他汀治疗的原则培训课件

1、他汀治疗的原则他汀治疗的原则内 容我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER研究的启示强效降脂需兼顾安全2他汀治疗的原则内 容我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER心肌梗死出血性脑卒中缺血性脑卒中赵冬. 中华流行病学杂志，2001，22：269-272.王文化.中华流行病学杂志，2001，23：352-355.中国缺血性卒中和冠心病流行病学变迁3他汀治疗的原则心肌梗死出血性脑卒中缺血性脑卒中中国缺血性卒中和冠心病流行病 1984-1999 北京人群总胆固醇水平的升高 1984 1999 1984 1999 男性 女性TC( mmol/L)24%24%Circulatio

2、n J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-12444他汀治疗的原则 1984-1999 北京人群总胆固醇水平的升高 IMPACT Model：1984-1999北京冠心病死亡率变化增加了1608例死亡 危险因素的增加 胆固醇 77% 糖尿病 19% BMI 4% 吸烟 1% 治疗改善减少的死亡AMI 治疗 41%二级预防 20%心衰 10%心绞痛:CABG & PTCA 2%降压治疗 24% 20001984治疗改善减少了642例死亡 Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-12445他汀

3、治疗的原则IMPACT Model：1984-1999北京冠心病死亡Atherothrombosis: A Generalized and Progressive ProcessUnstable angina Critical leg ischemiaACSAtherosclerosisAdapted from Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574, and Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.Stable angina Intermittent claudicationAtherothrombo

4、sisMI Ischemic stroke/TIACV death6他汀治疗的原则Atherothrombosis: A Generaliz在中国心血管疾病及其危害触目惊心！卫生部心血管病防治研究中心. 中国心血管疾病报告2006每1小时约57人新发心梗 约228人新发卒中1/2 心梗患者丧失劳动力2/3 卒中患者伴有不同程度的残疾或丧失劳动力7他汀治疗的原则在中国心血管疾病及其危害触目惊心！卫生部心血管病防治研究中心我国的心血管死亡率在未来30年仍逐年上升王伊龙等. 中国卒中杂志.2007;2(1):20-371200000 -1000000 -800000 -600000 -400000

5、-200000 -0 -冠心病死亡率2000 2010 2020 2030 年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84岁35-64岁32%26%30%8他汀治疗的原则我国的心血管死亡率在未来30年仍逐年上升王伊龙等. 中国卒中 LDL-C降幅与逆转动脉粥样硬化斑块密切相关1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65

6、. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比*的变化（）病

7、变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL)病变消退50瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 9他汀治疗的原则 LDL-C降幅与逆转动脉粥样硬化斑块密切相关1 NisseLDL-C mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS

8、 - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率 (%) 二级预防 一级预防Rx 他汀治疗Pl 安慰剂Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl循证研究：LDL-C水平和冠心病密切相关Ro

9、sensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.10他汀治疗的原则LDL-C mg/dL (mmol/L)WOSCOPS 循证研究：LDL-C水平和卒中密切相关LDL降低10%：总体卒中风险降低7.5%(2.3-12.5)一级预防降低卒中风险

10、13.5%(7.7-18.8)LDL降低1mmol/L(39mg/dL)总体卒中风险降低21.1%(6.3-33.5)一级预防降低卒中风险35.9%(21.7-47.6)活性治疗与对照组相比的卒中风险Amarenco P, Labreuche J. Lancet Neurol. 2009 8(5):453-63.SPARCL：强化降脂预防卒中；CS：颈动脉狭窄11他汀治疗的原则循证研究：LDL-C水平和卒中密切相关LDL降低10%：活性中国成人血脂异常诊治指南：治疗目标值 危险等级药物治疗开始(mg/dL)治疗目标值(mg/dL)低危:（10年危险性280LDL-C190TC240LDL-C

11、240LDL-C 160TC200LDL-C 160LDL-C 100TC160LDL-C160LDL-C 100TC120LDL-C80（2.0）*极高危病人缺血性心血管疾病(CHD)+ 1)急性冠脉综合征2)糖尿病12他汀治疗的原则中国成人血脂异常诊治指南：治疗目标值 Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.2004 NCEP ATP III：“更” 积极的LDL-C目标目 标4.1 mmol/L (160mg/dl)或最佳水平2.6 mmol/L (100mg/dl)*或最佳水平1.8mmol/L(70mg/dl) *目 标2

12、.6mmol/L (100mg/dl)LDL-C 水平 (mg/dL)*危险度很高的患者及高TG、非HDL-C100mg/dL的患者的治疗选择;*治疗选择10070130160190高危险度CHD或CHD等危症(10年危险度20%)中高危险度2种危险因素(10年危险度10-20%)中危险度低危险度2种危险因素(10年危险度10%)2种危险因素目 标3.4mmol/L(130mg/dl)目 标3.4mmol/L(130mg/dl)13他汀治疗的原则Grundy SM, et al. Circulation.ACC/ADA共识：高危患者的血脂控制力度需加大对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推

13、荐的治疗目标值危险程度目标值LDL-C非-HDL-CApoB极高危患者包括：1) 已知CVD；2) 糖尿病，合并至少1个其它主要CVD危险因素70mg/dL(1.8mmol/L)100 mg/dL80 mg/dL高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素100mg/dL(2.6mmol/L)130 mg/dL90 mg/dL其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史Brunzell JD, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 ;51(15):1512-24

14、.14他汀治疗的原则ACC/ADA共识：高危患者的血脂控制力度需加大对有心血管血脂控制的现状欧美国家L-TAP 2调查调查了9个国家和地区，包括美国、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、新西兰、法国患者，其中冠心病患者30%，糖尿病患者 31% Waters DD, et al. Circulation. 2009;120(1):28-34.15他汀治疗的原则血脂控制的现状欧美国家L-TAP 2调查Waters D血脂控制的现状亚洲和我国Reality-Asia调查调查了亚洲6个国家和地区：中国、韩国、马来西亚、新加坡、泰国和台湾的437 名医生和2622例患者，66% (CHD或DM), 24%

15、( 2个危险因素), 10% (0 或1 个危险因素)HS Kim et al. Curr Med Res Opin. 2008 ;24(7):1951-6316他汀治疗的原则血脂控制的现状亚洲和我国Reality-Asia调查HS血脂控制的现状 76%的亚洲国家医生不愿意改变治疗方案HS Kim et al. Curr Med Res Opin. 2008 ;24(7):1951-6317他汀治疗的原则血脂控制的现状 76%的亚洲国家医生不愿意改变治疗方案内 容我国降脂达标率低医生不愿意改变治疗我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER研究的启示强效降脂需兼顾安全18他汀治疗的原则

16、内 容我国降脂达标率低我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存HS Kim et al. Curr Med Res Opin. 2008 ;24(7):1951-63Waters DD, et al. Circulation. 2009;120(1):28-34如何才能提高降脂达标率？73%58%100%增加剂量（中国1）（欧美2）（目标）19他汀治疗的原则HS Kim et al. Curr Med Res OpiCURVES研究：常规起始剂量他汀可使LDL-C降低 20%-36%,此后剂量加倍，但收效甚微Jones P, et al. Am J Cardiol. 1998 ;81(5):582

17、-7-10 -20 -30 -40 -50 -60 平均LDL-C变化（%）总体日剂量（mg）10 mg 20 mg 40 mg 80 mg氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀20他汀治疗的原则CURVES研究：常规起始剂量他汀可使LDL-C降低 203步递增法他汀存在难以逾越的他汀“6原则”他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍LDL-C的降幅 %5-6%5-6%5-6%Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother. 2003 ;4(5):779-90.他汀类药物剂量加倍1次LDL-C的降幅仅增加5%-6%21他汀治疗的原则3步递增法他汀存在

18、难以逾越的他汀“6原则”他汀的起始剂量1s“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 010305080他汀剂量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀“6原则”20407060降低6%进一步降低18%的LDL-C8倍剂量！8倍剂量降低6%降低6%22他汀治疗的原则“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”Knopp RH. N EACCESS研究：即便剂量增加，大部分患者还是不能达标Ballantyne CM et al. Am J Ca

19、rdiol. 2001;88(3):265-9.在第54周时, n=2543 CHD患者阿托伐他汀 1080 mg辛伐他汀 1040 mg洛伐他汀 2080 mg氟伐他汀 2080 mg普伐他汀 1040 mgLDL-C达标率(%)0204060805072.0%51.5%43.7%30.1%24.7%n=1286n=322n=303n=332n=30023他汀治疗的原则ACCESS研究：即便剂量增加，大部分患者还是不能达标BaSTELLAR研究：起始剂量他汀的降脂效应已决定其约70%的最大效应LDL-C 自基线的改变 (%)010203040506010mg*5152535455520mg4

20、0mg10mg20mg 80 mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀 10 mg 46%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*p0.001 与阿托伐他汀 10 mg; 辛伐他汀 10, 20, 40 mg; 普伐他汀 10, 20, 40 mg相比p0.002 与阿托伐他汀 20, 40 mg; 辛伐他汀 20, 40, 80 mg; 普伐他汀 20, 40 mg相比p4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系入组患者n=32258 高危患者n=21656 糖尿

21、病（n=8859）致动脉粥样硬化性血脂异常（n=6061） 动脉粥样硬化疾病 （n=15 498）辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg治疗瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.28他汀治疗的原则VOYAGER研究设计一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期VOYAGER：再次验证他汀“6原则”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20

22、mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #p0.05 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比*# #51020401020408040801020剂量 (mg)Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.29他汀治疗的原则VOYAGER：再次验证他汀“6原则”注：瑞

23、舒伐他汀40mg*p0.001 瑞舒伐他汀 10 mg 与 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg; 辛伐他汀 10 mg, 20 mg 和 40 mg相比; p0.001 瑞舒伐他汀 20 mg 与 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg; 辛伐他汀 20 mg 和 40 mg相比; p0.001 瑞舒伐他汀 40 mg 与 阿托伐他汀 40 mg 和 80 mg; 辛伐他汀 40 mg 和 80 mg相比;p0.05 与瑞舒伐他汀 5 mg相比; #p0.05 阿托伐他汀 80 mg 与 瑞舒伐他汀 5 mg 和 10 mg相比 瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-50-40-30-20-

24、100*#自基线的变化 LSM %(SE)n=5183n=1860n=2027n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=11251020401020408040801020剂量 (mg)-38-44-50-55-35-41-46-50-25-33-39-46-6-6-5-4-5-4-8-6-7动脉粥样硬化疾病亚组VOYAGER：证明他汀“6原则”在高危患者中同样存在Nicholls S et al. Atheroscler Suppl 2009; 10(2): 964 (abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册30他汀治疗的原则*p

25、0.001 瑞舒伐他汀 10 mg 与 阿托伐他汀 1VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的疗效倾向于瑞舒伐他汀倾向于阿托伐他汀剂 量与RSV 5 mg 比较:与RSV 10 mg 比较与RSV 20 mg 比较:与RSV 40 mg 比较治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95% CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV 40 mg80ATV 40 mg399ATV 80 mg1651ATV 10 mg861*ATV 10 mg17 295*ATV 20 mg4583*ATV 20 mg4624*ATV 40 mg131

26、6*ATV 40 mg2182*ATV 80 mg3358*ATV 20 mg77ATV 80 mg79ATV 80 mg406*p0.001 与阿托伐他汀相比；p0.05 与瑞舒伐他汀相比；p0.001 与瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀20mg/d与阿托伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.31他汀治疗的原则VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATVVOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的疗效与RSV 5

27、 mg 比较与RSV 10 mg 比较与RSV 20 mg 比较与RSV 40 mg 比较SIM 10 mg0SIM 40 mg0SIM 80 mg0SIM 80 mg319SIM 10 mg321*SIM 20 mg6001*SIM 40 mg314*SIM 20 mg1090*SIM 40 mg1084*SIM 80 mg323*SIM 80 mg943*SIM 40 mg315*SIM 20 mg489*治疗组间LDL-C自基线平均变化百分比的差异(95% CI)剂 量n05-510-10-15-20-25152025倾向于瑞舒伐他汀倾向于辛伐他汀*p10 x ULN目的：辛伐他汀80m

28、g强化降脂是否较辛伐他汀20mg可更有效降低心血管风险一项“2 2因子”设计的研究 ，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者结果： 辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低14mg/dl的LDL-C；而主要心血管终点事件无明显差异36他汀治疗的原则SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性阿托伐他汀剂量（mg）-4-246安慰剂10204080胰岛素敏感性校对指数的变化（%）028-6P=0.256P=0.033 ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050Koh KK, et al. J Am Coll C

29、ardiol. 2010;55(12):1209-16.37他汀治疗的原则阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性阿托伐他汀剂量（阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高空腹血浆胰岛素和HbA1c水平阿托伐他汀051015安慰剂10204080HbA1c的变化 (%)P=0.082P=0.016P=0.012P=0.012P=0.008 ANOVA剂量（mg）阿托伐他汀02080100安慰剂10204080血浆胰岛素水平的变化 (%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009 ANOVA4060剂量（mg）Koh KK, et al. J Am Coll Cardi

30、ol. 2010;55(12):1209-16.38他汀治疗的原则阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高空腹血浆胰岛素和HbA0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低 (%)*连续检测2次升高正常上限的3倍发现ALT 正常上限 3 倍的患者比例 *(%)ALT 正常上限的 3 倍 : LDL-C降低的百分比幅度注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册他汀对肝脏的影响随剂量增加而升高，限制了他汀剂量的增加Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.氟伐他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀 (20, 40

31、, 80mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)瑞舒伐他汀对肝脏的影响不随剂量增加而升高39他汀治疗的原则0.00.51.01.52.02.53.0203040506发现CK 正常上限 10 倍的患者比例* (%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C 的降低 (%)西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)普伐他汀(20, 40 mg)* CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现瑞舒伐他汀强效降脂对肌肉的影响不随剂量增加而升高瑞舒伐他汀对肌肉的影响不随剂量

32、增加而升高发现CK 正常上限 10 倍: LDL-C降低的百分比幅度注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀 (40, 80mg)瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg)Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.40他汀治疗的原则发现CK 正常上限 10 倍0.00.51.01.52.0药物间相互作用与CYP450 3A4Ballantyne CM, et al. Arch Intern Med 2003;163 (5):553564.Corsini A. Cardiovasc Drug

33、s Ther. 2003;17(3):265-85.Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C 现有的药物60%以上通过CYP450酶代谢，其中CYP450 3A4为主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用美国血脂协会(NLA) 2006专家建议指出：他汀类药物与CYP 450 3A4抑制剂合用，发生肌病的风险升高6倍不良反应药物蓄积CYP 450 3A4他汀常用心血管药物常用其他药物阿托伐他汀 洛伐他汀辛伐他汀胺碘酮、氨氯地平、 地高辛、 氯吡格雷、 地尔硫卓、 硝苯地平 、非洛地平、 氯沙坦 、异搏定伊曲康唑、奥美拉

34、唑、环胞霉素A 、葡萄汁41他汀治疗的原则药物间相互作用与CYP450 3A4Ballantyne C瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代谢美国血脂协会(NLA) 2006专家建议指出：他汀类药物与CYP450 3A4抑制剂合用，发生肌病的风险升高6倍Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006 ;97(8A):61C-68C 经CYP450 3A4代谢经CYP450 2C9代谢瑞舒伐他汀10%普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀42他汀治疗的原则瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代谢美国血脂协会(NL老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率

35、Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. *每100人每年发病率; *非致死性心梗,非致死性卒中, 血运重建, 不稳定性心绞痛, 心血管死亡HR 风险比; CI 可信区间被监测的不良事件年龄不良事件发生率*HR95%CI瑞舒伐他汀组安慰剂组任何不良事件70 10.9310.45 1.050.93-1.1770 6.076.51 0.930.84-1.03肌无力僵硬或疼痛70 8.928.50 1.040.92-1.1970 8.147.85 1.040.94-1.13肾功能异常70 3.633.17 1.140.94-1.3970

36、 2.512.28 1.100.94-1.29肝功能异常70 0.960.95 1.010.71-1.4570 1.220.99 1.240.98-1.57糖尿病70 1.301.03 1.250.90-1.7470 1.481.18 1.261.02-1.5643他汀治疗的原则老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率Gl女性接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.被监测的不良事件女性男性瑞舒伐他汀N=3426安慰剂N=3375P值瑞舒伐他汀N=5475安慰剂N=5526P值任何不良事件503 (7.7) 481 (7.4) 0.61849 (7.6) 896 (7.9) 0.31肌无力僵硬或疼痛 552 (8.9) 509 (8.3) 0.24869 (8.1) 866 (7.9) 0.77肌病5 (0.07) 4 (0.06) 0.765 (0.04) 5 (0.04) 0.99横纹肌溶解 00 1 (0.01) 00.32新诊断的癌症100 (1.4) 94 (1.4) 0.74198 (1.7) 220 (1.8) 0.32因癌症死亡12 (0.2) 17 (0.2) 0.3323 (0.2) 41 (