凝血与抗凝药物的新视点-课件

1、凝血与抗凝药物的新视点凝血与抗凝药物的新视点内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带 胶原 组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质,可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集Pollack CV, et al、 The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活动脉血栓:血流速度快,更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以

2、抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：(心房心室中)血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施动脉血栓:血流速度快,更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活Dunn CJ, et al、 Drugs. 2000(60) 1: 203-237传统凝血模式分为内源性及外源性 内源性(接触因子)途对传统凝血模式的质疑 内源性凝血途

3、径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子Davie EW、 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832XII因子缺乏患者无出血倾向?对传统凝血模式的质疑 内源性凝血途径外源性凝血途径X血栓形成由外源性途径开始内源性途径外源性途径Davie EW、 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832血栓形成由外源性途径开始内源性途径外源性途径Davie EWIIa因子在凝血机制中的作用

4、 内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子Davie EW、 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48IIa因子在凝血机制中的作用 内源性凝血途径外源性凝外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因

5、子Renne T, et al、 JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤小 结血栓形成与内皮损伤有关IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径XII因子参与接触性血栓形成小 结血栓形成与内皮损伤有关常用抗凝药物抗凝机制常用抗凝药物抗凝机制三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子Alba

6、n S、 Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaV肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活Mackman N、 NATURE.2008; 451: 914-918组织因子普通肝素低分子肝素 水蛭素 磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白XIIa肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXa肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓

7、途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglas B、Cines.Chest 1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤分子量5400以上才具有抗IIa活性Alban S、 Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用, 为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示

8、意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度分子量5400以上才具有抗IIa活性Alban S、 Cur抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性Gerotziafas GT, et al、 J Thromb Haemost 2007; 5: 955962抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素类药物的分子量ACCP7、 Ch

9、est.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175普通肝素低分子肝素戊糖常用肝素类药物的分子量ACCP7、 C肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素 达

10、肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠 只有抗Xa活性水蛭素类与非水蛭素类比伐卢定阿加曲班只有抗IIa活性Alban S、 Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径VIIaDavie EW、 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832组

11、织因子外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤抗凝与肝素引起的血小板减少症(HIT) 抗凝与肝素引起的血小板减少症 HIT/HITTSHIT定义HIT(HepaeinInduced Thrombocytopenia)是一种免疫介导的疾病,临床表现为使用肝素后血小板数量的减少 ，有明显地致残率和致死率使用肝素的患者HIT确诊率为1、5% - 3%以肝素治疗为主的住院患者发病率超过50%。 N Engl J Med 1995;332:1330-5HIT/HITTSHIT定义HIT(HepaeinIndHIT相关名词肝素引起的血小板减少 (HIT) 也称为 II 型HIT, 白色

12、血块症候群和肝素并发的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopenia HAT)肝素”引起”血小板减少已有肯定的证据(即能够检测出依赖肝素的抗体)非免疫性肝素并发的血小板减少 (非免疫性HAT) 也称为 I 型HIT, HAT没有依赖肝素的抗体估计有其他因素能引起血小板减少HIT相关名词肝素引起的血小板减少 (HIT) HIT发生的相关因素 与肝素来源相关牛肺: 1、9% to 30.8%*猪小肠: 1.3% to 8%*全剂量肝素注射 : 0% to 30%* HIT发生的相关因素 与肝素来源相关美国HIT发生率每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏

13、病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中,有36万人将出现HIT，其中估计有12万人会出现血栓并发症(中风、截肢或死亡)，而有3万6千人可能会死亡。N Engl J Med 1995;332:1330-5美国HIT发生率每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、HIT临床分型I型:早期 (4天以内) 血小板计数轻度下降 (罕见 50%),通常血小板计数在50 80109 /L之间。由免疫反应引起(典型的抗体是IgG)不受给药剂量及途径的影响，有皮损特别少出现出血 有估计导致危及生命的血栓综合症（HITTS）N Engl J Med 1995;332:1330-5HIT临床分型II型:

14、N Engl J Med 1995;3分型通常所说的HIT是指的HIT- 分型通常所说的HIT是指的HIT- 肝素诱导的血小板减少及血栓症(HITTS)HITTS(Heparin Induced Thrombocytopenia throbosis Syndrome)主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成,据报道死亡率加上主要致残率达25%-37%常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Thromb Haemost 1993;70:554

15、-61肝素诱导的血小板减少及血栓症(HITTS)HITTS(HepHITTS治疗:2008年美国胸科医师协会公布的HIT治疗及预防指南第8版,目前推荐使用的抗凝药物有以下5种:达那肝素(1B)、来匹卢定(1C)、阿加曲班(1C)、磺达肝癸钠(2C)、比伐卢定(2C)。同时，由于香豆素类抗凝剂(如华法林)应用的早期可导致维生素K依赖蛋白C的耗竭，加重高凝状态，可导致皮肤、肢体坏疽的 形成，故应幸免在HIT早期使用该类药物5 。 HITTS治疗:2008年美国胸科医师协会公布的HIT治疗在有HIT危险的患者中行PCI时阿加曲班剂量指南开始的剂量350g/kg推注35分钟(在PCI开始前15分钟)保

16、持输注25g/kg/分钟在滴注后10分钟测ACT在10-15分钟可达治疗所需ACT值剂量调整若ACT450秒将输注剂量减到15g/kg/分钟再调整剂量10分钟后测ACT以证实达到治疗范围在有HIT危险的患者中行PCI时阿加曲班剂量指南开始的剂量肝素-诱导血小板减少症: 处理幸免预防性输入血小板 急性HIT治疗时,华法林为禁忌症急性HIT时使用华法林会导致四肢静脉坏疽 肝素-诱导血小板减少症: 处理幸免预防性输入血小板 HIT的治疗第七届ACCP抗血栓和溶栓治疗循证指南HIT的治疗第七届ACCP抗血栓和溶栓治疗循证指南商品名:达贝有效成分:阿加曲班剂 型:注射剂规 格:每支安瓿20ml:10mg达贝(阿加曲班)的简介:抗凝药物:小分子直截了当凝血酶抑制剂商品名:达贝达贝(阿加曲班)的简介:抗凝药物:小分子直截了当研究背景及国外使用情况 小分子直接凝血酶抑制剂2005年,CFDA批准上市，商品名“达贝”急性脑血