徐影针对药品生产理解并应用QRM全课件

针对(zhēnduì)药品理解并应用QRM深圳九新药业有限公司徐影

第一页，共一百零八页。目的根据ICHQ9，理解基于风险的科学方法来管理“药品”产品的生产学习如何将质量风险管理用于决策(juécè)理解QRM如何应用及适用范围2第二页，共一百零八页。风险管理概念(gàiniàn)的介绍第三页，共一百零八页。风险管理：一个组织对风险的指挥和控制的一系列协调(xiétiáo)活动(ISO3100:2009)第四页，共一百零八页。风险管理应用于各个领域保险：风险管理对保险业是非常重要的，保险公司考虑每一个可获得的可计量因素从而开发高或低风险特征的保险，风险的水平决定了保险的费用。保险公司对保险人及保险对象会收集大量的信息项目：每个项目都有风险，项目经理试图排序风险以便对风险进行管理。风险包括项目延迟，预算超支，项目不能达到(dádào)标准。要想确定风险的排序及降低风险，必须要了解风险的起因。5第五页，共一百零八页。安全:风险管理是管理层评估风险、确定控制方法(fāngfǎ)并采取降低风险措施的过程。它是防止工作中人身伤亡和疾病发生的基础。所有的工作场所都需要实施风险分析，用于确定风险源、应采取的措施、及责任方。6第六页，共一百零八页。

术语(shùyǔ)风险评估是识别危害源，评估风险级别，及优化控制危害和降低风险方法的过程风险管理指对系统运用的质量管理政策、程序和方法进行风险评价(píngjià)、控制、沟通和回顾

7Terminology术语(shùyǔ)第七页，共一百零八页。危害源：潜在产生危害的根源或状态危害事件：由危害源引起的可能产生危害的情景原因：可能发生危害事件的理由。实际上这些原因可能是因果链上的其他危害源可测定性：对可能引起危害情形的测定能力。频次（可能性）：危害事件发生的概率后果（严重性）：危害事件发生的可能影响(yǐngxiǎng)风险是对实现目标影响的不确定性。风险等级是危害事件发生的频次（可能性）和后果的组合保障措施（缓和或降低风险的措施）指防止或缓和危害事件的措施Terminology术语(shùyǔ)第八页，共一百零八页。第九页，共一百零八页。第十页，共一百零八页。Risk风险(fēngxiǎn)可能性x严重性（x可测定性）=风险PxS中，如果某个因素是常量，风险即取决于另外一个因素。例如，在各种情况下严重性相同，那么可能性就是唯一需要考虑的因素举例来说，如果无菌产品受到污染，则必然是灾难性事件。因此这种情况下污染的严重性是相同的。如果可能性低，风险即低。反之亦然。某些情况下很难判断可能性P，这时就假设可能性恒定(héngdìng)，那么严重性是我们唯一需要考虑的因素例如，对于新供应商是否会犯错很难判定，这种情况下，犯错的后果（严重性）即等同于风险。如果严重性低，风险即低。反之亦然。理想情况下我们可以根据数据来做决定，比如，某个泵不合格的可能性最好是根据同型号泵使用的历史数据来判断。第十一页，共一百零八页。Risk风险(fēngxiǎn)后果（严重性）最好也能通过客观的测量，例如，汽车以60km/hr的冲击力比30km/hr冲击力大，后果要严重得多但事实上，质量风险评估中很少会出现理想情况。严重性也可能是变量。例如火灾可能会有轻微或致命的影响，处方错误(cuòwù)带来的影响可能轻微也可能是致命的。通常此类情况下，我们会假设最差情况第十二页，共一百零八页。13Whowillsuffermoreharmiftheyfall?第十三页，共一百零八页。14Whoismorelikelytofall?第十四页，共一百零八页。15Probability 4Severity 4Risk 16第十五页，共一百零八页。16Probability 1Severity 4Risk 4第十六页，共一百零八页。17Probability 4Severity 2Risk 8第十七页，共一百零八页。18Probability 1Severity 2Risk 2第十八页，共一百零八页。198High高2Low低16Critical严重(yánzhòng)4Medium中第十九页，共一百零八页。风风险管理的作用(zuòyòng)险管理的作用第二十页，共一百零八页。风险管理的作用(zuòyòng)区分优先顺序，首先找出高风险部分决定降低风险应采取(cǎiqǔ)的行动决定是否可以接受风险说明采取的行动是否充分衡量风险降低的行动是否有效

21第二十一页，共一百零八页。Prioritize区分优先顺序，首先找出高风险部分计划用自动连续监控系统代替目前的人工温湿度监控系统。需要优先考虑的位置是那些？决定降低(jiàngdī)风险应采取的风险控制手段在多品种的厂房中生产某个高效能产品。你应该找出防止交叉污染的最有效方法第二十二页，共一百零八页。AcceptableRisk决定风险是否可以接受纯化水系统中超出了行动限，你应该确定对相关批次产品的风险是否可接受为某项行为或缺乏行为解释理由你希望(xīwàng)降低D级区的微生物监控频次。可以说明理由吗？第二十三页，共一百零八页。PrinciplesofQualityRiskManagement质量(zhìliàng)风险管理的原则第二十四页，共一百零八页。

质量(zhìliàng)风险管理的基本原则

质量风险的评估应基于(jīyú)科学性和保护患者的出发点质量风险管理程序实施的力度、形式和文件(wénjiàn)要求应与所对应的风险程度相一致25第二十五页，共一百零八页。PharmaceuticalDevelopment(Q8)

过去：数据转移/结果可变现状：知识转移/基于(jīyú)科学/结果恒定PharmaceuticalQualitySystems(Q10)

过去：GMP检查清单将来(jiānglái)：根据产品生命周期的质量系统QualityRiskManagement(Q9)过去：不管定义多差，应用(yìngyòng)现状：有机会使用系统性的工艺考虑ChangingourThinking改变我们的想法Q8Q9Q1026第二十六页，共一百零八页。质量(zhìliàng)管理体系与产品生命周期第二十七页，共一百零八页。28工艺理解资料递交，当局监管批准后变更风险GMP当局监管公司质量系统资料递交，当局监管GMP当局监管公司质量系统批准后变更到持续改进风险资料递交GMP公司质量系统持续改进风险Q8&Q9AddQ10第二十八页，共一百零八页。QualityRiskManagementProcess质量(zhìliàng)风险管理过程第二十九页，共一百零八页。

风险管理过程(guòchéng)

根据已定义的步骤，按顺序操作，能通过对风险的更深入理解(lǐjiě)从而做出更好的决策30第三十页，共一百零八页。

风险管理过程(guòchéng)

风险识别：识别潜在问题风险定级：问题发生的可能性，如发生其影响如何风险的控制(kòngzhì)：我们应该怎样做风险的监控：我们如何监控风险才能确保可能性降低31第三十一页，共一百零八页。32RiskManagementProcess

风险管理步骤(bùzhòu)

第三十二页，共一百零八页。发起(fāqǐ)定义质量管理(guǎnlǐ)的问题和疑问组织背景信息并对危害源、危害和健康相关数据做评估定义决策者怎样使用评估信息和结论

33第三十三页，共一百零八页。

定义(dìngyì)问题

存储区温度监控(jiānkònɡ)的频次应是怎样？仓库中间体储存稳定性箱培养箱冰箱

冷柜34第三十四页，共一百零八页。35存放的什么(shénme)物品？存放时间？温度？设备的可靠性？ASKTHERIGHTQUESTIONS问对问题(wèntí)

第三十五页，共一百零八页。36定义必要的资源，有相关专业(zhuānyè)人员组成的团队，并且要明确负责人问对正确的风险评估问题清晰列出风险评估的假设评估相关数据的质量和充分性明确风险评估的假设和可交付成果

INITIATE发起(fāqǐ)

第三十六页，共一百零八页。风险(fēngxiǎn)识别识别危害源什么可能出错(chūcuò)？出错的可能性?出错的后果（严重性）？

37第三十七页，共一百零八页。

什么(shénme)可能出错

设备可能超出(chāochū)设定温度，导致储存条件不符合规定参数定性或定量分析事件发生的可能性与危害严重性之间的联系

38第三十八页，共一百零八页。RiskAnalysisProbabilitySeverity常温库42冷库24

稳定性箱14一般实验室用冰箱21中间体储存32实验室对照品2439第三十九页，共一百零八页。风险(fēngxiǎn)评价将已识别和分析的风险与风险标准(biāozhǔn)相比较风险可以给出分数或定性（高，中，低）

40第四十页，共一百零八页。RiskRanking风险(fēngxiǎn)分级

Medium中等Critical关键Low低High高43214321SeverityProbabilItyAmbientWarehouseStabilityChambers41第四十一页，共一百零八页。风险(fēngxiǎn)控制风险需要降低还是可以接受？风险是否高于接受限？降低或消除风险有什么措施(cuòshī)？怎样恰当的平衡利益、风险和资源？控制已知风险是否会导致引发新的风险？

42第四十二页，共一百零八页。风险(fēngxiǎn)控制风险越高，需要检测频次越高，例如：低风险：人工每天一次读数中风险：人工每天两次读数高：连续监控关键(guānjiàn)风险：连续监控，非工作时间有报警43第四十三页，共一百零八页。风险(fēngxiǎn)监控所有风险管理过程都是动态/反复的。应用质量风险

管理(guǎnlǐ)应从每次决策循环得到的新知识中受益，并用

于加强未来的决策能力从而持续改进

44第四十四页，共一百零八页。什么时候(shíhou)需要QRM当我们需要作出会影响患者的决定，没有明确的答案(dáàn)，也没有法规规定时第四十五页，共一百零八页。是否(shìfǒu)有法规要求青霉素和非青霉素厂房(chǎngfáng)分开无菌生产的洁净度要求对起始物料和产品留样的要求第四十六页，共一百零八页。是否影响患者健康？是否有明确的解决措施？法规是否有明确要求？YESNONOYESYESNO质量(zhìliàng)风险管理不适用UseQRMUseofQRM第四十七页，共一百零八页。质量(zhìliàng)风险管理应用基于EUGMP和FDA质量系统，以下方面可以/必须应用质量风险管理方法：确定洁净房间和洁净空气设施的监控位置对C级和D级区域(qūyù)的监控力度设定生产的标准和工艺参数评估变更的影响确定偏差调查和纠正措施的程度评估工艺的薄弱或高风险区确定趋势分析的频次第四十八页，共一百零八页。RiskManagementTools风险管理工具(gōngjù)第四十九页，共一百零八页。工具(gōngjù)工具可以分为几类：便利工具统计(tǒngjì)支持工具风险分级工具第五十页，共一百零八页。便利(biànlì)工具以下(yǐxià)并不会对风险分级，包括：流程图检查清单过程图因果分析图（鱼骨图）头脑风暴第五十一页，共一百零八页。便利(biànlì)工具利用这些工具来理解(lǐjiě)过程，设想危害源情形，确定可能的原因和关键控制点第五十二页，共一百零八页。鱼骨图（因果分析图）用于对某问题鉴别出可能的原因不会对问题排序也不会测量(cèliáng)缓和方法的有效性第五十三页，共一百零八页。首先划一条水平线，其末端代表问题(wèntí)（效果）

Problem54ISHIKAWA鱼骨图第五十四页，共一百零八页。然后找出4-6个主要影响因素以斜线形式标出。很多应用中，主要原因会总结为：人员，设备，物料，测量(cèliáng)，环境Effect效果(xiàoguǒ)People人员(rényuán)Machines设备Methods方法Environment

环境Materials

物料Measurements测量55ISHIKAWA鱼骨图第五十五页，共一百零八页。最后一步包括考虑导致每个主要因素的问题(wèntí)原因，并在图表中划出。最终的原因应该是具体、可衡量、可控的。

EffectPeopleMachinesMethodsEnvironmentMaterialsMeasurements56Ishikawa第五十六页，共一百零八页。统计支持(zhīchí)工具应用这些工具分析数据来确定数据组的显著特征控制(kòngzhì)表试验设计帕雷托图过程能力分析第五十七页，共一百零八页。风险分析(fēnxī)工具风险排列和过滤（RRF)事先危害(wēihài)分析（PHA）失败模式效果分析（FMEA)危害分析及主要控制点（HACCP)故障树分析（FTA)………这些工具帮助对风险分级，可能会有助于鉴别出缓和风险的适当措施这些工具有其局限性并不适用于所有类型的分析第五十八页，共一百零八页。第五十九页，共一百零八页。第六十页，共一百零八页。FMEA通过在可能性，严重性外引入另一变量“可测定性”，建立了一种简单的风险分级方法可测定性：如果失败发生，有何机制可以检测出？FMEA目的(mùdì)是对潜在不合格原因评估，来确定可降低严重性，降低可能性并提高可测定性行动的优先顺序。61失败模式(móshì)效果分析（FMEA）效果分析EMODESANDEFFECTANALYSIS失败模式效果分析（FMEA）第六十一页，共一百零八页。为每一种变量建立一个评分表（例如，严重性一个评分表，可能性一个评分表，可测定性一个评分表），其中对每个级别(jíbié)定义62FAILUREMODESANDEFFECTANALYSIS失败(shībài)模式效果分析（FMEA）第六十二页，共一百零八页。63

严重性Value得分

描述

标准1不相关

不影响产品质量4

轻微不影响产品质量9

重要

对产品质量有显著影响，但可以通过再处理恢复16

关键

对产品质量有明确的影响可能需要返工25

灾难性的

批次不合格，不能通过返工补救第六十三页，共一百零八页。64

Probability可能性Value得分

描述

标准1

事件几率基本没有从未失败过但理论上有可能性3事件几率很小仅出现过一两次失败5

事件几率偶尔发生出现了失败的可能性。如果遵照程序失败的可能性会降到最低7

事件几率中等出现了失败的可能性。可能需要额外的过程控制来避免失败9事件几率大出现了失败的可能性。可能需要积极的非常规反馈控制循环。第六十四页，共一百零八页。65

可测定性Value得分描述标准1

可测定性很高A:有经过验证的自动测定系统直接测量失败

B:有两个或更多经过验证的人工测定系统，直接或间接3

可测定性较高单一的经过验证的人工测定系统，直接测量失败5很可能检测出

单一的经过验证的人工测定系统，间接测量失败7有可能检测出未经过验证的测定（人工或自动）9

很低或不可检出

无法测定失败第六十五页，共一百零八页。例如，某工艺的风险分析首先描述工艺的操作步骤，然后将操作步骤分解。建议使用详细的工艺流程图。操作的分步应该将工艺细化扩展到足够(zúgòu)详细，以助于对每步操作进行准确的风险评估，从而准确评估整个生产链66FAILUREMODESANDEFFECTANALYSIS失败(shībài)模式效果分析第六十六页，共一百零八页。每步操作的综合(zōnghé)风险得分由产品的三个因素评分组成：严重性，可能性，和可测定性。这个综合(zōnghé)风险称为风险优先系数（RPN）RPN=SxPxD

RPN提供了采取行动的顺序—RPN值越大，其评估的相关风险越重要67FAILUREMODESANDEFFECTANALYSIS失败模式效果(xiàoguǒ)分析第六十七页，共一百零八页。68FMEAForm

ProcessFunctions/Requirements工艺功能/要求Potentialfailuremode潜在的失败模式EffectofFailure失败的影响SEV严重性Causeoffailure失败原因PROB可能性Controls控制DET可测定性RPN风险优选系数ABCDEFGHI(Whatisthefunctionofeachstep每个步骤的功能是什么(DescribeWhatcouldgowrong描述可能出错的内容(HowdoesthefailureaffectthefunctionoftheStep如果失败会怎样影响该步骤的功能(WhatistherootcauseorreasonfortheFailure失败的根本原因或理由是什么(WhatcontrolsarecurrentlyinplacetocatchorpreventthisFailure）目前有哪些控制能找出或防止失败第六十八页，共一百零八页。步骤(bùzhòu)总结工艺描述审核工艺流程图把工艺分解为若干部分或步骤，并将每个步骤列在A栏识别每个工艺步骤潜在的失败模式并列入B栏描述每个列出的潜在模式影响并列入C栏评估每个影响的严重性，并将严重性级别列入D栏识别每个失败模式的潜在原因，并列入E栏量化失败模式每个原因的发生概率(gàilǜ)并列入F栏识别所有现有的能防止或检测失败模式原因事件的控制方法，并列入G栏69第六十九页，共一百零八页。FAILUREMODESANDEFFECTANALYSIS

失败模式效果(xiàoguǒ)分析确定列出的能防止或检测失败模式或其原因的控制方法的测定能力，在H栏内列出每项控制可测定性的分数计算(jìsuàn)风险优先系数（PRN）=（严重性x可能性x可测定性）并列入I栏识别处理高RPN的潜在风险模式行动对已定义的行动指定执行负责人及计划完成时间行动执行完毕后必须重新评估失败模式的整体效果，并重新计算RPN根据新的PRN确定是否需要采取进一步措施每次工艺发生重大变更时都应更新FMEA表70第七十页，共一百零八页。FMEA按照定义FMEA关注的是“失败模式”，例如什么可能出错危害源并不是失败。失败可能来源于危害源，例如，操作人员失误，设备故障或工艺本身特点，如，敞开式工艺、产品暴露的危害源要大于密闭工艺因此，当“失败”不是质量风险的主要(zhǔyào)原因时如果要确定问题的优先顺序和纠正行动，则FMEA并不是最佳工具第七十一页，共一百零八页。故障(gùzhàng)树分析使用基于团队的方法确定产生失效模式或危害的因果关系链（影响(yǐngxiǎng)通常被忽略）FTA描述了可能导致失效模式的可能事件的序列和组合一旦确认，就要采取预防行动第七十二页，共一百零八页。由事件(shìjiàn)和门组成事件：原因或影响门：定义原因和影响之间的条件关系以及X和Y之间的条件关系（什么事件发生才产生这样的影响）第七十三页，共一百零八页。FTA的使用新工厂或设备怀疑一个失效模式(móshì)中存在多个原因怀疑原因相互作用第七十四页，共一百零八页。局限：耗费大量时间和精力需要对研究(yánjiū)的课题有专业知识可导致分析瘫痪（无穷尽的因果链）作为预防问题的工具没有解决问题的工具有效第七十五页，共一百零八页。第七十六页，共一百零八页。第七十七页，共一百零八页。CaseStudy1DesignPrinciples案例(ànlì)一设计原则第七十八页，共一百零八页。SterilePowderForInjectionfacility无菌粉针车间(chējiān)简单(jiǎndān)工艺购买无菌原料药无菌分装风险是污染第七十九页，共一百零八页。ProductContamination产品(chǎnpǐn)污染产品污染是无菌生产中最大的风险有4种产品暴露模式可能导致(dǎozhì)污染机械转移空气传播清洁消毒和灭菌混淆第八十页，共一百零八页。MechanicalTransfer机械(jīxiè)转移物料转移的情形从人到产品从设施(shèshī)到产品表面通过物料（包装，容器，密封件）通过工具（取样工具，工程工具）通过“清洁”通过媒介（人或物）从一个表面传至另一表面第八十一页，共一百零八页。AirborneTransfer空气(kōngqì)传播通过空气路径的污染从非洁净区到洁净区通过不合格的高效过滤器通过不正确的压差通过不正确的气流(qìliú)通过开放工艺通过不良设计–例如非洁净和洁净路线交叉第八十二页，共一百零八页。Cleaning,Disinfectionandsterilization清洁(qīngjié)消毒和灭菌由于不充分的清洁消毒或灭菌造成的污染清洁不到位会影响消毒剂作用消毒剂无效设备/设施设计难于(nányú)清洁/消毒/灭菌清洁/消毒/灭菌后再污染清洁/消毒/灭菌的规程不到位第八十三页，共一百零八页。Mix-Up混淆(hùnxiáo)如果是由于混淆造成污染使用了超过批准存放(cúnfàng)时间的物品该用无菌物品而错用了非无菌物品规程不清晰导致产品暴露第八十四页，共一百零八页。机械(jīxiè)转移设计(shèjì)防止机械的转移考虑人员活动–进出洁净区，在洁净区内考虑物料流动–西林瓶，胶塞，API,工具，清洁设备，设备部件考虑操作–装原料，加胶塞，加西林瓶第八十五页，共一百零八页。空气(kōngqì)传播设计防止空气传播考虑房间等级，压差，流型考虑层流(cénɡliú)保护的需要考虑操作，清洗，灭菌，储存，装载，卸载，安装，分装考虑区域之间的相互影响–更衣间，互锁，传递窗第八十六页，共一百零八页。Cleaning,Disinfectionandsterilization清洁(qīngjié)消毒灭菌设计方便清洗，消毒和灭菌考虑表面抛光，材质(cáizhì)，可接触考虑设备设施的清洗/消毒/灭菌考虑清洗灭菌设备的设计–湿热灭菌柜，胶塞清洗机，洗瓶机考虑设备清洗和储存场所的设计第八十七页，共一百零八页。Mix-up混淆(hùnxiáo)设计防止交叉污染考虑洁净和非洁净分离考虑无菌和非无菌存放(cúnfàng)考虑不同操作分开先考虑设计方案再考虑程序第八十八页，共一百零八页。ProcessFlow工艺流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)部件接收非洁净部件清洗干燥(gānzào)消毒/灭菌储存安装第八十九页，共一百零八页。ProcessFlow工艺流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)胶塞接收(jiēshōu)拆包清洗灭菌存放装入分装机第九十页，共一百零八页。ProcessFlow工艺流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)西林瓶接收拆包清洗(qīngxǐ)灭菌传入分装机第九十一页，共一百零八页。ProcessFlow工艺流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)铝盖接收(jiēshōu)拆包放入压盖机第九十二页，共一百零八页。ProcessFlow工艺流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)原料药接收(jiēshōu)加料第九十三页，共一百零八页。ProcessFlow工艺流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)生产工艺分装(fēnzhuānɡ)加塞压盖中控取样外包装第九十四页，共一百零八页。Exercise练习(liànxí)定义降低污染风险需要的设计(shèjì)因素。包括：建筑方面空调系统公用工程设备第九十五页，共一百零八页。CaseStudy2ProcessRisk案例分析(fēnxī)二工艺风险第九十六页，共一百零八页。工艺(gōngyì)风险何时工艺会有风险？新工艺新设备工艺有部分变更(biàngēng)加强法规要求新员工工艺研发不足新供应商第九十七页，共一百零八页。加强法规(fǎguī)要求分析新要求确定目前操作和新要求之间的差距确定差距的根本原因设计QRM确定可采取的缓和措施B级背景(bèijǐng)下的A级粒子和微生物的动态监控第九十八页，共一百零八页。要确定风险，必须先确定可能性和严重性并不要求一定使用工具某些情况下，某一因素无法确认或