H型高血压与心脑血管疾病神内

高同型半胱氨酸血症危害与防治探讨系列之—H型高血压研究进展汇报

深圳大学生物医药研究所奥萨医药研究院王伟博士

高同型半胱氨酸血症1奥萨医药研究团队承担十七项国际科研项目科研经费六千多万美元获得NIH资助最多的华裔科学家哈佛大学获得最多资助项目的科学家#在“新英格兰医学杂志”和“柳叶刀”发表SCI论文230篇2019年全球最有影响3篇医学文献推荐“必读”*影响因子超过800分被引用次数超过8000次《2019欧洲脑卒中防治指南》史上第一次引用中国人的研究2019年9月中国第一个2万例的大型RCT研究启动10多万病例16年跟踪研究全球最有影响力Hcy研究中心#《Science》2019年*美国千名医学家网站奥萨医药研究团队承担十七项国际科研项目科研经费六千多万美元2NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith2019data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2019MortalityforCHDandStrokeStroke1950196019701980199020002019Year10,00010010Mortality(1/100,000(logscale)Heartdisease19851990201920002019Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2019)StrokeCHD13854211.147China21113854NOTES:Estimatesareage-adjus32019公布的全国第三次死因调查卒中是我国人口的首位死亡原因全因死亡脑血管病恶性肿瘤呼吸系统、心脏病等其他疾病%%%脑血管病、恶性肿瘤是我国城乡居民前两位的死亡原因ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress20192019公布的全国第三次死因调查全因死亡脑血管病恶性肿瘤呼4在中国

脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病5150万监测人群1991～2019年心血管病死因构成中国医药报2019.12.03男性女性45%41%15%15%0%10%20%30%40%50%占全部死因比例中国MONICA研究脑卒中冠心病心血管死亡在中国

脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病5150万5CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一24.550.425.1CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分6MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huoetal.2009(paperunderreview)高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平7Lancet2019;365:224–32荟萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)Lancet2019;365:224–32荟萃分析表明8我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2019;26:48–62我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型9MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险的协同作用Hcy水平<=20µmol/L组HuoYetal.2009(paperunderreview)高血压+TT基因型设计:巢式病例对照研究人群对象:39165成年人，中国安庆社区随访时间：平均6.2年病例组定义：随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义：年龄、性别和入组时间相配比,无心脑血管事件的患者

MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险10H型高血压--我国卒中防治新策略中国高血压75%是H型高血压（伴有HCY升高的高血压）以脑卒中为主要临床终点欧美地区主要是C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压）以冠心病为主要临床终点FightStrokeandHeartAttack!H型高血压--我国卒中防治新策略中国高血压75%是H型高血压11国际、国内学术会议热点2019年11月柳叶刀亚洲卒中论坛首次提出2009年6月捷克第7届国际同型半胱氨酸大会2009年10月，长城会

刘力生、高润霖、胡大一、霍勇教授联袂主持H型高血压专场2009年11月国际心血管论坛牛津大学Clack教授2009年10月11届国际高血压大会20194月岭南会10余次大会主题报告

王陇德院士、胡大一、霍勇、孙宁玲、林金秀教授等国际心脏病大会WCC广泛关注与认可：主席Pekaa/前主席ShahryarAHA主席ClydeHope2PIYueself教授国际高血压及相关疾病大会

刘力生主席霍勇教授8次主题发言国际、国内学术会议热点2019年11月柳叶刀亚洲卒中论坛12H型高血压与心脑血管疾病神内13中央电视台新闻联播、整点新闻16次人民日报、光明日报、健康报等报道40次，通栏、专题报道9次大众媒体的热点中央电视台新闻联播、整点新闻16次大众媒体的热点14心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度比较1、JAMA.2019;277:1775-17812、DiabetesCare2019;22(2):233-240.3、Epidemiology，2019，10(4)：391．

心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度15不同危险因素对疾病的影响BMJ2019;326;1419不同危险因素对疾病的影响BMJ2019;326;141916CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一24.550.425.1CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分17MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huoetal.2009(paperunderreview)高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平18Lancet2019;365:224–32荟萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)Lancet2019;365:224–32荟萃分析表明19我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2019;26:48–62我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型20MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险的协同作用Hcy水平<=20µmol/L组HuoYetal.2009(paperunderreview)高血压+TT基因型设计:巢式病例对照研究人群对象:39165成年人，中国安庆社区随访时间：平均6.2年病例组定义：随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义：年龄、性别和入组时间相配比,无心脑血管事件的患者

MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险21AsianPacificRegionStroke(2019)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJ&MensahG.2019.Geneva.WHOFigures(notadjustedforage).AsianPacificRegionStroke(222心脑血管危险因素的中美比较对比观察美国中国高血压28%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病10%4%血浆Hcy水平约10-12mol/L约15mol/L1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.NEnglJMed2019;354.3.JAMA.2019;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2019;(39)614-618心脑血管危险因素的中美比较对比观察美国中国高血压28%19%231993年2019年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀升8.7%/年2019国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

LishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2019)1993年2019年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀241993年2019年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀升8.7%/年2019国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

1993年2019年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀25NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith2019data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2019MortalityforCHDandStrokeStroke1950196019701980199020002019Year10,00010010Mortality(1/100,000(logscale)Heartdisease19851990201920002019Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2019)StrokeCHD13854211.147China21113854NOTES:Estimatesareage-adjus26*依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等**AmJClinNutr2019;73:613–21.***DiabetesCare,2019,24(8):14031410传统降压药升高血浆Hcy基线水平Framingham：1960例，降压治疗，3年，thcy升高11-23%**卡马西平、苯妥英钠、甲氨蝶呤、二甲双胍等药物也会升高Hcy****依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等传统降压药升高血浆H27

血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率**JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾*JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾28荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%心脑血管疾病Hcy*BMJ,2019;325:1202～1206降压治疗的主要目标：减少脑卒中

收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36%冠心病降低3%（中国高血压防治指南2019版）Hcy水平对心脑血管事件影响荟萃研究表明*：心脑血管疾病Hcy*BMJ,2019;3229降Hcy与降压对心脑血管事件影响比较降Hcy与降压对心脑血管事件影响比较30hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-6681823例初发卒中，4.5年随访校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险

54%↑高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险

74%↑亚型分析:初发脑梗塞组，初发脑出血组中，高同型半胱氨酸水平与4．5年内的心脑血管事件再发风险均显著相关hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素31hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-668hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素32Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke” Volume17,Issue4,Pages165-168(July2019)JStrokeCerebrovascDis2019;17:165-168Hcy是动脉粥样硬化血管病变的独立危险因素*1-6（包括冠心病、卒中、周围血管疾病

）*1NEnglJMed,1991,32:114921155*2Lancet,2019,346:139521398.*3Lancet,2019,354:4072413.*4美国缺血性卒中与TIA防治指南》2019*5《欧洲卒中防治指南》2019*6《中国卒中二级预防指南》2019Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素Recentstudys33蛋氨酸循环的中间代谢产物1931年Vigneaud膀胱结石60年代，McCully高胱氨酸尿症心梗、中风、严重AS70年代，动物模型证实血管损害80年代，Wilken流行病学调查心血管独立危险因素90年代，欧洲19中心“HCY与血管性疾病”协作研究证实2019年Boushey27研究荟萃分析证实独立危险因素*2019年,AHA动脉粥样硬化、脑卒中/TIA独立危险因素2019年，欧洲卒中指南2019年中国卒中二级预防指南。。。。。。*JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾蛋氨酸循环的中间代谢产物*JANA.2019;7:11-234心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度比较1、JAMA.2019;277:1775-17812、DiabetesCare2019;22(2):233-240.3、Epidemiology，2019，10(4)：391．

心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度35EC功能损伤血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓调节素下调纤溶活性降低凝血活性升高HCY目前已证实Hcy可能的病理作用主要包括*：1、损伤血管内皮细胞2、促进血管平滑肌细胞增殖3、促使载脂蛋白在血管壁堆积还有影响纤溶蛋白活性等4种假说Hcy研究回顾*Stroke.2019;35:345-347.EC功能血小板活化凝血因子活化蛋白C血栓调节素下调纤溶活性降36Hcy导致血管硬化过程示意图Hcy研究回顾Hcy导致血管硬化过程示意图Hcy研究回顾37

血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率**JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾*JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾38

血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系*

中国39165例15年跟踪hcy流行病学研究Hcy水平发生概率心血管事件脑血管事件心血管事件死亡脑血管事件死亡Hcy研究回顾血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系39荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%心脑血管疾病Hcy*BMJ,2019;325:1202～1206降压治疗的主要目标：减少脑卒中

收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36%冠心病降低3%（中国高血压防治指南2019版）Hcy水平对心脑血管事件影响荟萃研究表明*：心脑血管疾病Hcy*BMJ,2019;3240高血压与高Hcy有协同危害051015202530对照组胆固醇吸烟高血压

正常Hcy水平

高Hcy水平影响因素*

JAMA.2019;277:1775-1781.*JAMA.2019;277:1775-1781

H型高血压心脑血管事件风险剧增28倍051015202530对照组胆固醇吸烟高血压41中国H型高血压发生率**AHA,血浆thcy>10umol/L*BeijingDaXueXueBao2019;39:614-8

中国H型高血压发生率**AHA,血浆thcy>10umol42“areasonableapproachistodeterminelevelsoffastinghomocysteinein“high-riskpatients”,i.e.,inthosewithstrongfamilyhistoryforprematureatherosclerosisorwitharterialocclusivediseases,particularlyintheabsenceofotherriskfactors,aswellasinmembersoftheirfamilies.StatementfromAmericanHeartAssociation小结HCY危害很严重，是卒中发生和复发的独立危险因素Hcy与高血压有协同危害H型高血压占75%Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke”

Stroke09July,2019Pages917-1036August28,2019Positiveresultsfromthefirstlargeinterventionstudyofhomocysteine-loweringtherapyJAMA

August28,2019,Vol288,No.8“areasonableapproachistod43Hcy检测方法：HPLC法荧光偏振免疫检测（FPIA）法酶转换免疫测定法毛细电泳法生化法指血快速测定仪器美国75%的内科医师已将hcy作为常规检测二、Hcy的检测Hcy检测方法：二、Hcy的检测44二、Hcy的检测诊断参考：WHOICD11增补版，AHA2019卒中防治指南高同型半胱氨酸血症诊断标准：空腹血浆HCY>10μmol/L二、Hcy的检测诊断参考：45依叶全球唯一获准治疗hcy升高的药物依叶四周即可有效降低血浆Hcy水平

*BeijingDaXueXueBao2019;39:614-8

三、hHcy治疗与依叶依叶全球唯一获准治疗hcy升高的药物依叶四周即可有效降低血46叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量—0.8mg/dArchInternMed.2019;161:695-700三、hHcy治疗长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12缺乏合并降压药作为疗效指示，提高依从性。叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量—0.8mg/dArc47依那普利提高Hcy治疗依从性协同作用安全

上市时间久处方量最大循症医学研究最多广泛

有任何并发症的H型高血压患者都适用联用方便H型高血压患者联用任何其它药物依那普利提高Hcy治疗依从性协同作用48*JAMA,May7,2019-Vol299,No.172027

叶酸与ACEI合并使用时，协同降低事件效应明显三、hHcy治疗*JAMA,May7,2019-Vol299,No.1749醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●JNC7,不同药物的强制适应症三、hHcy治疗依叶无论伴有任何并发症的H型高血压患者都可适用醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心50

名称单药治疗有效率α受体阻滞剂~50%β受体阻滞剂50-60%钙离子拮抗剂50-60%血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂~50%利尿剂~50%血管紧张素转化酶抑制剂50-70%BarronHV.,Amidon,TM.OptionsinantihypertensivedrugtherapyHelpinchoosingfromamongthemanyagents.PostgradMed.2019,100(4):89-94高血压单药治疗有效率

名称单药治疗有效率α受体阻滞剂51ESH/ESC2019联合用药六边型指南依叶方便H型高血压患者联用任何其它降压药物三、hHcy治疗ESH/ESC2019联合用药六边型指南依叶52主要降压药物历史累计销售金额对比*IMS2019年数据依叶，安全、有效最重要处方量最大临床验证最多金标准药物依那普利是国家基本药目录的药物到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物世界卫生组织推荐的两个降压药之一三、hHcy治疗主要降压药物历史累计销售金额对比*IMS2019年数据依叶53依叶，安全、有效最重要处方量最大临床验证最多金标准药物三、hHcy治疗依叶，安全、有效最重要三、hHcy治疗54

主要药物半衰期对比*FDA官方网站说明书

各指南一致推荐一线降压药欧洲ESH2019共识：三、hHcy治疗主要药物半衰期对比*FDA官方网站说明书三、hH55中国ACEI专家共识表1常用ACEI的药理学特性药物半衰期(h)经肾排泄（％）剂量及标准给药方法肾功能衰竭时的剂量及标准给药方法a巯基类卡托普利佐芬普利羧基类贝那普利西拉普利

依那普利咪达普利赖诺普利培垛普利喹那普利雷米普利螺普利群多普利膦酸基类福辛普利24.51110118123-102-413-171.616-241295608880887075756050335012.5－100mg，3次/日7.5-30mg，2次/日5-40mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日5-40mg，1次/日b2.5-10mg，1次/日5-40mg，1次/日4-8mg，1次/日10-40mg，1次/日b2.5-10mg，1次/日b3-6mg，1次/日1-4mg，1次/日b10-40mg，1次/日6.25－12.5mg，3次/日7.5-30mg，2次/日2.5-20mg，1次/日b0.5-2.5mg，1次/日2.5-20mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日2.5-20mg，1次/日1-2mg，1次/日2.5-5mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日b3-6mg，1次/日0.5-1mg，1次/日b10-40mg，1次/日中国ACEI专家共识表1常用ACEI的药理学特性半衰期经肾56依叶的临床应用一、适应症H型高血压（伴有同型半胱氨酸升高的原发性高血压）适用人群：检测hcy高于10umol/l的高血压患者经验用药：伴有卒中家族史、糖尿病、癫痫、吸烟、CKD、DM、DN患者，尤其是男性患者伴有各种并发症的高血压均可使用依叶的临床应用一、适应症57依叶的临床应用二、用法用量口服，每日半片-1片终身服用血压控制不理想者与其他降压药物联用可和所有的降压药物联用，首选噻嗪类利尿剂、CCB依叶的临床应用二、用法用量58依叶的临床应用三、疗效与检测疗效：一般4周即有显著效果，4个月后较稳定与hcy基线水平有关建议4个月检测一次依叶的临床应用三、疗效与检测59依叶的临床应用四、不良反应与处理这个剂量的叶酸非常安全，孕妇都可以服用依那普利是全球处方量最大安全性与询证医学证据最多的降压药主要有干咳副作用反应轻微建议持续服用缓激肽的心血管保护作用严重者减量不耐受者撤药依叶的临床应用四、不良反应与处理60Hcy危害很严重，是动脉粥样硬化血管疾病包括冠心病、脑卒中、外周血管的独立危险因素Hcy与高血压有协同危害，称为H型高血压中国H型高血压发病率很高依叶是H型高血压的唯一治疗药物小结：Hcy危害很严重，是动脉粥样硬化血管疾病包括冠心病、脑卒中、61依叶片与依那普利+叶酸的区别叶酸没有治疗高同型半胱氨酸血症的适应症目前叶酸适应症分别为巨幼红细胞性贫血，预防新生儿椎管畸形；上市叶酸没有0.8mg的规格临床研究表明，0.8mg/d叶酸作用最好；固定复方依那普利叶酸片疗效优于联合用药国家法规限制不容许“适应症以外”的处方，可能导致法律纠纷《处方管理办法》（卫生部第53号令）

。依叶片与依那普利+叶酸的区别叶酸没有治疗高同型半胱氨酸血症的62明显提高了降压有效率（量的改变）依叶片与依那普利4w降压效果比较*

*BeijingDaXueXueBao2019;39:614-8

降压有效率三、hHcy治疗与依叶依叶H型高血压唯一治疗药物明显提高了降压有效率（量的改变）依叶片与依那普利4w降压效果63动态血压平稳，甚至改变了服药次数（质的改变）*BeijingDaXueXueBao2019;39:614-8

依叶片与依那普利4w动态血压比较（t/p)*

三、hHcy治疗与依叶依叶H型高血压唯一治疗药物动态血压平稳，甚至改变了服药次数（质的改变）*Beijin64400例不同给药方案治疗降tHcy疗效随机对照比较**循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别*三、hHcy治疗与依叶*孙宁玲霍勇葛均波等《中国新药杂志》2009vol10178-17**毛广运，霍勇等，依叶注册临床研究

依叶H型高血压唯一治疗药物400例不同给药方案治疗降tHcy疗效随机对照比较**循证医65四、Q&AThankyouforyourattention。。您的任何宝贵意见和建议都是促使我们进步的源泉。。四、Q&AThankyouforyouratt66TIMETOCHANGE!WENEEDCHANGE!YESWECAN!

BarackH.Obama

TIMETOCHANGE!WENEEDCHANGE67有奖抢答WHO及AHA对高同型半胱氨酸血症的诊断标准是血浆同型半胱氨酸大于umol/l？有奖抢答WHO及AHA对高同型半胱氨酸血症的诊断标准是血浆同68有奖抢答H型高血压患者的心脑血管风险比正常人增加

倍？有奖抢答H型高血压患者的心脑血管风险比正常人增加69有奖抢答中国H型高血压患者在原发性高血压患者中约占

%？有奖抢答中国H型高血压患者在原发性高血压患者中约占70有奖抢答高同型半胱氨酸血症主要与

和营养有关？有奖抢答高同型半胱氨酸血症主要与和营养有关71导致高同型半胱氨酸血症的遗传基因位点是

？导致高同型半胱氨酸血症的遗传基因位点是？72有奖抢答全球第一个也是唯一获准用于治疗H型高血压的药物是

？有奖抢答全球第一个也是唯一获准用于治疗H型高血压的药物是73H型高血压与心脑血管疾病神内74高同型半胱氨酸血症危害与防治探讨系列之—H型高血压研究进展汇报

深圳大学生物医药研究所奥萨医药研究院王伟博士

高同型半胱氨酸血症75奥萨医药研究团队承担十七项国际科研项目科研经费六千多万美元获得NIH资助最多的华裔科学家哈佛大学获得最多资助项目的科学家#在“新英格兰医学杂志”和“柳叶刀”发表SCI论文230篇2019年全球最有影响3篇医学文献推荐“必读”*影响因子超过800分被引用次数超过8000次《2019欧洲脑卒中防治指南》史上第一次引用中国人的研究2019年9月中国第一个2万例的大型RCT研究启动10多万病例16年跟踪研究全球最有影响力Hcy研究中心#《Science》2019年*美国千名医学家网站奥萨医药研究团队承担十七项国际科研项目科研经费六千多万美元76NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith2019data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2019MortalityforCHDandStrokeStroke1950196019701980199020002019Year10,00010010Mortality(1/100,000(logscale)Heartdisease19851990201920002019Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2019)StrokeCHD13854211.147China21113854NOTES:Estimatesareage-adjus772019公布的全国第三次死因调查卒中是我国人口的首位死亡原因全因死亡脑血管病恶性肿瘤呼吸系统、心脏病等其他疾病%%%脑血管病、恶性肿瘤是我国城乡居民前两位的死亡原因ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress20192019公布的全国第三次死因调查全因死亡脑血管病恶性肿瘤呼78在中国

脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病79150万监测人群1991～2019年心血管病死因构成中国医药报2019.12.03男性女性45%41%15%15%0%10%20%30%40%50%占全部死因比例中国MONICA研究脑卒中冠心病心血管死亡在中国

脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病5150万79CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一24.550.425.1CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分80MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huoetal.2009(paperunderreview)高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平81Lancet2019;365:224–32荟萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)Lancet2019;365:224–32荟萃分析表明82我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2019;26:48–62我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型83MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险的协同作用Hcy水平<=20µmol/L组HuoYetal.2009(paperunderreview)高血压+TT基因型设计:巢式病例对照研究人群对象:39165成年人，中国安庆社区随访时间：平均6.2年病例组定义：随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义：年龄、性别和入组时间相配比,无心脑血管事件的患者

MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险84H型高血压--我国卒中防治新策略中国高血压75%是H型高血压（伴有HCY升高的高血压）以脑卒中为主要临床终点欧美地区主要是C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压）以冠心病为主要临床终点FightStrokeandHeartAttack!H型高血压--我国卒中防治新策略中国高血压75%是H型高血压85国际、国内学术会议热点2019年11月柳叶刀亚洲卒中论坛首次提出2009年6月捷克第7届国际同型半胱氨酸大会2009年10月，长城会

刘力生、高润霖、胡大一、霍勇教授联袂主持H型高血压专场2009年11月国际心血管论坛牛津大学Clack教授2009年10月11届国际高血压大会20194月岭南会10余次大会主题报告

王陇德院士、胡大一、霍勇、孙宁玲、林金秀教授等国际心脏病大会WCC广泛关注与认可：主席Pekaa/前主席ShahryarAHA主席ClydeHope2PIYueself教授国际高血压及相关疾病大会

刘力生主席霍勇教授8次主题发言国际、国内学术会议热点2019年11月柳叶刀亚洲卒中论坛86H型高血压与心脑血管疾病神内87中央电视台新闻联播、整点新闻16次人民日报、光明日报、健康报等报道40次，通栏、专题报道9次大众媒体的热点中央电视台新闻联播、整点新闻16次大众媒体的热点88心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度比较1、JAMA.2019;277:1775-17812、DiabetesCare2019;22(2):233-240.3、Epidemiology，2019，10(4)：391．

心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度89不同危险因素对疾病的影响BMJ2019;326;1419不同危险因素对疾病的影响BMJ2019;326;141990CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一24.550.425.1CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分91MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huoetal.2009(paperunderreview)高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平92Lancet2019;365:224–32荟萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)Lancet2019;365:224–32荟萃分析表明93我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2019;26:48–62我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型94MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险的协同作用Hcy水平<=20µmol/L组HuoYetal.2009(paperunderreview)高血压+TT基因型设计:巢式病例对照研究人群对象:39165成年人，中国安庆社区随访时间：平均6.2年病例组定义：随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义：年龄、性别和入组时间相配比,无心脑血管事件的患者

MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险95AsianPacificRegionStroke(2019)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJ&MensahG.2019.Geneva.WHOFigures(notadjustedforage).AsianPacificRegionStroke(296心脑血管危险因素的中美比较对比观察美国中国高血压28%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病10%4%血浆Hcy水平约10-12mol/L约15mol/L1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.NEnglJMed2019;354.3.JAMA.2019;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2019;(39)614-618心脑血管危险因素的中美比较对比观察美国中国高血压28%19%971993年2019年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀升8.7%/年2019国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

LishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2019)1993年2019年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀981993年2019年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀升8.7%/年2019国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

1993年2019年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀99NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith2019data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2019MortalityforCHDandStrokeStroke1950196019701980199020002019Year10,00010010Mortality(1/100,000(logscale)Heartdisease19851990201920002019Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2019)StrokeCHD13854211.147China21113854NOTES:Estimatesareage-adjus100*依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等**AmJClinNutr2019;73:613–21.***DiabetesCare,2019,24(8):14031410传统降压药升高血浆Hcy基线水平Framingham：1960例，降压治疗，3年，thcy升高11-23%**卡马西平、苯妥英钠、甲氨蝶呤、二甲双胍等药物也会升高Hcy****依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等传统降压药升高血浆H101

血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率**JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾*JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾102荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%心脑血管疾病Hcy*BMJ,2019;325:1202～1206降压治疗的主要目标：减少脑卒中

收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36%冠心病降低3%（中国高血压防治指南2019版）Hcy水平对心脑血管事件影响荟萃研究表明*：心脑血管疾病Hcy*BMJ,2019;32103降Hcy与降压对心脑血管事件影响比较降Hcy与降压对心脑血管事件影响比较104hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-6681823例初发卒中，4.5年随访校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险

54%↑高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险

74%↑亚型分析:初发脑梗塞组，初发脑出血组中，高同型半胱氨酸水平与4．5年内的心脑血管事件再发风险均显著相关hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素105hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-668hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素106Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke” Volume17,Issue4,Pages165-168(July2019)JStrokeCerebrovascDis2019;17:165-168Hcy是动脉粥样硬化血管病变的独立危险因素*1-6（包括冠心病、卒中、周围血管疾病

）*1NEnglJMed,1991,32:114921155*2Lancet,2019,346:139521398.*3Lancet,2019,354:4072413.*4美国缺血性卒中与TIA防治指南》2019*5《欧洲卒中防治指南》2019*6《中国卒中二级预防指南》2019Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素Recentstudys107蛋氨酸循环的中间代谢产物1931年Vigneaud膀胱结石60年代，McCully高胱氨酸尿症心梗、中风、严重AS70年代，动物模型证实血管损害80年代，Wilken流行病学调查心血管独立危险因素90年代，欧洲19中心“HCY与血管性疾病”协作研究证实2019年Boushey27研究荟萃分析证实独立危险因素*2019年,AHA动脉粥样硬化、脑卒中/TIA独立危险因素2019年，欧洲卒中指南2019年中国卒中二级预防指南。。。。。。*JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾蛋氨酸循环的中间代谢产物*JANA.2019;7:11-2108心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度比较1、JAMA.2019;277:1775-17812、DiabetesCare2019;22(2):233-240.3、Epidemiology，2019，10(4)：391．

心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度109EC功能损伤血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓调节素下调纤溶活性降低凝血活性升高HCY目前已证实Hcy可能的病理作用主要包括*：1、损伤血管内皮细胞2、促进血管平滑肌细胞增殖3、促使载脂蛋白在血管壁堆积还有影响纤溶蛋白活性等4种假说Hcy研究回顾*Stroke.2019;35:345-347.EC功能血小板活化凝血因子活化蛋白C血栓调节素下调纤溶活性降110Hcy导致血管硬化过程示意图Hcy研究回顾Hcy导致血管硬化过程示意图Hcy研究回顾111

血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率**JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾*JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顾112

血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系*

中国39165例15年跟踪hcy流行病学研究Hcy水平发生概率心血管事件脑血管事件心血管事件死亡脑血管事件死亡Hcy研究回顾血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系113荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%心脑血管疾病Hcy*BMJ,2019;325:1202～1206降压治疗的主要目标：减少脑卒中

收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36%冠心病降低3%（中国高血压防治指南2019版）Hcy水平对心脑血管事件影响荟萃研究表明*：心脑血管疾病Hcy*BMJ,2019;32114高血压与高Hcy有协同危害051015202530对照组胆固醇吸烟高血压

正常Hcy水平

高Hcy水平影响因素*

JAMA.2019;277:1775-1781.*JAMA.2019;277:1775-1781

H型高血压心脑血管事件风险剧增28倍051015202530对照组胆固醇吸烟高血压115中国H型高血压发生率**AHA,血浆thcy>10umol/L*BeijingDaXueXueBao2019;39:614-8

中国H型高血压发生率**AHA,血浆thcy>10umol116“areasonableapproachistodeterminelevelsoffastinghomocysteinein“high-riskpatients”,i.e.,inthosewithstrongfamilyhistoryforprematureatherosclerosisorwitharterialocclusivediseases,particularlyintheabsenceofotherriskfactors,aswellasinmembersoftheirfamilies.StatementfromAmericanHeartAssociation小结HCY危害很严重，是卒中发生和复发的独立危险因素Hcy与高血压有协同危害H型高血压占75%Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke”

Stroke09July,2019Pages917-1036August28,2019Positiveresultsfromthefirstlargeinterventionstudyofhomocysteine-loweringtherapyJAMA

August28,2019,Vol288,No.8“areasonableapproachistod117Hcy检测方法：HPLC法荧光偏振免疫检测（FPIA）法酶转换免疫测定法毛细电泳法生化法指血快速测定仪器美国75%的内科医师已将hcy作为常规检测二、Hcy的检测Hcy检测方法：二、Hcy的检测118二、Hcy的检测诊断参考：WHOICD11增补版，AHA2019卒中防治指南高同型半胱氨酸血症诊断标准：空腹血浆HCY>10μmol/L二、Hcy的检测诊断参考：119依叶全球唯一获准治疗hcy升高的药物依叶四周即可有效降低血浆Hcy水平

*BeijingDaXueXueBao2019;39:614-8

三、hHcy治疗与依叶依叶全球唯一获准治疗hcy升高的药物依叶四周即可有效降低血120叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量—0.8mg/dArchInternMed.2019;161:695-700三、hHcy治疗长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12缺乏合并降压药作为疗效指示，提高依从性。叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量—0.8mg/dArc121依那普利提高Hcy治疗依从性协同作用安全

上市时间久处方量最大循症医学研究最多广泛

有任何并发症的H型高血压患者都适用联用方便H型高血压患者联用任何其它药物依那普利提高Hcy治疗依从性协同作用122*JAMA,May7,2019-Vol299,No.172027

叶酸与ACEI合并使用时，协同降低事件效应明显三、hHcy治疗*JAMA,May7,2019-Vol299,No.17123醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●JNC7,不同药物的强制适应症三、hHcy治疗依叶无论伴有任何并发症的H型高血压患者都可适用醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心124

名称单药治疗有效率α受体阻滞剂~50%β受体阻滞剂50-60%钙离子拮抗剂50-60%血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂~50%利尿剂~50%血管紧张素转化酶抑制剂50-70%BarronHV.,Amidon,TM.OptionsinantihypertensivedrugtherapyHelpinchoosingfromamongthemanyagents.PostgradMed.2019,100(4):89-94高血压单药治疗有效率

名称单药治疗有效率α受体阻滞剂125ESH/ESC2019联合用药六边型指南依叶方便H型高血压患者联用任何其它降压药物三、hHcy治疗ESH/ESC2019联合用药六边型指南依叶126主要降压药物历史累计销售金额对比*IMS2019年数据依叶，安全、有效最重要处方量最大临床验证最多金标准药物依那普利是国家基本药目录的药物到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物世界卫生组织推荐的两个降压药之一三、hHcy治疗主要降压药物历史累计销售金额对比*IMS2019年数据依叶127依叶，安全、有效最重要处方量最大临床验证最多金标准药物三、hHcy治疗依叶，安全、有效最