MAS噬血细胞综合征课件

MacrophageactivationsyndromeMAS巨噬细胞活化症乌鲁木齐儿童医院米尔扎提MacrophageactivationsyndromeSummerWhatis

MAS？Itisalife-threateningcomplicationofrheumaticdiseasethat,forunknownreasons,occursmuchmorefrequentlyinindividualswithsystemicjuvenileidiopathicarthritis(SJIA)andinthosewithadult-onsetStilldisease.Macrophageactivationsyndromeischaracterizedbypancytopenia,liverinsufficiency,coagulopathy,andneurologicsymptomsandisthoughttobecausedbytheactivationanduncontrolledproliferationofTlymphocytesandwell-differentiatedmacrophages,leadingtowidespreadhemophagocytosisandcytokineoverproductionSummerWhatisMAS？MacrophageMacrophageMacrophageMacrophageHistory对MAS的认识：1976年Boone在美国第一届风湿病学会会议上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭1987年Still提出Still病具有淋巴结肿大、肝大、贫血三大特征，也可并发急剧的肝功能损害、血液系统受累、出血倾向等；至1993年StéphanJL等将其命名为MAS；并发现了单核/巨噬细胞活化的证据，其表现与HLH相似。此后MAS命名被接受，并在2004年举行的国际组织细胞病协会第二次会议以及2005年美国血液病协会年会上将MAS单独描述History对MAS的认识：1976年Boone在美国第一History

有学者建议将其分类在继发性HLH下；分别确立了HLH指南性诊断标准，并提出了MAS的特殊性：即HLH诊断标准不一定符合MAS，以及治疗方法不完全相同。意大利热那亚大学AngeloRavelli余2005年提出MAS诊断标准。2006年在中华医学会召开的“MAS专题讨论会”上，多数专家认为，按目前国际标准，应将MAS暂定为“风湿性疾病的严重并发症”，以便与家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症（FHLH）以及感染、恶性肿瘤相关性HLH等继发性HLH区别。History有学者建议将其分类在继发性HLH下；分别确立PathophysiologyhighlystimulatedbutineffectiveimmuneresponsePoorlyUnderstood，主要是通过对HLH的研究得出的。噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome）HPS/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症HLH

持续发热

肝脾、淋巴结肿大

肝功损害

全血细胞减少

凝血功能障碍PathophysiologyhighlystimulaPathophysiology分类原发性噬血细胞综合征PHLH/FHLH，或称家族性噬血细胞综合症。为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。继发性噬血细胞综合征SHLH，可由感染或肿瘤等因素所致。根据与之相关的诱因可分为感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）；病毒相关性噬血细胞综合征（VAHS）；肿瘤相关性噬血细胞综合征（MAHS）；药物相关性噬血细胞综合征Pathophysiology分类Pathophysiology

正常的NK细胞在体内担负着重要的免疫监视、早期抗感染和免疫调节作用。

穿孔素perforin、

颗粒酶BgranzymeB表达减少NK细胞TCL,CD8+T细胞功能下降

抗原刺激持续T细胞增殖、活化

细胞因子cytokines过度表达

巨噬细胞过度活化TNF-α、IL-1、IL-6、IFN大量释放proinflammatory促炎反应，组织破坏和器官损伤

出现各种临床症状

DeBenedettiF,PignattiP,MassaM,etal.:SolubletumornecrosisfactorreceptorlevelsreflectcoagulationabnormalitiesinsystemicjuvenilechronicalEffectofcyclosporinAonarthritis.BrJRheumatol1997PathophysiologyNKCELLNKCELLPathophmysiologyPathophmysiologyPathophmysiologyPathophmysiologyEpidemiology

MAS最常并发于systemicjuvenileidiopathicarthritisSJIA，也可以并发于其他风湿性疾病，比如systemiclupusrythematosusSLE、Kawasakidisease川崎病、polyarticulajuvenileidiopathicarthritis多关节型JIA等，20例MAS中10/20SoJIA、1/20其它JIA。成人亦有并发MAS比如成人STILL病，SoJIA并发MAS的发病率尚无确切报道，103例SoJIA并发MAS7例，发病无种族差异，性别差异不明显。大约1/3反应性HLH回顾研究时符合JIA\STILL病标准。几乎任何年龄的儿童均可发病，最小的MAS病例仅12个月。大多发生于类风湿病处于明显活动状态下，当然，偶尔也会发生于静止期。个别为疾病首发，要引起临床上高度的重视。Epidemiology

Incentive1，Flareofrheumaticdisease,风湿性疾病本身进展（如SJIA、SLE、川崎病等）2，Infections各种感染（病毒EBVHSV、细菌、支原体、真菌、寄生虫等）3，Sideeffectsofmedications药物副作用：aspirin、NSAIDs、goldsalts、sulfasalazinetherapy水杨酸偶氮磺胺吡啶SASP、

MTX、TNF-αinhibitors（Etanercept）

、IL-1receptorantagonists

Incentive1，FlareofrheumatiPhysicalfindingsnonremittingfever持续高热MucocutaneousfindingsPurpura紫癜Easybruising容易产生瘀伤Mucosalbleeding粘膜出血Hepatomegaly肝大Splenomegaly脾大Lymphadenopathy淋巴结大CNSdysfunction中枢神经系统功能紊乱Lethargy嗜睡Headache头痛Irritability兴奋Disorientation定向力障碍Seizures癫痫Coma昏迷Otherfindings:Renal,pulmonary,andcardiacinvolvementPhysicalfindingsnonremittingDiagnosticguidelinesHighestsensitivityandspecificity

1Ferritin(≥10,000ng/dL)2Triglycerides甘油三酯(≥160mg/dL)3AspartateaminotransferaseAST(≥59U/L)4Fibrinogen(≤250mg/dL)5AlanineaminotransferaseALT(≥40U/L)6γ-glutamyltransferaseGGT(≥40U/L)7PlateletcountPLT(≤262,000/mm3)8骨髓象可见吞噬现象9肝脾肿大(>3cm)DiagnosticguidelinesHighestDiagnosticguidelinesOthers

1Fever(≥38°C)2淋巴结肿大3神经系统症状4关节炎5Rash皮疹6出血7WBC<4X109/l8ESR≤50mm/h9Lactatedehydrogenase≥900IU/ml10bilirubin≥1.2mg/dL11Na+≤130mmol/l12D2聚体升高13C-reactiveproteinCRP升高DiagnosticguidelinesOthersDiagnosticguidelines尿β2微球蛋白(细胞免疫功能增强标志)可溶性IL-2受体升高sCD163升高SJIA患儿出现血沉、血小板下降需要注意。RavelliA,Magni-ManzoniS,FotiT,etal.:Macrophageactivationsyndromeinjuvenileidiopathicarthritis:towardsthedevelopmentofdiagnosticguidelines[abstract].ArthritisRheum2001,44(suppl):S166.Diagnosticguidelines尿β2微球蛋白(细Treatments早期识别，尽快治疗针对病因针对性、个体化治疗

highdoseofcorticosteroids常用甲泼尼龙静脉冲击治疗（30mg/kg/d，连用3~5天）再改为2-3mg/kg/d

CyclosporinA（2-8mg/kg/d）激素抵抗者，减少激素用量。

“switch-off”effect。儿童风湿性疾病合并MAS一线用药。抑制T细胞激活早期阶段→细胞因子表达减少；影响巨噬细胞产生IL-6、IL-1、TNF-α功能TNF-αinhibitors（Etanercept）依那西普(IL)-1receptor（anakinra）阿那白滞素Treatments早期识别，尽快治疗Treatments大剂量丙种球蛋白IVIG的输注

1g·kg/day×2d

MAS出现高铁蛋白血症时具有显著效果，尤其血清铁蛋白处于高峰值的2d内使用效果较佳重症患者沿用HLH94方案Etoposide依托泊苷Plasmaexchange血浆置换bonemarrowtransplantation骨髓细胞移植MouyR,StephanJ-L,PilletP,etal.:EfficacyofcyclosporineAinthetreatmentofmacrophageactivationsyndromeinPediatr1996,129:750–754Treatments大剂量丙种球蛋白IVIG的输注1g·Prognosis经过适当的治疗，大多数MAS患者能够较好的恢复，死亡率在8%-22%之间，部分患者可再次复发，复发率约为16%，极少数可复发两次以上。影响MAS愈后的因素：诊断延迟，越晚预后越差；严重脏器功能损害;CNS累及严重中性白细胞下降；严重的凝血病;对治疗反应差。Prognosis经过适当的治疗，大多数MAS患者能够较好的Casereport男性患儿10岁，因“间断发热、排稀便20余天”入院入院查体：T：37.6℃P：100次/分R：21次/分BP：90/60mmHgW：41kg心肺腹未见明显异常。外院检查：肝肾功、心肌酶谱、电解质外院查未见明显异常。血常规多次查均可见白细胞低于正常值，血常规：WBC：4.40×109/L、RBC4.85×1012/L、L19.9%N75.4％HGB122g/L,PLT120×109/L2.ESR高于正常值。外院查支原体、衣原体、EB病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体、腺病毒、合胞病毒、结核抗体均阴性。凝血四项正常。抗“O”正常。腹部B超：未见显著异常。Impression：FOU1.炎症性肠炎？2.结核感染？3.血液系统疾病？Casereport男性患儿10岁，因“间断发热、排稀便Casereport患儿入院后出现持续发热，体温最高近41摄氏度，全身出现风团样皮疹及血管水肿性包块，口唇干红，杨梅舌，球结膜充血等症状，无脱皮、无手足硬肿，当时考虑川崎病入院相关检查：入院2天1CardicalUltrasound：冠脉内径正常，内膜欠光滑。2PLT:70X109L3AST:88.8U/LALT：62U/lESR:8mm/hAPTT延长D2聚体：6g/lCRP：56mg/l8BM:骨髓增生降低，巨核功能略差Casereport患儿入院后出现持续发热，体温最高近41Casereport入院第三天1：Ferritin:>1500ng/ml2：AST88----172U/LALT62----115U/L3PLT:70-----58X109L4HB:110----98g/l5CRP56----127g/l6ESR

8----2mm/h甲强龙：Sou-Medrol+asiprin乌司他丁UlinastainforInjection：一种人胰岛素抑制物，常用作急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎、急性循环衰竭的抢救辅助用药。因具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用。在日本作为KD辅助治疗用药。Casereport入院第三天Casereport上述处理第二天患儿体温降至正常，激素使用3天，患儿皮疹、结膜充血、杨梅舌等体征消失，复查以上各项指标均好转。甲强龙改为口服泼尼松片。

经治疗4天，复查D2聚体正常，凝血功能正常。Ferritin593ng/ml

治疗10天，Ferritin341ng/ml，血常规正常。肝功正常EBV（+）CardicalUltrasound：内膜稍粗糙。

住院15天出院。

Casereport上述处理第二天患儿体温降至正MAS噬血细胞综合征课件MacrophageactivationsyndromeMAS巨噬细胞活化症乌鲁木齐儿童医院米尔扎提MacrophageactivationsyndromeSummerWhatis

MAS？Itisalife-threateningcomplicationofrheumaticdiseasethat,forunknownreasons,occursmuchmorefrequentlyinindividualswithsystemicjuvenileidiopathicarthritis(SJIA)andinthosewithadult-onsetStilldisease.Macrophageactivationsyndromeischaracterizedbypancytopenia,liverinsufficiency,coagulopathy,andneurologicsymptomsandisthoughttobecausedbytheactivationanduncontrolledproliferationofTlymphocytesandwell-differentiatedmacrophages,leadingtowidespreadhemophagocytosisandcytokineoverproductionSummerWhatisMAS？MacrophageMacrophageMacrophageMacrophageHistory对MAS的认识：1976年Boone在美国第一届风湿病学会会议上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭1987年Still提出Still病具有淋巴结肿大、肝大、贫血三大特征，也可并发急剧的肝功能损害、血液系统受累、出血倾向等；至1993年StéphanJL等将其命名为MAS；并发现了单核/巨噬细胞活化的证据，其表现与HLH相似。此后MAS命名被接受，并在2004年举行的国际组织细胞病协会第二次会议以及2005年美国血液病协会年会上将MAS单独描述History对MAS的认识：1976年Boone在美国第一History

有学者建议将其分类在继发性HLH下；分别确立了HLH指南性诊断标准，并提出了MAS的特殊性：即HLH诊断标准不一定符合MAS，以及治疗方法不完全相同。意大利热那亚大学AngeloRavelli余2005年提出MAS诊断标准。2006年在中华医学会召开的“MAS专题讨论会”上，多数专家认为，按目前国际标准，应将MAS暂定为“风湿性疾病的严重并发症”，以便与家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症（FHLH）以及感染、恶性肿瘤相关性HLH等继发性HLH区别。History有学者建议将其分类在继发性HLH下；分别确立PathophysiologyhighlystimulatedbutineffectiveimmuneresponsePoorlyUnderstood，主要是通过对HLH的研究得出的。噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome）HPS/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症HLH

持续发热

肝脾、淋巴结肿大

肝功损害

全血细胞减少

凝血功能障碍PathophysiologyhighlystimulaPathophysiology分类原发性噬血细胞综合征PHLH/FHLH，或称家族性噬血细胞综合症。为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。继发性噬血细胞综合征SHLH，可由感染或肿瘤等因素所致。根据与之相关的诱因可分为感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）；病毒相关性噬血细胞综合征（VAHS）；肿瘤相关性噬血细胞综合征（MAHS）；药物相关性噬血细胞综合征Pathophysiology分类Pathophysiology

正常的NK细胞在体内担负着重要的免疫监视、早期抗感染和免疫调节作用。

穿孔素perforin、

颗粒酶BgranzymeB表达减少NK细胞TCL,CD8+T细胞功能下降

抗原刺激持续T细胞增殖、活化

细胞因子cytokines过度表达

巨噬细胞过度活化TNF-α、IL-1、IL-6、IFN大量释放proinflammatory促炎反应，组织破坏和器官损伤

出现各种临床症状

DeBenedettiF,PignattiP,MassaM,etal.:SolubletumornecrosisfactorreceptorlevelsreflectcoagulationabnormalitiesinsystemicjuvenilechronicalEffectofcyclosporinAonarthritis.BrJRheumatol1997PathophysiologyNKCELLNKCELLPathophmysiologyPathophmysiologyPathophmysiologyPathophmysiologyEpidemiology

MAS最常并发于systemicjuvenileidiopathicarthritisSJIA，也可以并发于其他风湿性疾病，比如systemiclupusrythematosusSLE、Kawasakidisease川崎病、polyarticulajuvenileidiopathicarthritis多关节型JIA等，20例MAS中10/20SoJIA、1/20其它JIA。成人亦有并发MAS比如成人STILL病，SoJIA并发MAS的发病率尚无确切报道，103例SoJIA并发MAS7例，发病无种族差异，性别差异不明显。大约1/3反应性HLH回顾研究时符合JIA\STILL病标准。几乎任何年龄的儿童均可发病，最小的MAS病例仅12个月。大多发生于类风湿病处于明显活动状态下，当然，偶尔也会发生于静止期。个别为疾病首发，要引起临床上高度的重视。Epidemiology

Incentive1，Flareofrheumaticdisease,风湿性疾病本身进展（如SJIA、SLE、川崎病等）2，Infections各种感染（病毒EBVHSV、细菌、支原体、真菌、寄生虫等）3，Sideeffectsofmedications药物副作用：aspirin、NSAIDs、goldsalts、sulfasalazinetherapy水杨酸偶氮磺胺吡啶SASP、

MTX、TNF-αinhibitors（Etanercept）

、IL-1receptorantagonists

Incentive1，FlareofrheumatiPhysicalfindingsnonremittingfever持续高热MucocutaneousfindingsPurpura紫癜Easybruising容易产生瘀伤Mucosalbleeding粘膜出血Hepatomegaly肝大Splenomegaly脾大Lymphadenopathy淋巴结大CNSdysfunction中枢神经系统功能紊乱Lethargy嗜睡Headache头痛Irritability兴奋Disorientation定向力障碍Seizures癫痫Coma昏迷Otherfindings:Renal,pulmonary,andcardiacinvolvementPhysicalfindingsnonremittingDiagnosticguidelinesHighestsensitivityandspecificity

1Ferritin(≥10,000ng/dL)2Triglycerides甘油三酯(≥160mg/dL)3AspartateaminotransferaseAST(≥59U/L)4Fibrinogen(≤250mg/dL)5AlanineaminotransferaseALT(≥40U/L)6γ-glutamyltransferaseGGT(≥40U/L)7PlateletcountPLT(≤262,000/mm3)8骨髓象可见吞噬现象9肝脾肿大(>3cm)DiagnosticguidelinesHighestDiagnosticguidelinesOthers

1Fever(≥38°C)2淋巴结肿大3神经系统症状4关节炎5Rash皮疹6出血7WBC<4X109/l8ESR≤50mm/h9Lactatedehydrogenase≥900IU/ml10bilirubin≥1.2mg/dL11Na+≤130mmol/l12D2聚体升高13C-reactiveproteinCRP升高DiagnosticguidelinesOthersDiagnosticguidelines尿β2微球蛋白(细胞免疫功能增强标志)可溶性IL-2受体升高sCD163升高SJIA患儿出现血沉、血小板下降需要注意。RavelliA,Magni-ManzoniS,FotiT,etal.:Macrophageactivationsyndromeinjuvenileidiopathicarthritis:towardsthedevelopmentofdiagnosticguidelines[abstract].ArthritisRheum2001,44(suppl):S166.Diagnosticguidelines尿β2微球蛋白(细Treatments早期识别，尽快治疗针对病因针对性、个体化治疗

highdoseofcorticosteroids常用甲泼尼龙静脉冲击治疗（30mg/kg/d，连用3~5天）再改为2-3mg/kg/d

CyclosporinA（2-8mg/kg/d）激素抵抗者，减少激素用量。

“switch-off”effect。儿童风湿性疾病合并MAS一线用药。抑制T细胞激活早期阶段→细胞因子表达减少；影响巨噬细胞产生IL-6、IL-1、TNF-α功能TNF-αinhibitors（Etanercept）依那西普(IL)-1receptor（anakinra）阿那白滞素Treatments早期识别，尽快治疗Treatments大剂量丙种球蛋白IVIG的输注

1g·kg/day×2d

MAS出现高铁蛋白血症时具有显著效果，尤其血清铁蛋白处于高峰值的2d内使用效果较佳重症患者沿用HLH94方案Etoposide依托泊苷Plasmaexchange血浆置换bonemarrowtransplantation骨髓细胞移植MouyR,StephanJ-L,PilletP,etal.:EfficacyofcyclosporineAinthetreatmentofmacrophageactivationsyndromeinPediatr1996,129:750–754Treatments大剂量丙种球蛋白IVIG的输注1g·Prognosis经过适当的治疗，大多数MAS患者能够较好的恢复，死亡率在8%-22%之间，部分患者可再次复发，复发率约为16%，极少数可复发两次以上。影响MAS愈后的因素：诊断延迟，越晚预后越差；严重脏器功能损害;CNS累及严重中性白细胞下降；严重的凝血病;对治疗反应差。Prognosis经过适当的治疗，大多数MAS患者能够较好的Casereport男性患儿10岁，