1脂肪肝与治疗

1、脂肪肝与治疗中国人民解放军第三O二医院刘丽萍 主任药师一、什么是脂肪肝？脂肪肝可分为哪几种类型?脂肪肝是脂肪性肝病的简称，是一种遗传-环境-代谢应 激相关性疾病。当肝细胞内脂肪堆积过多，脂肪含量超过肝 重的 5%或显微镜下每单位面积 1/3 以上肝细胞脂肪变时， 产生的病变称为脂肪肝。根据引起肝细胞脂肪变和肝脏脂肪浸润的原因不同，脂 肪肝可分为：酒精性脂肪肝(AFLD )、非酒精性脂肪肝(NAFLD ) 以及特殊类型的脂肪肝。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD )是指除过量饮酒和其他明确 的肝损伤因素外，弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理

2、特征的 临床综合症，包括非酒精性单纯性脂肪肝( nonalcoholic simple fa tt y liver，NAFL )、非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 及其相关肝硬化和肝细胞癌。以下我们提及的脂肪肝主要是 指非酒精性脂肪肝。当前，全世界的脂肪肝发病率不断攀高，为欧美国家的 第一大肝病。在我国，脂肪肝的患病率迅速增长，而且日渐 呈低龄化和大众化的趋势。已经成为仅次于病毒性肝炎的第 二大肝病，患病率达到15%左右。而在我国经济发达地区， 有望成为慢性肝病的首发原因。目前，脂肪肝已经成为全球 重要的公共健康问题之一，越来越受到社会和医学界的广泛 重视。二、引起脂肪肝的危险因素有哪些？ 脂肪

3、肝的流行主要与肥胖症的患病率迅速增长密切相 关。引起脂肪肝的危险因素包括：高脂肪高热量的膳食结构， 多坐少动的生活方式，胰岛素抵抗（IR）、代谢综合征的一 些组分（如肥胖、高血压、血脂紊乱和 2 型糖尿病）。非酒精 性脂肪肝是代谢综合症累及肝脏的表现，肥胖、高甘油三酯 血症和 2 型糖尿病是脂肪肝的主要危险因素。由于我国是病毒性乙型肝炎大国，脂肪肝可以与病毒性 肝炎合并存在。在西方国家和日本，脂肪肝主要与丙型肝炎 并存。事实上，慢性乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus, HBV ） 感染患者的肝脂肪变主要与肥胖和代谢紊乱有关，而与病毒 无关。对于低病毒载量（HBVDNA ）的慢性

4、乙型病毒感染者， 脂肪肝是血清转氨酶增高的常见原因。脂肪肝的其他危险因素还包括：老龄化、教育程度低、 家庭收入高、体力活动少、含糖饮料和脂肪摄入多、进食总 量过多过快、呼吸睡眠暂停综合症、近期体重增加和腰围增 粗，以及肥胖、糖尿病和脂肪肝家族史。脂肪肝的发病年龄存在性别差异，男性患病高峰（4049 岁）较女性早（ 50 岁以上）。三、脂肪肝需要治疗吗？脂肪肝可以导致肝病的残疾和死亡，而且与糖尿病、代 谢综合症以及相关心脑血管事件密切相关。目前，我国大多 数脂肪肝患者处于亚临床状态，脂肪肝的危害并没有引起足 够的重视。实际上，由于中国人和西方人比较更不耐受肥胖， 所以推测我国的脂肪肝患者的预后可

5、能比欧美人更差。就脂 肪肝患者而言，加强健康教育，提高对脂肪肝危害性的认知， 提高患者的就诊率，期望能在疾病的早期阶段发现问题，并 进行及时的干预。脂肪肝的治疗已经成为当代肝病领域的新 挑战，不仅涉及临床医学问题，而且也成为预防医学、社会 医学、卫生行政主管部门的一项重要课题。非酒精性脂肪肝患者，其肝病进展速度主要取决于初次 肝活检病理组织学类型。单纯性脂肪肝（NAFL ）进展很慢， 预后也比较好，随访10 20 年肝硬化的发生率低（ 0.6% 3%）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）患者进展为肝硬化者 高达 15 25，可出现肝功能衰竭甚至肝癌等并发症。年龄50 岁、肥胖（特别是内脏性肥胖）

6、 、高血压、2型糖 尿病、丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高、天门冬氨酸氨基转移 酶（AST）与ALT比值1以及血小板计数减少等指标是非酒 精性脂肪性肝炎（NASH ）和进展性肝纤维化的危险因素脂肪性肝病的危害不仅限于肝脏损害，如相关肝硬化和 肝细胞癌，而且与糖尿病、代谢综合症以及相关心脑血管事 件密切关联。脂肪肝与心脑血管疾病具有共同的危险因子， 其发生与高胆固醇血症、高甘油三酯血症有关，高总胆固醇 和高甘油三酯的人群患脂肪性肝病的危险性明显增加，这类 慢性肝病患者动脉硬化性心脑血管疾病的发生率明显高于 普通人群。另外，脂肪肝患者发生肥胖、高脂血症和胰岛素 抵抗等也高于正常人群，合并心脑血管疾病

7、的发生率也较 高。非酒精性脂肪肝与颈动脉粥样硬化密切相关，不仅可以 引起与肝病相关的残疾和死亡，还可促进 2型糖尿病和动脉 粥样硬化发病。血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）每降 低1%，冠心病的发病率下降2%。因此，有必要对合并高脂 血症的慢性肝病患者进行降血脂治疗。从某种意义上讲，脂 肪肝患者的心脑血管疾病对于预后的意义，甚至超过了肝脏 病变本身。对脂肪肝的降脂治疗也已经成为当代肝病治疗领 域的新挑战。脂肪肝的发生与代谢综合征(metabolic syndrome, MS ) 密切相关，非酒精性脂肪肝(NAFLD )患者的心脑血管发病 率显著高于普通人群，总病死率也显著高于普通人群，其中

8、 前三位的主要死因为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝 硬化。随着我国经济的迅速发展和生活水平的提高，肥胖症 和代谢综合征的增多，非酒精性脂肪肝患病率亦逐渐上升。 同时，由于社会的老龄化，会使非酒精性脂肪肝长期慢性发 展，进而可导致心脑血管疾病和终末期肝病的出现。因此， 积极有效地治疗脂肪肝具有明显的临床意义。四、脂肪肝的治疗措施有哪些？鉴于脂肪肝为代谢综合征的重要组分，并且大多数患者 肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段, 治疗的首要目标为 改善胰岛素抵抗IR,防治代谢综合征及其相关终末期器官病 变,从而改善患者生活质量和延长存活时间。次要目标为减 少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致脂肪性

9、肝炎(NASH)和肝功能失代偿，NASH患者则需阻止肝病进展， 减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生。控制体重 肥胖是脂肪肝的危险因素之一。全球脂肪肝的高发和流 行，主要是与肥胖症的迅速增长关系密切。肥胖可增强内毒 素对肝脏的损伤，降低胰岛素敏感性，导致胰岛索抵抗。控 制体重的方法主要是调整生活方式，其他还包括药物减肥及 外科手术治疗。通过健康教育，纠正不良的生活方式，主要 是通过饮食控制和运动，是治疗伴有肥胖的非酒精性脂肪肝 的一线方案。1生活方式干预通过健康宣教，纠正不良生活方式和行为。调节生活方 式有助于减轻体重，而通过运动，也可以提高患者肌肉组织 对胰岛素敏感性。和糖尿病等其它代谢性

10、疾病一样，生活方式调节是非酒 精性脂肪肝治疗的基础。对生活方式进行干预的措施包括： 控制饮食、增加运动和相关的健康行为方式，主要机理在于 通过减少脂肪的含量、改善胰岛素抵抗等不同的途径治疗脂 肪肝。近年来的一些临床研究已经证实了生活方式调节对于 治疗和控制脂肪肝的作用，进而也强化了生活方式干预的基 础治疗地位。其中大部分脂肪肝的改善都伴随着体重的下 降，进一步提示了减肥的重要作用。饮食控制：限制热量摄入。一般以中等程度的限制为宜，禁止极低热卡饮食，成年肥胖患者日热量摄入以减少5001000千卡为宜。改变饮食成分。建议摄入低糖低脂 的平衡膳食，增加膳食纤维，减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪 酸和反式脂

11、肪酸的摄入。运动治疗：推荐中等量的有氧运动，建议每周 4次以上， 累计锻炼时间至少1 5 0分钟。通常需要有一定程度的体重下降才能有益于包括脂肪 肝在内的代谢综合征组分的康复。临床研究表明，经过饮食 控制和运动治疗后，体重下降至少5的患者，其血清谷丙 转氨酶（ALT）得到明显改善。2药物减肥合并肥胖的非酒精性脂肪肝患者，如果经饮食控制和运 动治疗，体重未能降低5以上者，可以考虑使用药物来控 制体重。目前常用的减肥药物有奥利司他。奥利司他是一种 可逆性的脂肪酶抑制剂，可降低肠道对食物脂肪的吸收。国 外有临床研究表明，奥利司他可以改善胰岛素抵抗，降低转 氨酶、总胆固醇和甘油三酯，也有助于减轻肝脏脂

12、肪变性和 纤维化程度。西布曲明是另一种减肥药， 但由于这种药物 可能增加严重心血管疾病的风险，已于20 1 0年底退出市场， 不再在临床应用。3外科手术治疗重度肥胖症患者在药物减肥治疗无效时，可以考虑实行 上消化道减肥手术。但不能用于存在肝功能衰竭、中重度食 管- 胃静脉曲张的患者。通过外科手术治疗，仅仅适用于经 过生活方式调整及药物治疗无效或效果不好的患者。如果患 者的体重指数BMI40公斤/m2,或者BMI35公斤/m2,并且 同时患有与肥胖相关性疾病（如高血压、高血脂、胰岛素抵 抗、睡眠呼吸暂停综合征等），可以通过手术治疗来控制体 重。手术治疗效果迅速而且持久，对患者的各项生化指标和 肝

13、脏组织学均有改善，尤其是对伴有代谢综合征和胰岛素抵 抗的患者，疗效更明显。目前常用的手术方法有：腹腔镜下可调节的胃部绷扎术 和 Roux Y 胃部旁路术等。国外也有使用胃内球囊术，是一 种安全有效的微创减肥方法，用于治疗伴有肥胖症的非酒精 性脂肪性肝病，主要适用于病态肥胖：病态肥胖（BMI40 公斤/m2）或者超级肥胖（BMI50公斤/m2）患者，或者是伴 有严重心血管疾病不能耐受减肥手术的肥胖患者。手术治疗 可能出现术后倾倒综合征、维生素缺乏或腹泻等症状，因此， 必须严格控制手术治疗的指征，选择合适的手术方法和合适 的病例，并密切监测术后的并发症。（二）胰岛素增敏剂的应用胰岛素抵抗是代谢综合

14、征的发病基础，同样也是脂肪肝 的发病因素。胰岛素增敏剂可以有效地改善患者的胰岛素抵 抗。目前临床使用的胰岛素增敏剂有：二甲双胍和噻唑烷二 酮类降糖药。二甲双胍可减少肝脏糖异生，同时增加肌肉等组织对血 糖的摄取和利用，改善胰岛素敏感性，减轻体重。 虽然二 甲双胍并不能降低转氨酶，也不能改善肝脏活动度评分(NAS )或肝脏脂肪变性，但可降低体重、总胆固醇、低密 度脂蛋白、血糖和糖化血红蛋白。因此，二甲双胍可通过降 低与脂肪性肝病相关的胰岛素抵抗和心血管、代谢相关危险 因素，对于脂肪肝患者起到治疗作用。罗格列酮和吡格列酮等噻唑烷二酮类药物，可以提高脂 肪组织对胰岛素的敏感性。目前的多数研究显示，这类

15、药物 对改善肝脏脂肪变性有效，但对改善肝脏炎症、肝纤维化和 其他组织学方面还没有一致的结果。这类药物对于伴有胰岛 素抵抗和 2型糖尿病的患者的治疗有益。但对于不伴有糖尿 病的脂肪性肝炎患者，还没有达到预期的治疗效果。降脂药物的应用由于脂肪肝与心脑血管疾病具有共同的危险因素，高总 胆固醇和高甘油三酯的人群患脂肪肝的危险性明显增加，这 类慢性肝病患者动脉硬化性心脑血管疾病的发生率明显高 于普通人群。因此，对脂肪性肝病进行积极的降脂治疗，具 有明显的临床意义。目前临床常用的降脂药物主要是他汀类 和贝特类，也有应用胆固醇吸收抑制剂如依折麦布，或者联 合用药。但是，长久以来的传统观点认为，降血脂药物可以

16、导致 血清转氨酶增高和肝损伤，慢性肝病患者须谨慎用降血脂药 物。从理论上讲，降脂药物在降低血脂的同时，可促进脂质 在肝内蓄积，使血脂集中在肝脏代谢，加重肝脏负担，进而 损害肝功能。虽然临床研究已经证实他汀类明确的降脂效 果，但由于对肝脏毒性的担忧，影响了药物使用，对于脂肪 肝患者的降脂治疗一直慎而又慎。许多高危患者并未接受治 疗，其降脂作用带来的益处没能得到充分体现。这种对降血 脂药物肝脏安全性的过度担忧，已经影响到脂肪肝患者使用 他汀类药物。根据目前的监测，降脂药引起严重的肝脏损害较少见， 因此被认为比较安全。伴有高脂血症的脂肪肝患者，可以安 全的使用降脂药物。降脂药物治疗时需注意监测血清转

17、氨酶 水平。除非患者有明显的肝损害（例如血清转氨酶大于3 倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况。（四）保肝药物的应用 保肝药物对于非酒精性脂肪肝的防治中作用目前尚存 在争议，也没有足够的证据推荐脂肪肝和脂肪性肝炎患者常 规使用保肝类药物。对于这类患者，可以在生活方式干预、 降脂治疗等基础治疗的前提下，选择保肝药作为辅助治疗药 物，如多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、甘草酸制剂、双 环醇、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等， 可选用其中的12种药物。疗程通常需要612个月以上。五、药物治疗脂肪肝的主要目的是什么？药物治疗脂肪肝的主要目的是： 第一，使用相关药物治疗代谢危险因素

18、以及合并症，改 善胰岛素抵抗，纠正代谢紊乱。除非存在明显的肝损害（例 如血清转氨酶大于3倍正常值上限） 、肝功能不全或失代偿 期肝硬化等情况，脂肪肝患者可以安全的使用血管紧张素受 体阻滞剂（ACEI ）、胰岛素增敏剂（二甲双胍、毗格列酮、 罗格列酮）以及他汀类等降血脂药物，以降低血压，防治糖 脂代谢紊乱及动脉硬化。第二，保肝药物防治肝炎和肝纤维化。保肝药物在脂肪 肝防治中的作用仍有争论，也也没有足够的证据推荐脂肪肝 和脂肪性肝炎患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下, 保肝抗炎药物可辅助用于以下患者:肝组织学确诊的脂肪 性肝炎患者；存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者， 例如合并血清转氨酶

19、增高、代谢综合征、2型糖尿病的脂肪 肝患者；使用其他有可能诱发肝损伤的药物，进而影响到 基础治疗；或者基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者； 合并病病毒性肝炎（乙型或丙型）或其他肝病者。建议合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾） 、甘草 酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S -腺苷蛋氨酸 和还原型谷胱甘肽等12种药物。第三，积极处理肝硬化。根据临床需要，采取措施防治 肝硬化门静脉高压和肝功能衰竭的并发症。脂肪性肝炎患者 （NASH ）合并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及脂肪肝并发 肝细胞癌患者可考虑肝移植手术治疗。肝移植术前应全面评 估代谢危险因素及其合并症，术后仍需加强代谢综合征组分 的治疗

20、,以减少脂肪肝复发和提高患者的生存率。六、脂肪肝患者使用降脂药物治疗有必要吗？ 脂肪肝患者应用降血脂药物治疗是有必要的。原因如下:第一，脂肪性肝病患者出现肥胖、高脂血症和胰岛素抵 抗等情况较正常人多，合并心脑血管疾病的概率远较普通人 群要高。胰岛素抵抗在单纯性脂肪肝向肝炎、肝硬化进展的 过程中起重要作用。高胆固醇血症、高甘油三酯血症均是脂 肪性肝病的独立危险因素,高总胆固醇和高甘油三酯的人群 患脂肪性肝病的危险性明显增加。同时， 脂肪肝与颈动脉 粥样硬化密切相关，而颈动脉粥样硬化的斑块发生与老年人 心脑血管事件关系密切。由此可以看出，非酒精性脂肪肝除 可导致肝病残疾和死亡外，还可促进 2型糖尿

21、病和动脉粥样 硬化的发病。第二，鉴于脂肪肝的主要死因为动脉硬化性血管事件， 为此，治疗的根本目标是控制代谢紊乱，避免与胰岛素抵抗 相关的终末期器官病变，用药目的主要是防治动脉粥样硬化 和糖尿病，减少心脑血管事件，而非促进肝内脂肪消退和降 低血清转氨酶。第三，在某种意义上，心脑血管疾病在脂肪肝患者预后 中的作用甚至比其肝脏病变本身更为重要。因此有必要对这 部分患者进行降血脂治疗。七、降血脂药物的用药指征有哪些？目前认为，脂肪肝患者是否启动降血脂药物治疗方案，可参照以下原则：不伴有高脂血症的脂肪肝原则上不用降血脂药物治 疗；继发性高脂血症和脂肪肝治疗的首要措施是治疗原 发疾病，其次强调改变生活方式

22、，最后才考虑适当的调脂药 物治疗；对于酒精性和药物性脂肪肝伴有的轻至中度高脂血 症，彻底戒酒和停用可疑药物是最好的治疗措施，通常无需 应用降血脂药物。儿童、青少年、孕妇以及75岁以上老人新发的高脂 血症和脂肪肝一般也不用降血脂药物治疗；脂肪肝患者的血脂紊乱，虽经基础治疗和（或）应用 减肥降糖药物36个月以上，仍呈混合性高脂血症，血清 总胆固醇（TC） 6.46 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.13mmol/L;高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）2.26 mmol/L者，或高脂血症合 并2 个以上危险因素者，可酌情使用他汀类、贝特类以及普 罗布考等调脂药物；原发性高脂血症合并脂肪

23、肝，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）中重度增高和（或）甘油三酯（TG）重度升高(5.65mmol/L ),特别是已并发冠心病者，应同时启动降血 脂药物治疗和改变生活方式的措施。八、应用他汀类药物降脂治疗应注意什么问题？从预防心血管死亡的获益来看，长期使用他汀类获益更 多，临床上可充分使用。但是，过于强调他汀类的降脂效果， 而忽略了对其用药安全性的考虑也是危险的。现有的临床资 料表明，从肝脏角度看，应用他汀类药物降脂治疗是安全的， 临床医生和患者无需过分关注他汀类的肝毒性。现存的问题 是，并不是太多的患者使用他汀类而出现不良反应，而是由 于对他汀类不良反应的恐惧，而拒绝使用他汀类或不适当的 停

24、药。目前认为，他汀类药物引起的孤立性无症状的转氨酶 升高，通常无需停药。而合并慢性活动性肝病和不明原因转 氨酶升高的高脂血症患者，可以在保肝药物治疗的基础上应 用他汀类，可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷。他汀类治疗时应注意：他汀类不良反应较少、较轻，停药后多可恢复。常见 的不良反应有胃肠道反应、头痛、皮疹，偶有血白细胞减少。 也有引起急性胆汁淤积性肝炎和血清转氨酶升高的报道，应 用他汀类药物肝毒性发生率为 1%，且呈现剂量依赖性。少数可出现肌毒性。本类药物不宜与烟酸类及贝特类合用，以免引起严重 的肌肉和肝、肾功能损害。儿童、孕妇及哺乳期妇女忌用。一般患者应从较小剂量开始，若调整血脂效果欠理 想

25、，可在严密监测下逐渐增量，或更换用药品种。服药过程 中进行随访，注意询问有无肌无力或肌痛症状，若有应及时 检测血清肌酸激酶（CK ）和转氨酶（ALT）。如CK大于正常 上限5倍，ALT大于正常上限3倍，应考虑减少剂量或停药; 若CK大于正常上限10倍或ALT大于正常上限5倍,应立即 停药，并追踪检测直到恢复正常。目前，国内外对他汀类的肝脏安全性及其在脂肪肝防治 中的作用进行了客观评估，并达成共识：在考虑降血脂药物治疗前，建议常规检测血清转氨 酶。若发现异常应进一步明确其可能原因，分析是否为真性 转氨酶增高、是否肝源性转氨酶异常、有无肝脏损伤的其他 实验指标异常、有无肝功能不全症象。在国家药品监督管理机构批准他汀处方信息有所变 动之前，仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12周、以及 随后治疗过程中定期检测血清转氨酶。临床医生需警惕他汀类治疗中病人的主诉和体征（纳 差、乏力、嗜