非小细胞肺癌靶向治疗新进展课件

1、肺癌靶向治疗新进展肺癌靶向治疗新进展 概 况人的一生中患恶性肿瘤几率为22% 2014中国肿瘤登记年报肺癌5年生存率16.1% 概 况人的一生中患恶性肿瘤几率为22% 2014中国肿含铂的两药联合化疗方案TP方案紫杉醇+顺铂DP方案多西紫杉醇+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂AP方案培美曲塞+顺铂EP方案依托泊苷+顺铂IP方案依立替康+顺铂含铂的两药联合化疗方案TP方案DP方案GP方案NP方案AP方化疗疗效已达到瓶颈 反应率20%化疗疗效已达到瓶颈 反应率20%靶向治疗针对性地瞄准一个靶位在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗

2、。靶向治疗针对性地瞄准一个靶位靶向治疗器官靶向细胞靶向分子靶向靶向治疗器官靶向细胞靶向分子靶向神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代吉非替尼治疗6周神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代吉非替尼治疗6周肺癌临床治疗策略的变革2005200920152005年之前化 疗2005-2009化疗 + 靶向治疗2009-2015靶向治疗 + 化疗2015年之后靶向治疗 + 化疗 +免疫治疗等肺癌临床治疗策略的变革20052005年之前化 疗2005精准医学 Precision Medicine 今晚,我提出 “精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人

3、的健康。 -贝拉克侯赛因奥巴马 2015.01.30 精准医学 Precision Medicine 今晚肿瘤分子靶向治疗细胞信号传导通路抗肿瘤血管形成原癌基因和抑癌基因细胞因子及受体自杀基因等肿瘤分子靶向治疗细胞信号传导通路肺癌驱动基因历史1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变 2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变2009年以后 30个驱动基因HER2 PIK3CA ROS1 MET BRAF FGFR PTEN RET MEK NRAS AKT1 DDR2 肺癌驱动基因历史1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类

4、肉NSCLC 组织学分类及相关突变 Mutation found in 54% (280/516) of tumors completely testedMutation found in 54% of tumors completely testedNSCLC 组织学分类及相关突变 Mutation founNSCLC在高加索人群驱动基因突变谱Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513. Aisner DL, et al. 2014 ASCO Abstract 11030.美国LCMC 肺腺癌结果高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%NS

5、CLC在高加索人群驱动基因突变谱Giaccone G, NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱中国检测结果日本检测结果EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱中国检测结果日本检测结果EEGFR突变的优势人群腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率6070%鳞癌患者EGFR突变率10%EGFR突变的优势人群腺癌患者EGFR突变率50%NSCLC 分子通路及潜在靶点 NSCLC 分子通路及潜在靶点 EGFR-TKI 作用机制EGFR-

6、TKI 作用机制NSCLC的个体化治疗时代已经到来EGFR厄洛替尼 (获批)易瑞沙 (获批)PF299804阿法替尼 (BIBW2992)ALK克唑替尼 (获批)LDK378AP26113AF802ROS1克唑替尼HER2PF299804阿法替尼 (BIBW2992)PGFRBGJ398FP1039 (HGS1036)Ponatinib (AP24534)GGFR/PDGFRA/VEGFRBIBF1120帕唑帕尼Lenvatinib (E7080)Brivanib (BMS-582,664)多韦替尼 (TKI258)PDGFRAMEDI575IMC-3G3PI3KBKM120PX-866GDC

7、-0941SAR245408PI3K/MTORGDC-0980BEZ235SAR245409MEKMEK162GDC-0973曲美替尼MSC1936369BSTAT3OPB51602AKTMK2206Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.NSCLC的个体化治疗时代已经到来EGFR厄洛替尼 (获批)2005.02.252007.03.172011.06.072013.01.222005.02.252007.03.172011.06.07NO MEAT NO TREAT !NO MEAT NO TREAT !非小细胞肺癌靶向治疗新进展课件分子靶向药物效

8、果？1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=120

9、7)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群分子靶向药物效果？1. Schiller JH, et al通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS279例(28%)伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下：中位生存时间

10、(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者 (n=361)P50%I期临床调整为入选AKL+ NSCLCALK+ NSCLC患者的III期临床开始在NEJM首次发表Crizotinib治疗ALK+ NSCLC的临床数据美国Crizotinib被批准用于治疗ALK+的NSCLC患者2007年-2011年 Crizotinib 推动药物研发的非小细胞肺癌靶向治疗新进展课件ROS-1融合基因：在NSCLC中发生率1%年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌与其它驱动基因无重叠靶向药物代表：克唑替尼检测其它突变基因ROS-1融合基因：在NS

11、CLC中发生率1%检测其它突变基因ROS融合基因：FISHROS融合基因：IHCROS融合基因：FISHROS融合基因：IHC检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗EGFR野生型怎么办？检测方法：直接测序法，ARMS法EGFR野生型怎么办？IPASS研究04812162024随机化时间 (月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率吉非替尼EGFR M+ (n=132)吉非替尼EGFR M- (n=91)卡铂/紫杉醇EGFR M+ (n=129)卡铂/紫杉醇EGFR M- (n=85)IPASS研究04812162024随机化时间 (月)0.0检测方法：直接测序法，ARMS

12、法检测其它突变基因化疗 靶向治疗1015% ？（探针扩增阻滞突变系统法）EGFR野生型怎么办？检测方法：直接测序法，ARMS法 靶向治疗1015% ？（THANK YOUSUCCESS2022/10/1649可编辑THANK YOUSUCCESS2022/10/1177%大多数患者在1月左右多 久 能 起 效 ？77%大多数患者在1月左右多 久 能 起 效 ？75%对TKI有效25%原发耐药敏感性与突变位点有关EGFR突变患者靶向治疗药物一定有效吗？EGFR突变患者靶向治疗药物NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变 Nature Review 2007, 7:169 -3- 抗药性突变敏感性突变

13、NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变 Nature Revi组别突变类型所占比例对吉非替尼敏感性1Exon 19 deletions; L858R90%敏感2T790M/deletions; T790M/L858R; G719X; L861Q; S768I7%敏感，数据有限3T790M alone; Exon 20 insertions; other mutations3%不敏感EGFR突变类型与吉非替尼敏感性 组别突变类型所占比例对吉非替尼敏感性1Exon 19 del靶向联合化疗VS靶向插入化疗靶向联合化疗研究方案RR(%)TTP（月）P值OS（月）P值INTACT ITC + 吉非替尼2

14、50mg30.45.3p=0.4569.8p=0.763TC + 吉非替尼500mg304.68.7TC28.759.9INTACT IIGP + 吉非替尼250mg51.25.8p=0.0569.9p=0.638GP + 吉非替尼500mg50.35.59.9GP47.2610.9TRIBUTETC + 厄洛替尼225.1p=0.3610.6p=0.95HR=0.995TC194.910.5TALENTGP + 厄洛替尼327.9p=0.74HR=0.9810p=0.49HR=1.06GP305.410.21. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et

15、 al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007 化疗和EGFR-TKI同步联合未见临床获益1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007 研究方案RR(%)TTP（月）P值OS（月）P值INTACTAngela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 7(6): 385-88 TKI

16、诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗靶向？）。Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 7(6): 385-88 Angela MD, et al. Clinical Lu插入治疗FASTACT-II (CTONG0902)主要终点：PFS (独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率、安全性、QOL283例(62.7%)标本适用于进行生物标记物分析241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知安慰剂厄洛替尼150m

17、g/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC PS 0-1分(n=451)1:1RPD吉西他滨1250mg/m2 (d1,8)+顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5 (d1)+安慰剂 (d15-28),Q28d 6个周期 (n=225)吉西他滨1250mg/m2 (d1,8)+顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5 (d1)+厄洛替尼150mg/d (d15-28),Q28d 6个周期 (n=226)PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究治疗维持阶段筛查研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.插入治疗FASTACT-II (CTONG0902

18、)主要终全组检测患者EGFR突变状态厄洛替尼(n=49)安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=69)安慰剂(n=67)* n=8: 1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂)研究中EGFR的突变状态*全组检测患者EGFR突变状态厄洛替尼安慰剂厄洛替尼安慰剂* 突变型亚组的PFS与OSHR=0.25 (0.16-0.39)P0.0001RR: 83.7% vs 14.6%HR=0.48 (0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间 (月)PFSGC-E (n=49)GC-P (n=48

19、)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间 (月)GC-E (n=49)GC-P (n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.突变型亚组的PFS与OSHR=0.25 (0.16-0.39非小细胞肺癌靶向治疗新进展课件少：皮疹，腹泻其它：罕见间质性肺炎靶向治疗的副作用少：皮疹，腹泻靶向治疗的副作用NEJ002：易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状改善率 (%)P0.001P0.001Data presented at 2010 IASLC-ESMO 2nd ELC

20、C.NEJ002：易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状改善率 靶向药物会产生耐药性吗？怎么处理？靶向药物会产生耐药性吗？怎么处理？EGFR-TKI：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月Sawyers et al, 2002 (缓解持续)GIST晚期伊马替尼17月Heinrich et al, 2004 (无事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomi et al, 2009Rosell et al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidge et al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et

21、al, 2012EGFR-TKI：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位T 三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到1疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到1 三种临床失败模式57.3%24.2%18.5%爆发进展:EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展 局部进展持续TKI

22、治疗持续TKI治疗+局部治疗Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版） 临 床 实 践EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展 局61名EGFR M+ 获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFR TKIPD获得性耐药721 天洗脱期临床试验14 disease flare47 completed washoutmPFS19个月Chaft, et al. Clin Cancer Res 201123% 发生疾病快速进展导致住院或死亡（f

23、lare）中位发生时间：停药后8天仍有依赖TKI控制的肿瘤61名EGFR M+ 获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床非小细胞肺癌靶向治疗新进展课件EGFR-TKI耐药的机制Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790MEGFR-TKI耐药的机制Sequist et al. ScEGFR-TKI获得性耐药机制Nature review, Clinical Oncology Augest,2014EGFR 靶基因改变60%旁路激活20%机制不明15-20%EGFR-T

24、KI获得性耐药机制Nature review, EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI耐药机制 第三代EGFR-TKI：针对T790M研究吉非替尼 &厄洛替尼阿法替尼 &DacomitinibAZD9291 &CO-1686 &HM 61713野生型EGFR+突变型EGFR+EGFR“门卫”耐药突变 (T790M)-+对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.第三代EGFR-TKI：针对T790M研究吉非替尼 &阿法替ARCHER 1009研究结论：在晚期非选择

25、NSCLC的二/三线治疗中Dacomitinib并未优于厄洛替尼populationAll patientsKRAS WTDacomitinibErlotinibDacomitinibErlotinibN439439256263RR,%11.48.213.311mPFS,month2.62.62.62.6HR=0.941; P=0.229HR=1.022; P=0.587mOS(95% CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)8.1(6.8,9.5)8.5(7.5,10.2)Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.A

26、RCHER 1009研究结论：在晚期非选择NSCLC的二/LUX-Lung 8：研究设计阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼2014 ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9个月)Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.晚期NSCLC (N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药4周期ECOG PS 0-1足够器官功能阿法替尼40mg QD (n=398)厄洛替尼150mg QD(n=3

27、97)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性主要终点：PFS(中心独立影像学评估RECIST 1.1)关键次要终点：OS统计假设 ：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)次要终点：ORR, DCR, 肿瘤缩小, HRQoL, 安全性LUX-Lung 8：研究设计阿法替尼是不可逆EGFR/HEOS的主要分析 (N=795)中位随访18.4个月Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.1.00.80.60.40.20036912151821142730时间 (月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397

28、中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077OS的主要分析 (N=795)中位随访18.4个月SoriaLUX-Lung 7A randomised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lungARCHER 1050Randomized, P

29、hase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation1st generation vs 2nd generationLUX-Lung 7ARCHER 1050Randomiz第三代EGFR-TKI：针对T790M研究吉非替尼 &厄洛替尼阿法替尼 &DacomitinibAZD9291 &CO-1686 &HM 61713野生型EGFR+突变型EGFR+EGFR“门卫”耐药突变 (T790M)-+对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性R

30、anson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.第三代EGFR-TKI：针对T790M研究吉非替尼 &阿法替第三代EGFR-TKI的疗效和安全性-2014 ASCORRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%Inc.-AZD929165%22%-所有级别（3级）腹泻%皮疹%ILD%Inc BS%QTc%CO-1686234NR55（22）15（7）AZD 9291 80mg2027311HM6171321241001第三代EGFR-TKI的疗效和安全性-2014 ASCORPresented By Lecia Sequist a

31、t 2015 ASCO Annual Meeting血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法血浆 T790M组织 T790M+-+55%(72/130)43%(13/30)53%(85/160)-35%(6/17)27%(3/11)32(9/28)53%(78/147)39%(16/41)188可评价客观有效率的患者均有经中心实验室检测组织和血浆T790M的结果无论是组织或血浆检测的T790M均显示相似的ORR并非所有一线TKI失败后的病人均有组织活检入组进来Presented By Lecia Sequist at 其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率可能的治疗正在进行的研究M

32、ET扩增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期 (NCT1866410)II期 (NCT01900652)IB/II期 (NCT01610336)HER2扩增12-13%高剂量间插式阿法替尼DacomitinibIb期 (NCT01647711)III期 (NCT1000025)(vs. 安慰剂，预设EGFR突变亚组分析)PIK3CA突变0-5%间插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK扩增NASelu

33、metinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114)BRAF V600E1%CRC中：BRAF抑制剂+EGFR抑制剂Cancer Month 00, 2014其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率可能的治疗正在进行更多的靶向药物被写入指南更多的靶向药物被写入指南盲目靶向治疗？ 各种原因无法活检怎么办？盲目靶向治疗？ 各种原因无法活检怎么办？突变状态未知患者的PFSHR (95% CI) = 0.68 (0.58, 0.81) p0.0001386137431220394671410023425104812162024随机化时间 (月)吉非替尼C / P0.00.20.40.60.

34、81.0PFS概率患者数 :吉非替尼(n= 386)卡铂/紫杉醇(n=394)突变状态未知患者的PFSHR (95% CI) = 0.68盲目靶向治疗：建议优势人群体液活检 各种原因无法活检怎么办？盲目靶向治疗：建议优势人群 各种原因无法活检怎么办？用癌性胸水检测EGFR突变EGFR突变状态ARMStotal+-测序法+303-51520total81523*用肺腺癌胸水中细胞检测EGFR突变* Kimura et al. Cancer Sci 2006; 7 (7):642-648EGFR突变检出率: ARMS法35%；测序法13%*用胸水中细胞及无细胞液同时检测EGFR突变样本数EGFR缺

35、失或L858R突变数(率)沉淀细胞无细胸液突变富集PCR法261350%1350%测序法623%623%EGFR突变检测: 细胞成份与无细胞液均可，突变富集PCR法比测序法敏感*Zhang et al. Lung Cancer 2008; 60:175-182用胸水检测肿瘤EGFR突变需要敏感方法用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFR突变，且检出率基本相同目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与 特异性尚无结论用癌性胸水检测EGFR突变EGFRARMStotal+-测序Cancer Sci. 2006;97(7):642-8. Int J Cancer. 2006;1

36、19(10):2353-8. Chang Gung Med J. 2006;29(4):373-9. Br J Cancer. 2006;95(10):1390-5. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(9):1341-7. 国内外胸水标本EGFR检测的研究作者 国家/地区 病例数EGFR突变率（%）Kimura H日本2433%Soh J日本6126%Hung MS台湾2941%Kimura H日本4325.6%Jian G中国 3228.1%Cancer Sci. 2006;97(7):642-8.国用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变EGFR突变状态血清Total+-肿瘤组织+628-13334Total73542敏感性: 75%; 特异性: 97%.（注：肿瘤组织为测序法检测） ARMS法检测cfDNA中EGFR突变Kimura et al. Br J Cancer 2007; 97(6): 778-784EGFR突变状态血浆Total+-肿瘤组织+15419-01616Total152035数字PCR检测cfDNA中EGFR突变敏感性: 79%; 特异性: 100%.（注：肿瘤组织为