抗菌药物合理临床使用课件

1、细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点-内酰胺抗生素尤其是第三代头孢菌素的耐药问题非常严重，明显加重医药费用负担，甚至出现了无药可用的细菌感染一、背 景 资 料细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点一、背 景 资 料我国住院病人抗菌药物 至少50%的使用不合理 预防使用不合理选药不对剂量不对疗程不对给药间隔不对我国住院病人抗菌药物预防使用不合理选药不对 不合理使用抗菌药物的危害 1 细菌产生耐药性 2 菌群失调，导致二重感染 3 药不对症，感染加重恶化 4 引起药源性不良反应, 轻者感到不适, 不便, 重者致残, 死亡 5 浪费药物资源, 增加医疗费用负担 不合理使用抗菌药物的危害抗菌药物

2、治疗性应用的基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订（1）品种选择： （2）给药剂量： （3）给药途径：（4）给药次数： （5）疗程： （6）抗菌药物的联合应用要有明确指征： 抗菌药物治疗性应用的基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征病人伴发热感染性疾病非感染性疾病病毒细菌结核真菌寄生虫GG疗效好疗效不好停药或降阶梯调整根据耐药状况经验性治疗取相应标本进行病原学检测根据检测结果调整抗生素病人伴发热感染

3、性疾病非感染性疾病病毒细菌结核真菌寄生虫GG病死率Luna et al.020406080100Ibrahim et al.Alvarez-LermaRello et al.Mortality (%)合理治疗不合理治疗Garnacho-Montero et al.Valls et al.Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394; Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al.

4、Chest 1997;111:676685Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624病死率Luna et al.020406080100Ibra迅速的合理的治疗重要吗？ 产ESBL的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的菌血症21天病死率Tumbarello et al, Antimicrob Agents Chemother 51: 1987 94, 2007定义：首次血培养阳性， 72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。迅速的合理的治疗重

5、要吗？ 产ESBL的大肠埃希菌、肺炎克雷微生物学的作用了解耐药谱并作为依据选择抗菌药物根据病原菌和耐药信息进行针对性抗菌治疗基于监测基础上的恰当治疗根据微生物学诊断充分治疗(短期/降阶梯)微生物学的作用了解耐药谱并作为依据选择抗菌药物根据病原菌和耐临床常见的采血指徵 发热（38C）或低温（36C） 寒战 白细胞增多（计数大于10，000109/L，特别有“核 左移” 未成熟的或杆状核的白细胞） 粒细胞减少（成熟的多核白细胞30秒钟2.1%2%碘酊30秒或10%碘伏消毒60秒 从穿刺点向外画圈消毒,直径3cm3.70%酒精脱碘或一步法有效的消毒液徐英春，倪语星等。血培养操作规范，上海科学技术出版

6、社，2002,1-31质量保证试验前皮肤消毒程序 1.70%酒精擦拭静脉穿刺点 30秒钟标本采集的质保 培训皮肤消毒、静脉穿刺和血培养瓶接种等相关知识 ，特别强调：血标本数量 采样时间 采血量 记录是否为导管血 血培养瓶的选择等 质量保证标本采集的质保 培训皮肤消毒、静脉穿刺和血培养瓶接种等相关知葡萄球菌感染治疗葡萄球菌-内酰胺酶（-）-内酰胺酶（+）首选青霉素G（仅5%左右的菌株） 耐酶青霉素mecA基因： 复合青霉素 （-） 一代头孢 二代头孢 万古霉素、替考拉宁 去甲万古、利奈唑胺 利福平、磷霉素 mecA基因： 氧氟沙星、环丙沙星 （+） 阿米卡星、奈替米星 SMZco、米诺环素等 首

7、选首选次选葡萄球菌感染治疗葡萄-内酰胺-内酰胺首选青霉素G（仅5%肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌肠杆菌科中主要菌属的生物学特性 +- - - - + +- + - -+ + -+ - - + - - V +- + + - + - - - + + + - - - - - - - - + + + - + -+ + +-变形杆菌 - -沙雷菌属克雷伯菌属肠杆菌属爱德华菌属枸橼酸菌属沙门菌属 + +埃希菌属甲基红 VP 枸橼酸 尿素 H2S吲哚肠杆菌科中主要菌属的生物学特性 +- - - - 由细菌产生的能够降解-内酰胺类抗生素（如青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类抗生素等），使其抗菌活性减弱或消失的酶-内酰

8、胺酶 至今，已发现-内酰胺酶有四百多种 由细菌产生的能够降解-内酰胺类抗生素（如青霉素类，头孢菌素抗菌药物合理临床使用课件临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯酶(金属酶、2f组及 OXA组碳青霉烯酶)临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs）是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。ESBLs主要由KP和EC产生，也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属

9、、沙门菌属和肠杆菌属细菌产生。超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -国内ESBLs菌株感染治疗1. 严重感染的病人：碳青霉烯类抗生素；2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量可适当加大3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。国内ESBLs菌株感染治疗1. 严重感染的病人：碳青霉烯类抗四、根据抗菌药物PK/PD原则合理给药四、根据抗菌药物PK/PD原则合理给药 药代学 药效学 药代学 抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下

10、对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentrati

11、on is reached）T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peak mg/L：血清（血浆评价抗菌药物治疗作用的PD参数MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC ra

12、ngeMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围评价抗菌药物治疗作用的PD参数MIC mg/L：最低抑菌浓度评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Pea

13、k S conc./MIC，Peak T conc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBCPK / PD parameters（g/mLPK / PD parameters（g/mL）CmaxMI

14、CTime above MICBCMIC升高：时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短PK / PD parameters（g/mL%TMIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物%TMIC的最大化 增加每次给药量选择充足的用量：安全性高产生不同的-内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样：产ESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选高产AmpC酶：首选头孢吡肟、碳青霉烯类产碳青霉烯类酶（主要是金属酶）一般避开-内酰胺类抗生素产生不同的-内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样：产ESBLs七、特殊人群抗菌

15、药物的应用七、特殊人群抗菌药物的应用妊娠期的生理特点免疫功能降低T淋巴细胞，自然杀伤细胞，中性粒，巨噬，特异性抗体等有所减少。黄体酮、甲胎蛋白、皮质激素等(潜在免疫抑制作用)水平上升，易感染。妊娠时期在常用剂量下，血药浓度较正常人低血浆蛋白减低，蛋白结合药物能力下降，游离血药浓度增高 胎儿血浓度增高，可能影响胎儿雌激素水平高，胆汁在肝内郁积，经肝胆排泄的药物排出减慢，易发生肝脏损害，应避免肝毒性药(四、磺)肾血流量增加，经肾清除的药物消除加快，血浓度降低，剂量应略高于常用量妊娠期的生理特点免疫功能降低T淋巴细胞，自然杀伤细胞，中性妊娠期患者抗菌药物的选用妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程

16、避免权衡利弊后慎用妊娠期均可应用TMP磺胺药四环素氨基糖苷类青霉素类甲硝唑氯霉素红霉素酯化物异烟肼头孢菌素类乙胺嘧啶氨基苷类氟胞嘧啶其他内酰胺类利福平喹诺酮类氟康唑大环内酯类(除外酯化物及克拉)金刚烷胺万古(去甲万古)万古(去甲万古)磷霉素异烟肼磺胺药+TMP呋喃妥因阿糖腺苷妊娠期患者抗菌药物的选用妊娠早期妊娠后期妊娠全权衡利弊妊娠期抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类)药物分类药物分类药物分类氨基糖苷类D利奈唑胺C磺胺药/TMPC内酰胺类B大环内酯类B四环素类D氯霉素C克拉霉素C万古霉素C喹诺酮类C甲硝唑B两性霉素BB克林霉素B呋喃妥因B氟胞嘧啶C磷霉素B吡咯类C抗菌药物在孕妇中

17、的危险性分类(根据美国FDA分类)药物分类药抗菌药物在乳汁中的浓度乳汁药物浓度母体血清药物浓度25%-100%者 磺胺甲噁唑、TMP、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝 唑、氟喹诺酮类、红霉素、克拉霉素、阿奇霉 素、克林霉素、林可霉素、氯霉素、四环素 类、氨苄西林、头孢噻吩、氟康唑乳汁药物浓度母体血清药物浓度25%者 阿洛西林、氨曲南、头孢唑啉、头孢拉定、头 孢呋辛、头孢丙烯、头孢甲肟、头孢哌酮、头 孢噻肟、头孢西丁、头孢曲松、头孢地秦、头 孢特仑酯、头孢地尼、美洛西林、苯唑西林、 青霉素、氨基苷类、万古霉素、磷霉素、萘啶 酸、呋喃妥因抗菌药物在乳汁中的浓度乳汁药物浓度母体血清药物浓度25%-抗菌药物对乳

18、儿的潜在不良反应潜在不良反应抗生素过敏反应内酰胺类，磺胺药肠道菌群改变(腹泻)全部抗生素，尤其在乳儿中生物利用度低者骨髓抑制氯霉素肠蠕动增加大环内酯类假膜性结肠炎克林霉素听力减退氨基糖苷类乳齿黄染，牙釉质损害四环素类核黄疸、溶血性贫血(G-b-PD缺乏者)磺胺药抗菌药物对乳儿的潜在不良反应潜在不良反应抗生素过敏反应内酰新生儿的生理特点肝脏及组织中酶系不足或缺乏细胞外液容积较大，药物排泄相对较慢，药物半衰期延长血浆蛋白与药物结合能力弱肾功能发育不全防御免疫功能差单核吞噬细胞系统发育尚不完全，白细胞吞噬能力差，淋巴结局限细菌的能力不强皮肤及皮下组织对化学性刺激的耐受性较差新生儿的生理特点肝脏及组织

19、中酶系不足或缺乏抗菌药物在新生儿患者中的应用药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药(如氯霉素、磺胺药)及经肾排泄的抗菌药(如氨基糖苷类、万古霉素)应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药 需按日龄而调整给药方案抗菌药物在新生儿患者中的应用药物的给药间期通常较成人或年长儿八、如何控制甚至减少 耐药菌的产生？八、如何控制甚至减少细菌耐药的形成耐药基因：突变与转移（抗菌药物增加突变频率）耐药克隆的筛选：抗菌药物的选择压力细菌耐药的形成耐药基因：突变与转移（抗菌药物增加突变频率）细菌耐药的控制 临床微生物实验室 医院 临床医师 全社会需要共同努力细菌

20、耐药的控制 临床微生物实验室需要共临 床 医 师合理使用抗生素经验性治疗与预防应用要选择最适宜的抗生素按最佳疗程使用尽量使用窄谱及“低档”抗生素临 床 医 师合理使用抗生素抗菌药物联合应用指征病因未明的严重感染单一抗菌药物难以控制的混合感染单一抗菌药物不能控制的严重感染联合用药可显著增加抗菌作用(顽固感染)感染部位抗菌药物不易渗入(化脓性脑膜炎)较长期用药细菌易产生耐药抗菌药物联合应用指征病因未明的严重感染内科领域抗菌药物的预防应用已感染但尚处在潜伏期，以图阻止其发生防止原有感染的复发（如风湿热）预防潜伏感染激活再治疗高危人群与易感病原体密切接触后免疫抑制患者机会性感染内科领域抗菌药物的预防应

21、用已感染但尚处在潜伏期，以图阻止其发医 院建立感染控制程序，有效管理抗生素耐药建立有效的医院感染管理和药品委员会 （抗生素管理委员会）定期轮换和策略性替换用药培训感染病专家，建立感染病专家会诊制度改进措施以阻止感染和耐药病原体的传播医 院建立感染控制程序，有效管理抗生素耐药社 会加强立法，禁止生产和流通领域的伪造抗生素禁止非正规市场和无处方出售抗生素减少抗生素在食用动物中的应用制定药品促销规则，消除滥用抗生素的经济刺激药品促销采用规范语言加强病人、公众、医生、药剂师的教育社 会加强立法，禁止生产和流通领域的伪造抗生素Reservoir for the Spread of Antibiotic

22、Resistant PathogensClinical InfectionsColonized PatientsReservoir for the Spread of An通过上述努力希望达到二大目标预防新耐药菌的产生减少已经存在的耐药菌通过上述努力希望达到二大目标预防新耐药菌的产生抗菌药物合理临床使用课件病 例 分 析 6岁男童，因发热、恶心、呕吐、周身不适3天入院查体：体温39，咳嗽为阵发性刺激性，少量脓痰，右下肺部可闻及干性罗音，X线检查见右下肺叶有大片状阴影。血常规检查白细胞计数正常。处置：(1) 行痰液细菌培养；(2) 开始给予青霉素加链霉素治疗，持续2天，症状体征无变 化；(3)

23、改用头孢他啶治疗，3天后，症状加重，X线检查见右下肺 叶片状阴影加大；(4) 改用阿齐霉素治疗，2天后症状明显减轻，肺部阴小。治 疗7天后症状体征消失，10天后出院。病 例 分 析 6岁男童，因发热、恶心、呕吐、周身不适问题：1. 青霉素加链霉素治疗及头孢他啶治疗失败的原因？2. 阿齐霉素治疗取得疗效的原因？3. 列举其他的治疗方法？治疗中应当注意的问题？为什么10天后才出院？问题：1. 青霉素加链霉素治疗及头孢他啶治疗失败的原因？1 肺部阴影和高热提示肺部感染。2 白细胞不高，提示常规菌感染的可能性较小。3 青霉素、链霉素的过敏问题、耐药问题、耳毒性问题。4 头孢它啶为三代头孢，对革兰氏阴性

24、菌效果好，与青霉素类有交叉耐药性偶见过敏性休克。避免二重感染。5 阿齐霉素为大环内酯类抗生素，对衣原体、支原体和军团菌有效。6 四环素对支原体有效，但不应用于儿童抑制骨骼发育。7 大环内酯类抗生素具有明显的消化道刺激症状，加重恶心呕吐；静脉给药可刺激局部血管引起静脉炎。1 肺部阴影和高热提示肺部感染。病例 姓名 # 性别 男 年龄74岁 病案号 # 科别 # 病情及会诊救治原因： 本病例系多发性脑梗塞，缺氧性脑病，反复肺部感染长年卧床，处于植物状态的高龄病人，抵抗力低，对多种药物过敏（青霉素、部分头孢菌素等），近日因体温38左右。血常规WBC 11.7109/L L 0.126， M0.057

25、， N 0.817; 尿常规LEU 500/ul，WBC 1820/HP，RBC 46/HP，目前肺部及泌尿系存在混合感染，用药有一定难度，要求药师会诊协助治疗。 病例 姓名 # 性别 男 年龄74岁 病案号 #药师参加会诊讨论，查房观察病情、询问陪住人员等，肉眼见尿液浑浊，且尿量较前减少，肺部情况较平稳，痰色白、量不多，药师分析考虑目前主要问题是急性尿路感染的治疗，建议应用采用磷酶素4g 1次/24h 静点，科内原用头孢噻肟暂保留，这一方案不但可获得协同效果，且有助于判明肺部感染（不除外）的优势病原菌，以利于下一步的继续治疗药师参与情况：药师参与情况：抗感染方案经会诊被采用后，疗效显著，次日

26、病人尿液转清，量增多，随后查病人血、尿常规，结果恢复正常。（血：WBC 6.6109/L，L 0.293, M 0.043, N 0.0664 尿：LEU ERY），急性尿路感染治愈。效果效果病例男性，69岁，以“糖尿病、右足底感染坏死”入院。患者除感染局部外无明显全身症状和体征，无发热，有乏力等表现，血糖异常，血清肌酐浓度为104137mmol/L，其他检验结果多在正常范围内。入院后给予控制血糖、彻底清创，每日换药一次，给予头孢哌酮/舒巴坦、甲硝唑抗感染，因出现皮疹、憋气停药，改为左氧氟沙星加用克林霉素，创面情况无明显好转。病例男性，69岁，以“糖尿病、右足底感染坏死”入院。患者除感药师参与

27、协助治疗因病原学结果为粪肠球菌，对青霉素、氨苄西林、万古霉素敏感，建议给予氨苄西林/舒巴坦或去甲万古霉素治疗，因经济条件所限家属不能接受，遂建议使用氨苄西林，1.5g/12h，因葡萄球菌为糖尿病足常见致病菌，加用氯唑西林，1.5g/12h，用药四天后创面情况明显好转（肉芽新鲜，触之出血），因感染累及骨组织，局部感染情况及全身状态好转后转入外科治疗。药师参与协助治疗因病原学结果为粪肠球菌，对青霉素、氨苄西林、评价该患者使用窄谱抗菌药物控制感染，效果较好，降低了药费，每日抗感染药物费用仅为60元。评价抗生素相关性腹泻用药案例分析患者简介:一位60岁老人因患肺感染住院治疗。予头孢哌酮/舒巴坦(2次/d，2 g/次，静脉注射)用药过10 d后，患者出现腹泻，水样泻每El 10余次，伴有腹部阵发性绞痛、发热(385 cc)。血常规检查：白细胞1010/L乙状结肠镜检查：黏膜充血水肿诊断：抗生素相关性腹泻 用药首先停用头孢哌酮/舒巴坦葡萄糖氯化钠钾注射液500ml ivgtt 1次/d，连用5天甲硝唑片04 g，3次/d，连用1周抗生素相关性腹泻用药案例分析分析(1)抗生素相关性腹泻由于应用抗生素后造成肠道菌群失调或二重感染引起。一些抗生素，尤其广谱抗生素，抑制了肠道正常菌群，同时促发了其他一些菌株过度繁殖，而这些菌株能够引起腹泻。造成腹泻的菌株大多是产生毒素的致病菌，如艰难梭菌