗原的方法： 1 移植排斥 2 瘤细胞 Ab 分析瘤细胞表面Ag 免疫动物MHC ITSA-pT 识别MHC-Ag-P 一级结构B Ag 三级结构 McAb难以发现瘤表面Ag；用肿瘤特异性CTL去发现TSA 近年发

5、现：肿瘤抗原-TSAtum以往寻找该类抗原的方法：免疫MHCTSA-pT 肿瘤抗原-TSA肿瘤抗原-TSA人类TSTA： MAGE-1 melanoma antigen, 黑色素瘤抗原TSA诱导的主要是T细胞免疫，能被特异性CTL识别 用肿瘤特异性CTL+分子生物学技术证实TSTA的存在 移植给同基因小鼠 移植给小鼠Tum+Tum-Tum+处理、克隆制备文库基因转染 (TSA)瘤细胞不表达TSTA肿瘤生长瘤细胞表达TSTA无肿瘤生长 瘤细胞表达无关基因肿瘤生长瘤细胞表达转染基因编码TSTA无肿瘤生长特异性TCL克隆Tum+Tum-肿瘤抗原-TSA人类TSTA： MAGE-1TSA诱导的主要是T

6、细胞免疫，肿瘤相关抗原 tumor-associated antigen, TAA 瘤细胞非正常表达产物，糖蛋白/脂 非肿瘤细胞特有 正常细胞上微量表达、肿瘤细胞表达 胚胎性抗原fetal antigen肿瘤抗原-TAA肿瘤特异性抗原 tumor specific antigen, TSA 突变基因编码的产物 具有肿瘤特异 只存在于肿瘤细胞，不存在于正常细胞的新抗原肿瘤相关抗原 tumor-associated anti病毒诱发的肿瘤抗原 由V基因编码，抗原性较强;同一种V诱发的肿瘤无论组织来源/动物种类表达相同的抗原; 病毒相关肿瘤抗原 virus-associated tumor anti

7、gen, VATA肿瘤抗原- VATA多种肿瘤的发生与病毒有关特点病毒诱发的肿瘤抗原 由V基因编码，抗原性较强;肿瘤抗原化学物理因素诱发的肿瘤抗原 化学致癌剂: 如苯、甲基胆蒽 物理因素：如紫外线、X射线 特点： 特异性高 同一致癌剂诱发的肿瘤 其抗原性有个体/部位差异 很少发生交叉反应 抗原性较弱肿瘤抗原 自发性肿瘤抗原 无明确诱因 多数人类肿瘤表面具有TSA 特点： 某些类似化学诱导的肿瘤 各自独特的抗原性 另一些类似病毒诱发的肿瘤 共同抗原性化学物理因素诱发的肿瘤抗原肿瘤抗原 自发性肿瘤抗原定义： 在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成份 胚胎后期减少，出生后逐渐消灭或仅存极微量 细胞恶性

8、变时，可重新合成 如：甲胎抗原 -fetoprotein，AFP 癌胚抗原 carcinoembryonic antigen，CEA 癌-精抗原oncospermatogonal antigen 癌-睾抗原cancer-testis antigen，CT肿瘤抗原特点和意义： 在肿瘤、胚胎和生长旺盛组织中合成，排除妊娠和其它增生存在 抗原性较弱，胚胎期出现过，免疫耐受，不引起免疫应答 在异种动物体内有很强免疫原性 肿瘤标志，用于诊断肿瘤 胚胎抗原(fetal antigen) 定义：肿瘤抗原胚胎抗原(fetal antigen) 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP ) 分泌性

9、糖蛋白抗原，MW 70KD 胚胎期由肝细胞和卵黄囊细胞合成，并出现在胎儿血清中，出生后几乎消失 正常人血清只含微量25ng/ml 肝细胞癌变时，血清AFP含量 正常人100倍 普查早期肝癌 睾丸或卵巢畸胎瘤、胃癌、肺癌 孕妇、部分急性肝炎患者血清AFP含量也肿瘤抗原 甲胎蛋白(alpha-fetopr CEA (carcinoembryonic antigen) 与肿瘤细胞膜有关的糖蛋白抗原、疏松地结合在细胞膜表面，易脱落 ； MW 200KD 出现于2-6个月的胎儿肠、肝、胰等组织 正常人血清 结肠/直肠癌、食管、胃、肝、胰腺癌 特异性不强，动态检测结肠癌CEA水平， 对疗效和预后判定有参考

10、价值肿瘤抗原 内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测和治疗内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4.机体抗肿瘤免疫机制 机体免疫状态与肿瘤发生密切相关 宿主免疫功能 肿瘤发生 肿瘤进行性生长 患者免疫功能 主要机制： 细胞免疫-主要方式 体液免疫-某种情况下起协调作用 特异性免疫应答-免疫原强的肿瘤 非特异免疫应答-免疫原弱的肿瘤机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制 主要机制：机体抗肿瘤免疫机制 补体依赖的细胞毒作用(CDC,complement-dependent cytotoxicity) IgM、IgG1、IgG3瘤细胞

11、细胞 溶解 抗体依赖性细胞毒作用(antibody dependent cellular cytotoxicity) IgG瘤细胞 NK、Mac ADCC 抗体调理作用 IgG瘤细胞 Mac-FcR 吞噬 封闭受体 转铁蛋白 受体 瘤细胞生长 抗体改变瘤细胞的粘附性 Ab 瘤细胞膜Ag 粘附 生长、转移Ab机体抗肿瘤免疫机制体液免疫针对瘤细胞表面分子的抗体与NK，Mac或与补体协同杀伤瘤细胞 补体依赖的细胞毒作用(CDC,complement-deT lymphocytesNK cellsDC cellsM cells机体抗肿瘤免疫机制细胞免疫T lymphocytesNK cellsDC c

12、ellsM细胞免疫机制 细胞比体液免疫在肿瘤效应中发挥更重要作用 参加抗肿瘤的免疫细胞主要有 T、NK、Mac、DCT细胞抗肿瘤免疫效应机制 控制具有免疫原性肿瘤的生长 致敏T细胞特异杀伤溶解带有相应抗原的瘤细胞 MHC限制 MHC I类抗原限制的CD8+CTL MHC 类抗原限制的CD4+ Th 诱导、激活T细胞需要双重信号刺激机体抗肿瘤免疫机制细胞免疫机制机体抗肿瘤免疫机制 MHC II T受体识别瘤抗原-靶细胞; CD4 + Th IL-2 直接接触杀伤 穿孔素/蛋白酶 细胞溶解/裂解 CD95-CD95L 细胞凋亡apoptosis 分泌CKs IFN、TNF 间接杀伤瘤细胞 *肿瘤组

13、织-浸润淋巴细胞 (tumor infiltrating lymphocytes, TILs) 肿瘤特异性CTL及NK细胞CD8+CTL：T细胞抗肿瘤免疫效应机制机体抗肿瘤免疫机制CD4+Th： 辅助CTL激活 诱导抗肿瘤细胞免疫应答及免疫记忆维持 直接杀伤瘤细胞 释放CKsIL-2、IFN- 激活Mo/Mac、NK、CTL的杀伤作用 机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制NK细胞 非特异成分，不依赖胸腺/抗体，不需预先活化 杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制 同系、同种/异种瘤细胞、淋巴瘤、白血病免疫效应 早期抗肿瘤免疫的效应细胞 CK IFN、IL-2、IL

14、-12 BCG及短小棒状杆菌体外 分泌 IFN-r，IL-I，IL-2 抗瘤效应 LAK细胞 (lymphykine activated killer cells) NK/TC培养 高剂量IL-2 杀伤NK不敏感瘤CNK杀瘤效应机体抗肿瘤免疫机制NK细胞NK杀瘤效应机体抗肿瘤免疫机制Mac： APC，效应细胞 杀瘤细胞机制: 活化Mac-瘤细胞 溶酶体酶 直接杀伤瘤细胞 活化Mac TNF、NO 间接杀瘤细胞 Fc-R -ADCC 杀伤瘤细胞 处理、提呈Ag IL-1、12 激活T细胞，特异性细胞免疫 致敏T细胞 / CK 特异/非特异激活Mac 非特异刺激物 LPS、BCG、短小棒状杆菌 灵

15、芝、黄芪等 异质性强：双重性 非活性状态无杀瘤作用 产生EGF，TGF-促瘤生长、转移 Mac活性机体抗肿瘤免疫机制Mac：Mac活性机体抗肿瘤免疫机制内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测和治疗内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制 免疫监视学说:(Thomas和Burnet) 体细胞常自发突变有恶性表型的瘤细胞 免疫系统能识别/特异杀伤/清除突变细胞 机体的免疫监视作用是有限的： 免疫原性弱/丢失的突变细胞逃避防御机制 宿主免疫功能突变细胞生存恶性肿瘤 研究: 重要内容 瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击 影

16、响机体抗肿瘤效应肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制 研究: 重要内容肿瘤的免疫逃逸机制 Proposed originally in 1909 by Paul Ehrlich Refined in late 1950s by Burnet and Thomas免疫监视学说IFN and lymphocytes preventprimary tumour developmentand shape tumur immunogenicityVijay Shankaran*, Hiroaki Ikeda*, Allen T. Bruce*, J. Michael White*,Paul E. Swa

17、nson*, Lloyd J. Old & Robert D. Schreiber*.Definitive evidence of immune surveillance published by Schreiber et al in 2001肿瘤的免疫逃逸机制 Proposed originally in 1909 b 与瘤细胞有关的因素 1. Ag缺失：瘤细胞不表达与正常Ag有质/量差别的Ag 2. Ag调变：瘤细胞Ag弱/丢失 不能识别 3. MHC-I、共刺激分子/缺失： CTL识别/活化 4. 免疫选择： 抗原性低的瘤细胞选择性增殖 5. 免疫抑制： 瘤细胞分泌TGF- 、IL-10

18、等 6. 瘤细胞漏逸：瘤细胞生长超过机体抗肿瘤免疫效应的发生 7. 瘤细胞抗杀伤作用：表达FasL 肿瘤的免疫逃逸机制 与瘤细胞有关的因素肿瘤的免疫逃逸机制与宿主免疫系统有关的因素 免疫低下/免疫耐受 -瘤Ag长期存在与免疫活性细胞接触 APC功能低下/缺陷 宿主体内“增强Ab 遗传素质肿瘤的免疫逃逸机制与宿主免疫系统有关的因素肿瘤的免疫逃逸机制内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测和治疗内 容 1.概述2.肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制4. 肿瘤的免疫学诊断 肿瘤抗原(标志物 tumor marker) 检测 定义：不存在于正常成人组织

19、见于肿瘤组织中，含量 方法： ELISA、RIA、IRMA、免疫组化 放射免疫显像RII *流式细胞仪-细胞表面CD分子检测 淋巴瘤、白血病诊断、组织分型肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测肿瘤标志物分类： 肿瘤组织产生 分化抗原L瘤、白血病细胞表面CD分子 胚胎抗原CEA及AFP 同功酶如NSE及PAP 激素HCG及ACTH 组织特异性抗原PSA 粘蛋白、糖蛋白、糖脂CA125，CA50 癌基因及其产物，多肽及唾液酸 肿瘤与宿主相互作用而产生 血清铁蛋白 免疫复合物 急性期蛋白 同功酶LDH，CK-BB IL-2R、TNF 肿瘤的免疫学检测肿瘤标志物分类：肿瘤的免疫学检测 1肿瘤普查： AFP

20、原发性肝癌 EBV IgA 鼻咽癌 2肿瘤诊断： 肿瘤标志物早期诊断，阳性率一般较低 常采用： 多种标志物联合应用 测肿瘤附近体液，如：胸、腹水、胃液 +B超、X线、CT、MRI、内窥镜、活检 体内放射显像诊断 癌细胞 TAA浓度，放射标记 McAb 标记物：131I、125I、99mTe 3疗效及预后判断： 肿瘤标志物含量升降，与疗效相关 早于临床发出信息 肿瘤的免疫学检测肿瘤标志物检测的应用：肿瘤的免疫学检测肿瘤标志物检测的应用：对肿瘤患者免疫功能状态的评估 常用免疫指标： 1抗肿瘤免疫效应细胞定量及功能检测 2CK诱生水平测定 3细胞免疫功能体内试验(如PPD等) 评估意义： 指导免疫治

21、疗 判断肿瘤发展和预后 一般： 免疫功能正常预后较好 缓解期免疫功能等骤 可能复发 晚期肿瘤或广泛转移者免疫功能常肿瘤的免疫学检测对肿瘤患者免疫功能状态的评估肿瘤的免疫学检测 已有近百年历史 80年代，免疫治疗并列于手术、放疗、 化疗抗瘤疗法 激发和增强机体的免疫功能，控制和杀灭瘤细胞 清除少量、播散的肿瘤细胞 对晚期实体瘤效果有限 * 辅助疗法、联合应用 肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗概况肿瘤的免疫治疗分类非特异性免疫治疗；特异性免疫治疗；主动免疫治疗；被动免疫治疗 肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗概况肿瘤的非特异性免疫治疗： 微生物及其衍生物： BCG、C par

22、vum、诺卡菌、溶链菌OK432 细胞骨架CWS，如BCG-CWS，N-CWS 比细菌本身的作用更好 多糖类： 真菌、地衣、苔藓、 多糖香菇、云芝、多抗甲素 免疫因子：转移因子TF、胸腺素肽 肿瘤的免疫学治疗非特异性免疫治疗：肿瘤的免疫学治疗特异性主动免疫治疗瘤苗疗法 种类： 细胞、蛋白、多肽 应用的前提： 综合考虑瘤细胞的免疫原性/宿主免疫功能状态 -激发宿主产生抗肿瘤免疫应答 适应症： 术后清除微小的转移瘤灶/隐匿瘤 -预防复发/转移 肿瘤的免疫学治疗特异性主动免疫治疗瘤苗疗法肿瘤的免疫学治疗理论： 不增殖，抗原 切瘤、消除免疫抑制，瘤苗 宿主免疫 残瘤 近年研究： 瘤细胞缺共刺激信号 T

23、细胞 anergy 异体同组织类型肿瘤，供、受者HLA差异“瘤苗免疫 70年代 切除的肿瘤 X线灭活 患者皮下肿瘤的免疫学治疗理论：“瘤苗免疫 70年代肿瘤的免疫学治疗基因修饰的“瘤苗 人肿瘤免疫原性较弱除黑色素瘤、肾癌 瘤细胞免疫原性 有效肿瘤免疫治疗的关键 具有免疫学意义的“瘤苗 成瘤性消失 能激发宿主的全身性特异的抗肿瘤免疫反应种类：基因转导 / 修饰: IL-4，G-CSF，IL-2，GM-CSF，B7基因 IL-2和B7，LFA-3和B7 联合导入瘤细胞、活化B细胞融合： 无需基因转导 提供多种共刺激因子转导了基因的瘤细胞在接种前可用X线处理 肿瘤的免疫学治疗基因修饰的“瘤苗种类：肿

24、瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗瘤抗原免疫 用瘤细胞膜抗原/抗原肽 -合成抗原肽免疫 基本条件： 受者肿瘤须表达相同抗原 受者是抗原多肽匹配的HLA I类分子型 分子瘤苗： 合成/重组Ag多肽、T细胞表位多肽、瘤抗原+佐剂 核酸/DNA疫苗 APC为基础的瘤苗： DC、Mac、B细胞 +合成/重组Ag多肽、T细胞表位多肽、肿瘤抗原肿瘤的免疫学治疗瘤抗原免疫 肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗代表性生物治疗药物Provenge(Sipuleucel-T)2010年4月FDA批准生存时间延长4个月三年生存率提高9%治疗性前列腺癌疫苗肿瘤的免疫学治疗代表性生物治疗药物Pr

25、ovenge(Sipuleucel-T提高单抗对肿瘤杀伤力原理： 单抗 放射性核素 偶联剂 针对肿瘤 + 抗癌药和酶 “ 生物导弹 表面抗原 植物、细菌毒素 定向瘤灶 优点： 相对特异，全身副作用 药物浓度瘤灶局部 缺点： McAb: 体内半衰期短 m-McAb: 异种蛋白反应 发展方向： 新型导向载体：基因工程抗体如人源化、双特异 新型弹头：新型化学药物、新核素被动免疫治疗免疫导向疗法肿瘤的免疫学治疗提高单抗对肿瘤杀伤力被动免疫治疗免疫导向疗法肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗被动免疫治疗免疫导向疗法肿瘤的免疫学治疗被动免疫治疗免疫导向疗法【Science】 Bre

26、akthrough of the year 2013：Cancer immunotherapy.(年度十大科学突破“癌症免疫治疗荣登榜首)肿瘤的免疫学治疗PD-1单抗：FDA于2014年9月批准Pembrolizumabkeytruda，默沙东用于不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗【Science】 Breakthrough of the 【Science】 Breakthrough of the year 2013：Cancer immunotherapy.( 中国免疫学会第九届全国免疫学学术大会 2014 年10 月18 日)Specific Passive Immunotherapy-

27、Anti-tumor Antibodies 肿瘤的免疫学治疗【Science】 Breakthrough of the 3. CK基因治疗 IL-2 生物效应 CK基因 瘤细胞或 CK： TNF 组织细胞 CSF 修饰瘤细胞 IFN 2. CK导向治疗 毒素 放射性核素 + CK 表达相应受体 化疗药物 瘤细胞 “生物导弹 1. 外源性CK治疗 CK如IFN，CSF，IL-2 等 通过一定的途径注入荷瘤机体肿瘤的免疫学治疗被动免疫治疗细胞因子疗法 (cytokine therapy) 3. CK基因治疗 2. CK导向治疗 肿瘤的免 取患者自身/健康人骨髓回输 干细胞进入体内定居、分化、繁殖

28、帮助患者恢复造血能力和产生免疫力 治疗白血病和某些实体肿瘤肿瘤的免疫学治疗被动免疫治疗骨髓移植肿瘤的免疫学治疗被动免疫治疗骨髓移植分类：1自体骨髓移植 大剂量照射/化疗后 骨髓细胞 HSC增殖分化 各系血细胞( 包括淋巴细胞 )，重建造血/免疫系统 易混杂白血病细胞清除残留淋巴细胞/CD34HSC回输2异体骨髓移植 供者与受者HLA配型相同、 GVHR3脐血干细胞 免疫原性较弱，来源方便 部分代替同种异体骨髓移植 肿瘤的免疫学治疗被动免疫治疗骨髓移植分类：肿瘤的免疫学治疗被动免疫治疗骨髓移植细胞免疫 同基因肿瘤排斥中起决定性作用 体内建立难，体外诱导杀瘤效应细胞 过继输注 IL-2，rIL-2

29、 抗瘤活性细胞体外扩增过继性免疫疗法 效应细胞：CTL、NK、Mac、LAK、TIL 来源：供者、患者自体体外活化、增殖被动免疫治疗过继性免疫疗法(adoptive immunotherapy)肿瘤的免疫学治疗细胞免疫被动免疫治疗过继性免疫疗法(adoptive i 1980年，Rosenberg 小组 溶新鲜瘤细胞 小鼠脾细胞 IL-2培养34d 不溶正常淋巴细胞 人外周血淋巴细胞 LAK IL-2诱导 杀瘤LAK疗法：肿瘤的免疫学治疗 LAK疗法：肿瘤的免疫学治疗LAK细胞 与NK细胞和CTL细胞不同的一群细胞 表型：CD3+ / CD3，E玫瑰花结实验阴性， 具有NK样标记CD16和CD

30、56 LAK所识别的抗原决定簇尚未确定 广泛存在于新鲜瘤细胞、培养的瘤和正常细胞表面，新鲜正常细胞不表达 应用： LAK+IL-2，抗瘤作用优于单用IL-2 维持LAK活性和体内刺激LAK增殖 临床应用：肾细胞癌和黑色素瘤 不良反应：与大剂量IL-2有关 重要器官中淋巴样细胞浸润 血管通透性，液体潴留、间质水肿，器官功能 IFN-等CK释放，不良反应肿瘤的免疫学治疗LAK细胞肿瘤的免疫学治疗 应用： 分离TIL实体瘤、恶性渗出液 与IL-2联合使用 同时使用TNF-和IFN-等CK，以提高疗效 举例： LAK细胞、TIL与IL-2合用治疗晚期肿瘤 免疫活性细胞基因修饰 如TNF、IL-2 基因 TILTIL 实体瘤的浸润LC黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌、膀胱癌、神经母细胞瘤淋巴瘤等分离的TIL 特异杀伤 自身肿瘤 肿瘤组织 IL-2，培养、扩增 TIL中 分离的TIL 34周 杀灭 混杂的瘤细胞肿瘤的免疫学治疗 应用： 分离TIL实体瘤、恶性渗出液TIL 实体细胞因子诱导的杀伤细胞CIK 抗CD3mAb活化 IL-2、IFN-及TNF-等细胞因子支持 PBMC 增殖分化 CD3CD56杀伤细胞 杀伤靶细胞作用较LAK强肿瘤的免疫学治疗细胞因子诱导的杀伤细胞CIK肿瘤的免疫学治疗Specific Passive Immunother