中医药防治老年性痴呆研究中几个关键问题的思考

1、中医药防治老年性痴呆研究中几个关键题目的思索摘要：老年性痴呆(阿尔茨海默病，AlzhEiersdisease,AD)是一种缘故原由未明、以认知成效减退为重要临床表示的神经体系退行性疾病，已成为天下范畴内危害人类康健最严峻的疾病之一。中医药防治AD的研究是比年的研究热门。为深化开展AD防治的研究，探求有用的防治要领，改进和进步患者的保存质量，结合AD当代医学研究希望，就中医药防治AD研究中的几个紧张题目举行了较为体系的表达。夸大在中医药防治AD的研究中应注意科学地选择和应用权力巨子的AD临床诊断尺度；选择多因素复合动物模子；留意AD的肾虚本质特性和病因病机特点；留意不雅察指标特异性、敏感性和不变

2、性的综合思量，夸大成效整合程度不雅察指标的评价；充实熟悉中药复方的多途径、多靶点作用上风，开展严酷的随机盲法比拟临床试验。老年性痴呆(阿尔茨海默病，Alzheiersdisease,AD)重要包罗65岁或从前老年前期起病的早发型(early-nset)和65岁以后老年期起病的晚发型(late-nset)。比年的研究证明这两个范例的临床表示和精神病理学特性均无本质区别，以是如今宽大研究者已渐渐担当同一称为老年性痴呆或阿尔茨海默玻随着人类均匀预期寿命的增长，生齿老龄化题目日益突出，包罗AD在内的痴呆已经同心脑血管疾病成为天下范畴内危害人类康健最严峻的疾玻美国波士顿东区的盛行病学视察指出，痴呆病人占

3、该地域85岁以上人群近50%1。由于AD等认知成效停滞类疾病患者常伴一样平常生存本领落落，表示为生存不克不及自理，由此带来严峻的社会卫生题目和经济包袱。1989年美国国立康健研究院统计资料表现，美国每年中风的医疗用度为250亿，但痴呆的用度却高达800亿2，可见痴呆所造成的经济包袱之重。我国老年期痴呆的抱病率远非人们所想象的低，上海的盛行病学视察表现，我国55岁、65岁以上痴呆的抱病率别离为2.57%(AD为1.5%，血管性痴呆为0.74%)和4.61%(AD为2.9%，血管性痴呆为1.26%)3。我们在对广州市城区75岁以上老年人痴呆抱病率的视察中，创造75岁以上老年人痴呆的抱病率为8.9%

4、，此中AD为7.49%，血管性痴呆为1.16%(待颁发)。估计我国现阶段老年期痴呆的患者约莫为300400万。AD是一种缘故原由未明以认知成效减退为重要临床表示的神经体系退行性疾病，德国大夫AlisAlzheier于1906年起首陈诉。其重要的病理特性是脑内出现大量老年斑(senileplaque,SP)、神经纤维缠结(neurfibrillarytangles,NFT)、淀粉样卵白沉积以及神经元空泡变性和大量丧失。由于AD病理变革的庞大性，只管天下各国在探求AD有用治疗药物的研究中投入了大量的人力和物力，但结果却非常有限。比拟之下，中医药在延缓朽迈以及朽迈相干疾病的防治方面有着富厚的理论和理

5、论履历，具有埋伏的上风和辽阔的开拓远景。面临生齿老龄化的挑衅，未雨绸缪，加鼎力大举度，深化开展对AD防治的研究，开掘中医药的上风，探求确切有用的防治要领，改进和进步患者的保存质量和对付社会的顺应本领，以最大程度淘汰痴呆类疾病所带来的不良结果，都有非常紧张的意义。我们在此仅就中医药防治AD研究中的几个紧张题目结合AD当代研究希望谈谈本身的见解。1临床诊断的题目在已往的很多有关中医药防治AD的研究中，临床诊断方面的题目较多。AD的临床诊断重要依靠病史、临床表示和神经生理测试以及实行室的查抄，同时去除大概引起痴呆的其他脑部和满身性疾玻而确定性的诊断只有构造病理学才气作出。当前用于AD临床诊断的权力巨

6、子尺度重要有3个：天下卫生构造的疾病国际分类第10版(internatinallassifiatinfdiseases,10threvisin,ID-10)中的尺度；美国国立神经、语言疾病和卒中研究所(TheNatinalInstitutefNeurlgialanduniativeDisrders,NINDS)与AD及相干疾病协会(TheAlzheiersDiseaseandRelatedDisrdersAssiatin,ADRDA)订定的尺度；美国精力病诊断和统计手册修订第4版(theDiagnstiandStatistialanualfentalDisrders,4theditin,Rev

7、ised,DS-IV)的尺度。上述3个尺度都是当前国际公认的AD诊断尺度，临床上可按照必要选择或互相参照利用。此中美国NINDS-ADRDA订定的尺度中，将AD界说为很大概AD(PrbableAD)、大概AD(PssibleAD)和确定的AD，操纵性较好。应用该尺度及相干的诊断量表，AD临床诊断的正确率可以进步到90%以上4。T、RI等影像学查抄对AD的区分诊断有较大的参考代价。单光子发射盘算机断层扫描(singlephtneissinputedtgraphy,SPET)和正电子发射断层扫描(psitrneissintgraphy,PET)可提供局部脑性能代谢的定量阐发，有助于相识AD患者脑代

8、谢落落的严峻程度5，6。精力状态以及其他神经生理测试非常紧张，测试历程中要留意量表的选择以及测试要领的尺度化。只管如今对付AD的诊断正确程度已较前有较大的进步，但诊断的区分偶然仍旧很困难，此中重要的区分诊断包罗下述3个方面：(1)早期痴呆与正常老化的年事相干影象停滞的区分：1986年美国国立精力保健研究所提出年事相干影象停滞(Age-AssiatederyIpairent,AAI),界说为“随年事增长出现的、非病理性的影象力落落。现实上，增龄性影象力的落落除了原发性老化所致之外，同时也大概是痴呆的早期，这此中存在部门重叠(verlap)。但AAI的神经生理测试多数正常。(2)与某些原发精力症候

9、群，尤其是与烦闷症的区分：烦闷症患者很多时间在临床表示出同AD病人相似的影象力落落，但其神经生理测试每每正常。而AD患者，尤其性格内向者，大概出现烦闷症的表示，通常很少出现植物神经紊乱征象，抗烦闷症的治疗，大概改进情绪，但认知的停滞不会有所改变。(3)与只限于某一方面认知停滞疾病的区分：很多满身以及脑部的疾病都可出现认知停滞的表示，但多数只限于某一方面的认知缺陷。在举行痴呆诊断时，两个方面的思绪大概是有益的，有uings7等提出的一种要领是，起首区分皮层性和皮层下痴呆。AD属于皮层性痴呆。另一种要领是按照疾病的早期活动神经成效损害的有无来思量痴呆的分类。AD早期具有认知举动学的改变，但躯体成效

10、尚好，活动神经成效查抄正常。AD病人常常能继承打网球或其他活动，纵然无法得分。其他很多有认知停滞的疾病多数会表示出特异性活动神经损害病症，比方血管性痴呆通常伴有偏瘫、步态困难、语言停滞等病症。2实行动物模子的选择如今AD实行动物模子的滞后在很大程度上制约了AD的机理研究和治疗药物的筛眩已有的AD动物模子包罗非转基因模子和转基因模子两大类。非转基因AD模子种类繁多，包罗有物理(手术、电、热等)和化学(神经毒剂如鹅膏蕈氨酸、使君子氨酸、河豚毒素、中药樟柳碱、AF64A等)损毁胆碱能神经元811、氯化铝诱导1214、天然朽迈15、SA系老化鼠16、神经纤维缠结模子17、-淀粉样卵白(-aylidpr

11、tein，AP)脑内注射等。转基因AD小鼠模子的研究是比年AD模子研究中的紧张内容。重要会合在淀粉样卵白前体(aylidprteinpreusr,APP)转基因模子上18，19。其要领是将选定的待转录的APPDNA基因片断注射到受精卵雄原核内，再将受精卵移植到假孕的母鼠宫腔内。形态学的研究表白该小鼠内出现了很多AD的病理学特性的改变包罗细胞外AP卵白的沉积、神经炎斑、突触的丧失和小胶质细胞增生等。在从前的绝大多数AD动物模子中，无论是转基因模子照旧非转基因模子都有尚未办理的题目：即只是针对AD病理的某一方面来造模的，只能模拟AD诸多病理变革中的一个侧面。比拟AD的多成因发病和错综庞大的病理历程

12、来说，均有较大的差距。比方，转基因模子的问标题题目前只能针对单一的APP基因举行。但AD是一种多基因关联性疾病，已经根本必定包罗第21、14、19和1号染色体上的基因突变与AD发病有关20。同时转基因动物还存在难以重复、外源性基因表达不不变和本钱昂贵等题目。特殊是在选择转入的基因片断、启动子以及母代小鼠种系等方面均存有不合21，尚需进一步研究。因此，我们提出创立复合AD模子的思绪。我们实行创立一种D-半乳糖致亚急性朽迈归并脑迈耐特基底核(nuleusbasalisfeynert,nb)损毁的复合AD大鼠模子。它是在国表里普及利用的D-半乳糖致亚急性朽迈提供一个老化配景的底子上，再以鹅膏蕈氨酸(

13、ibteniaid,IB)损毁脑nb模拟AD胆碱能成效缺失的多因素复合实行性AD大鼠模子。我们以为如许的复合模子大概较从前的单因素AD动物模子更贴近AD庞大的病理变革历程，尤其是更适适用于探究中药多靶点作用机制和有用药物挑选的研究模子。我们已有的部门研究提示，该模子在学习影象、胆碱能和神经肽能体系等方面都表示出普及的类AD的病理改变2224。3中医病因病理、证候特点及防治原那么古代中医学中无“老年性痴呆的病名，但雷同痴呆病症的形貌可散见于呆证、文痴、武痴、善忘、语言颠倒、痴呆、癫证、狂证等病证中。?左传?谓：“不慧，盖世所谓呆子，“成十八年，周子有兄而无慧，不克不及辨菽麦，不知分居犬。?内经?

14、中有雷同病证生理病理方面的表达，如?灵枢海论?“髓海不敷，那么脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，怠惰安卧；“肾主骨，生髓通于脑。?灵枢天论?“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气怠惰，故好卧八十岁，肺气衰，魄离，故言善误。晋代王叔和有脉象的表达，?脉经?云“二手脉浮之俱有阳，沉之俱有阴，阴阳皆实者，此为冲督之脉也，冲督用事，那么十二经不复朝于寸口，其人皆苦模糊狂痴。明代张景岳不但初次在?景岳全书?中提出了“痴呆病名，立有“癫狂痴呆专论，将痴呆和癫狂区分开来，还对其病因病机、证候特点、治疗预后诸方面均做了较详细的表达。指出痴呆的预后在于“胃气之强弱，创立了七福饮和大补元煎等方剂。清代陈士铎在?辨证录?立有

15、“呆病门，以为痴呆重要因“痰而生，并提出重要治法是“开郁逐痰，健胃通气，“治呆无奇法，治痰即治呆。并组方洗心汤、转呆汤。张景岳和陈士铎所立诸方在临床上至今仍有必然的有用代价。?医方集解?以为痴呆与“肾精不敷有关。?医学从众录?亦指出：“肾为肝之母而主藏精，精虚那么脑海空虚而头重。清代王清任在总结前人履历的底子上，明白指出“脑为元神之府，灵机影象在脑不在心。将痴呆的病位定在“脑。当代中医学家对痴呆病因病机的熟悉不离虚实两头，本虚标实兼挟多见。虚重要包罗肾精亏虚和睦血衰少；实那么包罗痰湿蒙蔽、瘀血痹阻2528。病机责之肾肝心脾等脏腑成效失调，肾精失充，气血不敷，脑髓失养，痰瘀互结，蒙蔽清窍。痴呆之

16、虚，虽普及累及肾、脾、心、肝诸脏，但肾虚为其底子。肾精亏虚，脑髓不敷始终贯串该病的全历程。晚近的一些盛行病学视察对此提供了较强的证据支持。一项通过对139例AD病人的中医病因病机的阐发表白，只管心肝脾肺肾与AD的发病都有必然的干系，但心肾的成效失调更为显着，此中涉及肾的频次最高，占87.76%(122/139)，其次为心，占71.94%(100/139)29。在另一个可疑痴呆(questinabledeentia,QD)的中医证候的视察中，创造肾虚证最为常见，占77.05%(47/61)，其次为血瘀证和痰浊证，别离为45.9%(28/61)、44.26%(27/61)30。可以说，AD治疗应捉

17、住肾虚的底子，已经得到中医药研究者的普及认同。在恒久的临床理论中，中医药学不但对痴呆的病因病理及证候特点有较全面和深化的熟悉，同时在治疗、保健及防范等方面也形成了较为体系的理论，总结了补肾填精、益气养血、涤痰、活血、凉血、开窍等治疗规那么，以及很多行之有用的保健与防范要领和方法。但此中也有很多值得我们深化研究的题目。我们应用病例比拟的研究要领探究了中医保健不雅念和方法与AD的干系，评价了中医保健不雅念和方法对AD的大概影响。创造“天天就寝69h、“饮食有节、起居有常、劳逸结合、调治情志和“常常熬炼等保健不雅念可低落AD产生的伤害性。但值得留意的是，持有“养生重寂静和“生存应天真烂漫不雅念的老年

18、人患AD的伤害性明显高于比拟组(待颁发)。4中药多靶点的干预和新药的开拓如今已经在临床利用的治疗AD西药都是针对AD的某一特定病理环节举行干预，包罗胆碱酯酶按捺剂、神谋划养剂、受体冲动剂等，结果均不抱负。如美国FDA已容许临床用于治疗AD的Tarine和Ariept均仅能改进AD患者的部门认知停滞病症，对AD的根本病理改变卵白沉积和神经纤维缠结均无任何作用，并且Tarine的肝脏毒性较大31，Ariept的消化道病症恶心、腹泻多见，且大概引起晕厥。在如今探求治疗AD有用中药的研究事情中，已经创造大概有必然疗效的方剂有归脾汤、当归芍药散、黄连解毒汤等，单味药物或提取物有人参、枸杞、银杏叶提取物、

19、绞股兰、锁阳、淫羊藿、首乌、女贞子、葛根、丹参、石杉碱甲、黄皮酰胺等。我们在研究自组方补肾益智方对D-半乳糖致亚急性朽迈归并nb损毁的实行性AD模子大鼠的作用机制中，创造以补肾法为主结合益气养血、凉血活血等法构成的中药复方(蛇床子、枸杞、女贞子、人参等)可以或许进步模子大鼠在rris水迷宫中的游泳结果。庇护脑内胆碱和生长抑素能神经体系，进步海马LTP，促进模子大鼠突触病理性重构的修复，也表现了较好的苗头2224，32。比年来，宽大中医药研究者提出了中药多靶点干预的作用机理或计谋，这对付AD的中药新药研究，也有相称的引导意义，至少提示我们应留意以下几个方面的题目：(1)越来越多的研究提示，对付很

20、多雷同AD的多因素疾病来说，方案以单一作用点的治疗要领获得满足的疗效黑白常困难的，多因素的综合治疗是必需的33。象治疗爱滋病的“鸡尾酒疗法本色上就是一种西药的综合疗法。1996年8月美国FDA草拟了?关于植物药品研究指南?(草案)，有大概成为美国有关植物药品政策的革命性改变，它对植物药品的开展提出了差异于通例药品的办理方法，最底子的是容许植物药品在包管质量的条件下，可以以多种身分混淆制剂情势进入临床开拓34。这不但仅是药品开拓办理形式的变革，更紧张的是西方药品和治疗学不雅念的改变。充实熟悉中药复方多途径、多靶点作用上风，应是我们在AD有用中药新药研究中非常紧张的积极标的目的。(2)中药复方药理

21、药效的研究中，实行动物模子的选择应转向多因素复合模子上来。正如前面所讲到的，多因素复合实行动物模子既切合多因素疾病的病理，更有利于凸显和客不雅评价中药的药效，举行药理作用机理的研究。以后应加强这方面的研究。(3)在差异环节上探究中药复方作用机制的研究历程中，要注意它们成效整合程度的评价，制止“只见树木，不见丛林的征象。详细来讲，对AD治疗药物的研究除了要研究其对脑内神经递质、神经肽、突触等诸多方面的影响之外，更紧张的是评价其对学习影象的改进作用。同时要留意实行不雅察指标特异性、敏感性和不变性的综合思量。很多实行者在AD药物评价的试验中，只是思量不雅察指标的先辈性，现实上在评价药物的疗效时，不雅

22、察指标的敏感性和不变性更为紧张。(4)进步药物临床试验的质量，开展严酷的随机盲法比拟临床试验，客不雅、科学评价AD有用药物的临床疗效。这此中包罗：注意临床诊断和疗效断定尺度的权力巨子性和诊断量表的尺度操纵；随机盲法的实行，严酷操纵临床试验历程中的种种偏向等。在探求治疗AD的有用药物的研究中，要留意根据传统中医药理论的引导，结合当代的中药药理研究结果和AD的有关底子研究希望，选择AD有关的病理环节，会合气力攻关，如许才大概淘汰走弯路35。总的来说，如今海内中医药治疗AD的研究中，固然报道的有用要领(包罗药物和针灸等其他疗法)不少，但由于研究历程中存在的题目较多，加之AD发病机制的庞大性和临床研究

23、的相称难度，中医药防治AD研究的路还很长36。参考文献：1artin,ShellenbergGD,ijsanE,etal.DinantsuseptibilitygenesJ,Nature,1990,347:1242杨雄里.神经科学.北京：中国科技技能出书社，1991.1373张明圆，瞿光亚，王征宇，等.痴呆和AlzhEier病的抱病率研究J.中华医学杂志，1990，70(8)：4244KatzanR.Advanesinthediagnsisfdeentia:Aurayfdiagnsisandnsequenesfisdiagnsisfdisrdersausingdeentia.In:TerryR

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