最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件

GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略胃肠道间质瘤(Gastrointestinalstromaltumors,GIST)发病率低(9-15/百万.年)Cajal细胞的前体细胞CD117+,CD34+对细胞毒性药物耐药在家族性和散发性患者中可见KIT&PDGFR突变HESCD117胃肠道间质瘤(Gastrointestinalstroma最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件0%20%40%60%80%100%012345时间（年）伊马替尼400mg伊马替尼800mg化疗病例数35235382死亡10611373预期2年76%72%26%OS–S0033UStrialRankinetal,ASCO20040%20%40%60%80%100%012345时间（年）伊(months)03691215182124270102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:192473406367332298206105334161473416387361317228136502400mg800mgPFS(62005)

OverallLogranktest:p=0.0216(months)0369121518212427010203(years)012340102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:Treatment67118945311681301136722400mg800mg(years)012340102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:Treatment262793021312090400mg800mgIntergroup62005trial-PFS患者根据突变类型分类：Kitexon11或9突变Kitexon11突变

Kitexon9

突变GISTs的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。P=0.0013(years)01234010203040506070809Meta分析：S0033+62005III期随机化，多中心，国际临床试验评估伊马替尼2种剂量在不可切除或转移性表达CD117的GIST患者中的疗效主要终点:OS(US-CDN)/PFS(EU-AUS)伊马替尼

400mg/d直至PD伊马替尼

800mg/d直至PDPD转至PD退出研究PD,progressivedisease.随机化Meta分析：S0033+62005III期随机化，多中心，

中位PFS(月)19/233-yearestimate(%)30/34HR0.89P

值(logranktest)0.04Years01234560102030405060708090100400mg

(818patients)800mg

(822patients)Estimatedhazardratio:

0.89inbothstudiesPFS中位PFS(月)19/233-yearestima

中位OS(月)49

/

493-yearestimate(%)60

/61Hazardratio1.00Pvalue(logranktest)0.97OS01234560102030405060708090100400mg

(818patients)800mg

(822patients)Years中位OS(月)49/493-yearestimat中位PFS(months)6

/193-yearestimate(%)5

/

17Pvalue(logranktest)0.017KITexon9突变KITexon9突变:

400mg

/800mg

其他患者:

400mg

/800mg

0123450102030405060708090100

时间（年）PFS中位PFS(months)6/193-yearest中位OS(月)28

/

353-yearestimate(%)37

/

49Pvalue(logranktest)0.15KITexon9突变KITexon9突变:

400mg

/800mg其他患者:

400mg

/800mg

0123450102030405060708090100YearsOS中位OS(月)28/353-yearestimate

BFR14临床试验-试验设计-2002年5月Blayetal,ASCO2004-2005,JCO2007晚期GISTC-KIT+停止CRPRSD伊马替尼400mg/d伊马替尼直至PD进展CR，如可手术手术PD则加量至600-800mg/dCT:-连续3个月-3个月一次12个月®BFR14临床试验-试验设计-2002年5月BlaPFSUpdatedMay20070.01.00612182430364248时间（月）ProbabilityLog-ranktest:p=<0.0001连续服药组17evts/26patients中位PFS:29个月

停药组29evts/32patients中位PFS:6.1个月

PFSUpdatedMay20070.00.10.20.BFR143年时随机者的PFSRateofPD

at6months: 47% at1year:85% at9months: 64% Nodeath0.01.003691215182124MonthsProbabilityLog-ranktest:p=0.0013连续服药组1evts/24patients1-yearPFS:91.7%(CI95=76.0-100.0)停药组12evts/25patients1-yearPFS:20.2%(CI95=0.0-43.7)BFR143年时随机者的PFSRateofPD BFR14-1年或3年后停药者的PFS

BFR14-1年或3年后停药者的PFS发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异中止伊马替尼治疗不会促进继发性耐药的发生？PFS–

继发性耐药May2007Probability0.01.006121824303642时间（月）中止组连续服药组Log-ranktestp=0.16发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异PFS–继发性耐药Ma比较美国和欧洲的治疗指南：晚期GIST美国NCCN指南:起始剂量400mg/d（exon9突变者800mg/d）治疗至出现最佳疗效如果可手术是否需要手术?比较美国和欧洲的治疗指南：晚期GIST伊马替尼,GIST和假性疾病进展伊马替尼,GIST和假性疾病进展03/0104/0106/01«

肿瘤内出现一结节»进展前6个月

鉴别:

局部进展

多灶性进展

肿瘤缩小但疾病进展03/0104/0106/01«

肿瘤内出现一结节»肿瘤缩小尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍可出现耐药约90%的GISTs患者伴有KIT或PDGFR-a1突变目前伊马替尼是治疗转移性GIST的一线治疗药物然而最近研究报道：211%的患者对伊马替尼原发性耐药

绝大多数患者出现继发性耐药(中位治疗失败时间20–24个月)约7%的患者不可耐受伊马替尼伊马替尼治疗失败后，可通过新的靶向药物阻止突变的激酶信号传导，从而控制疾病进展。

1CorlessC,etal.JClinOncol2004;22:3813–3825

2VerweijJ,etal.Lancet2004;364:1127–1134

尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍可出现耐药约90%的继发性耐药的机制耐药靶点新的突变exon11: n=22(60%)exon9: n=3(65%)exon13: n=1(100%)PDGFR: n=1(100%)例如exon11突变:T670I(<=>T305I,bcr-abl)exon13突变:V654A(ATPpocket)exon17突变:D816Hexon17突变:D820Y/Aexon17突变:N822Kexon17突变:Y823Dexon17突变:D842DKITexon9exon11exon13exon17继发性耐药的机制耐药靶点KITexon9exon11ex伊马替尼耐药的GISTKIT或PDGFRARAS-GDPRAF-1SHCBADSOSGRB-214-3-3细胞核BCLXL线粒体BCLXLSRCPSTAT1+3PRAS-GTPSAPKPAKT14-3-3BADPRAS-GAPDOK?MYCPI3KMEK1/2PPPPPMAPKmTORPPPPPPXXX抑制mTOR抑制KIT伊马替尼耐药的GISTKIT或PDGFRARAS-GDPRA肿瘤进展后的治疗策略鉴别局灶和多灶性肿瘤进展局部进展:局部手术+继续靶向治疗多灶性进展:

全身治疗：二线治疗ESMOconsensusguidelinesAnnOncol2005肿瘤进展后的治疗策略鉴别局灶和多灶性肿瘤进展ESMOcoFromA.Gronchi,MilanoFromA.Gronchi,Milano伊马替尼800mg/d后肿瘤进展

伊马替尼800mg/d后肿瘤进展

疾病稳定后手术(n=23)疾病局部进展后手术(n=32)疾病广泛进展后手术(n=14)RautCPet.al.,JClinOncol24:2325-2331,2006FromA.Gronchi,Milano疾病稳定后手术(n=23)RautCPet.al.,VEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-aCSF1RKITFLT3PDGFR-bSU11248(苹果酸舒尼替尼):多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的口服制剂

抑制多个酪氨酸激酶受体

MendelDBetal.ClinCancerRes2003;9:327–337

PfizerInc.DataonfileNHONHFNHONVEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-aCSHeinrichetal.HumPathol.2002;33:484;Science2003,

Corlessetal.ProcAACR.2003GIST中KIT和PDGFRa的突变

细胞膜细胞浆Exon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon12(0.9%)Exon18(6.3%)KITPDGFRa总突变率:87.2%Exon14(0.3%)对苹果酸舒尼替尼敏感Exon14(<0.5%)Heinrichetal.HumPathol.20SU11248II期临床试验

N=97主要终点:II期临床试验次要终点:安全性/TTP2/2w:25,50,75mg4/2w:50mg2/1w:50mg Benefit:78% PR(8%)SD>6m(37%)SD<6m(33%)SU11248II期临床试验 N=97(苹果酸舒尼替尼:

安慰剂)安慰剂(n=105)苹果酸舒尼替尼III期临床试验-对伊马替尼耐药或不能耐受的GIST患者苹果酸舒尼替尼(n=207)50mg/天，服4周，停2周苹果酸舒尼替尼对伊马替尼耐药或不能耐受的GIST患者欧洲，美国，澳大利亚和亚洲（新加坡）56个临床中心中完成随机分组2:1安慰剂服4周，停2周PD：交叉至苹果酸舒尼替尼组临床获益：继续(苹果酸舒尼替尼:

安慰剂)安慰剂(n=105)苹果酸舒尼研究目的主要目的

比较肿瘤进展时间(TTP;根据RECIST标准)伊马替尼治疗失败后的TTP<4个月中位TTP提高50%，4

6months次要目的无进展生存时间，客观缓解率，总生存时间患者主诉，包括疼痛的控制安全性监测药物剂量和有效性及安全性的关系生物指标和相关的激酶基因表型研究目的主要目的患者的一般情况苹果酸舒尼替尼(n=207)安慰剂(n=105)性别,n(%)男性女性 132 (64) 75 (36) 64 (61) 41 (39)中位年龄 58 (23–84) 55 (23–81)ECOGPS,n(%)012 92 (44) 113 (55) 2 (1) 48 (46) 55 (52) 2 (2)伊马替尼停药原因,n(%)PD不能耐受 198 (96) 9 (4) 101 (96) 4 (4)患者的一般情况苹果酸舒尼替尼安慰剂性别,n(%)中位年龄既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间最大剂量患者（％）每日剂量

(mg)苹果酸舒尼替尼安慰剂300 1 0400 18 19600 17 15800(中位剂量) 54 601000 3 11200 0.5 11600 6 4既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间最大剂量患者（％）每日剂苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制(TTP)苹果酸舒尼替尼(N=207)

安慰剂(N=105)中位时间27.3weeks

6.4weeksＨＲ=0.3395%CI(0.23,0.47)

P<0.00001061218243036424854时间(周)0102030405060708090100预期TTP率(%)苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制(TTP)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼有效地提高患者总生存苹果酸舒尼替尼(N=207)

安慰剂(N=105)Hazardratio=0.4995%CI(0.29,0.83)

P=0.007

苹果酸舒尼替尼

安慰剂6个月生存率

79.4% 56.9%总死亡率

14.0% 25.7%061218243036424854时间

(周)0102030405060708090100预期生存率

(%)苹果酸舒尼替尼有效地提高患者总生存苹果酸舒尼替尼(N=20苹果酸舒尼替尼的获益情况和既往伊马替尼的剂量不相关所有患者>800mg800

mg600mg>400mg400mg预期TTP率(%)时间(周)安慰剂(N=105)苹果酸舒尼替尼

(N=207)061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100苹果酸舒尼替尼的获益情况和既往伊马替尼的剂量不相关所有患者>苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应*发生率(%)苹果酸舒尼替尼(n=202)*安慰剂(n=102)*不良反应1–2级3–4级1–2级3–4级疲劳295202腹泻26380皮肤脱色25060恶心231101纳差19051味觉障碍18020胃炎15120呕吐15151*As-治疗人群;AE=adverseeventsoccurringin10%ofpatients;

Gr=maximumNCICTCAEgrade苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应*发生率苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应*发生率(%)苹果酸舒尼替尼(n=202)*安慰剂(n=102)*不良反应1–2级3–4级1–2级3–4级手足综合征

9420皮疹12150贫血

7510虚弱

9322粘膜炎症12000消化不良11110高血压

7340*As-treatedpopulation;AE=adverseeventsoccurringin10%ofpatients;

Gr=maximumNCICTCAEgrade苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应*发生率苹果酸舒尼替尼I/II期研究

TTP和突变类型的关系KITexon9(N=19)KITWT(N=9)KITexon11(N=42)中位TTP:7.8m14.3个月(11.1,NA)13.8个月(3.9,NA)5.1个月(4.5,7.8)KIT(exon9orWT)vs.11:P≤0.01KITexon9vs.WT:NS时间(月)预期TTP率(%)1009080706050403020100 0 6 12 18 24 30OS：也有相同的结果….苹果酸舒尼替尼I/II期研究

TTP和突变类型的关系伊马替尼治疗失败后的GIST患者应用苹果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究伊马替尼治疗失败后的GIST患者应用苹果酸舒尼替尼的有效性和TTP 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1101.00预期生存率时间（周）苹果酸舒尼替尼(N=1,012)中位时间:36周(95%CI:34–41)TTP 0 10 20 30 40 50 60 70 80 OS1.000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110时间（周）预期生存率苹果酸舒尼替尼

(N=1,012)中位时间:68周(95%CI:60–NA)OS1.00 10 20 30 40 50 60 70 80最常见的(≥20%)非造血系统的不良反应

*NCICommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsversion3.0†Includesonegrade5eventdeemedtobetreatment-related‡Onepatientmissing

苹果酸舒尼替尼

(N=1,012)

不良反应*

1-2级

n(%)

3级

n(%)

4级

n(%)

总的

n(%)

疲倦

374(37)

83(8)

3(0.3)

460(46)

腹泻

372(37)

48(5)

2(0.2)

422(42)

恶心

308(30)

25(3)

0(0)

334(33)†

腹痛

223(22)

76(8)

7(0.7)

310(31)‡

呕吐

248(25)

36(4)

3(0.3)

287(28)

手足综合征–

191(19)

84(8)

0(0)

275(27)

纳差

239(24)

21(2)

1(0.1)

261(26)

高血压

157(16)

52(5)

2(0.2)

212(21)‡

粘膜炎症

183(18)

17(2)

1(0.1)

201(20)

最常见的(≥20%)非造血系统的不良反应*NCIComm晚期GIST患者连续服用苹果酸舒尼替尼61位患者入组（2005年9月至2006年4月）4个临床中心（美国和欧洲）60位患者接受药物治疗：研究进行中

主要终点：

临床获益率(clinicalbenefitrate,CBR)（包括CR,PR,orSD(≥24weeks)，RECIST标准）次要终点ORR,TTP,PFS,OS随机分组1:1苹果酸舒尼替尼37.5mg/day

下午服药(n=30)苹果酸舒尼替尼37.5mg/day

上午服药(n=30)伊马替尼耐药或不能耐受的GIST患者治疗一年或至疾病进展晚期GIST患者连续服用苹果酸舒尼替尼61位患者入组（200每日连续服用苹果酸舒尼替尼:

疗效疗效N=60n(%)PR

7(12)SD

37(62)≥12weeks

25(42)≥24weeks

24(40)PD

5(8)Notevaluable

11(18)CBR(CR,PR,SD≥24weeks)

31(52)上午服药和下午服药的疗效相识每日连续服用苹果酸舒尼替尼:

疗效疗效N=60PR 7(PFS:苹果酸舒尼替尼每日连续服药和间断服药间断服药(50mg,4/2)*(phaseIIIstudy,N=207)1007550250预期PFS率(%)0 10 20 30 40 50 60时间（周）每日连续服药(37.5mg)(presentstudy,N=60)1007550250预期PFS率(%)0 10 20 30 40 50时间（周）*Independentthird-partyreview(interimanalysis)中位:34.1周

(95%CI:25.1–40.3)中位:24.6周

(95%CI:12.1–28.0)PFS:苹果酸舒尼替尼每日连续服药和间断服药间断服药(50OS:每日连续或间断服用苹果酸舒尼替尼1007550250预期OS率(%)0 10 20 30 40 50 60时间（周）1007550250预期OS率(%)0 10 20 30 40 50时间（周）1DemetriGD,etal.Lancet2006;368:1329–1338中位OS:未达到中位OS:未达到间断服用(50mg,4/2)1

(III期临床研究,N=207)每日连续服用(37.5mg)(presentstudy,N=60)OS:每日连续或间断服用苹果酸舒尼替尼100预期OS率(%每日连续服药的苹果酸舒尼替尼的血药浓度稳定总的平均浓度

(ng/mL)C2D1C3D1C4D1C5D1C6D1C7D1C8D1C9D1时间(周期/日)间断服药

(III期临床试验)160140120100806040200C1D14C1D28C2D1C2D28C4D28C5D1C6D1C6D28时间(周期/日)C3D1C3D28C4D1C5D28C7D1C7D28总的平均浓度

(ng/mL)每日连续服药(presentstudy)**SampleswerecollectedfromAMgrouponly(day1ofeachcycle)160140120100806040200每日连续服药的苹果酸舒尼替尼的血药浓度稳定总的平均浓度(nsKIT(C2D28)下降和临床疗效相关sKIT苹果酸舒尼替尼组

n(%)安慰剂组

n(%)sKIT33(27.3)36(90.0)sKIT88(72.7)

4(10.0)sKIT(n=69)sKIT(n=92)所有患者*(n=161)TTP苹果酸舒尼替尼n(%)安慰剂

n(%)<6个月20(60.6)24(66.7)6个月13(39.4)12(33.3)TTP苹果酸舒尼替尼n(%)安慰剂

n(%)<6个月32(36.4)3(75.0)6个月56(63.6)1(25.0)*Withmatchedpairsofbaselineandon-studyplasmasamplesforsKITatthistimepointsKIT(C2D28)下降和临床疗效相关sKIT苹果酸舒尼C2D28时苹果酸舒尼替尼组和安慰剂组中sKIT状态和TTP的关系0132639526578时间（周）TTP率(%)sKIT(n=92)

中位:34.3周sKIT(n=69)

中位:16.1周1009080706050403020100Hazardratio=0.51295%CI:0.380–0.690P<0.0001C2D28时苹果酸舒尼替尼组和安慰剂组中sKIT状态和TTPC2D28时苹果酸舒尼替尼组患者的OS和sKIT间的关系OS率(%)1009080706050403020100013263952657891104时间（周）sKIT(n=88)

中位:92.6周sKIT(n=33)

中位:55.4周Hazardratio=0.36695%CI:0.216–0.621P=0.0002C2D28时苹果酸舒尼替尼组患者的OS和sKIT间的关系OS总结苹果酸舒尼替尼：提高PFS,TTP,生存时间(P<0.05)TTP:苹果酸舒尼替尼RR0.335(P<0.00001)III,IV期临床研究和连续服药组提示患者可耐受和分子亚型相关：分子亚型决定治疗策略连续服用：更好的选择？总结苹果酸舒尼替尼：提高PFS,TTP,生存时间(P<0最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略胃肠道间质瘤(Gastrointestinalstromaltumors,GIST)发病率低(9-15/百万.年)Cajal细胞的前体细胞CD117+,CD34+对细胞毒性药物耐药在家族性和散发性患者中可见KIT&PDGFR突变HESCD117胃肠道间质瘤(Gastrointestinalstroma最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件最新GIST治疗最新进展：伊马替尼治疗失败后的治疗策略课件0%20%40%60%80%100%012345时间（年）伊马替尼400mg伊马替尼800mg化疗病例数35235382死亡10611373预期2年76%72%26%OS–S0033UStrialRankinetal,ASCO20040%20%40%60%80%100%012345时间（年）伊(months)03691215182124270102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:192473406367332298206105334161473416387361317228136502400mg800mgPFS(62005)

OverallLogranktest:p=0.0216(months)0369121518212427010203(years)012340102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:Treatment67118945311681301136722400mg800mg(years)012340102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:Treatment262793021312090400mg800mgIntergroup62005trial-PFS患者根据突变类型分类：Kitexon11或9突变Kitexon11突变

Kitexon9

突变GISTs的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。P=0.0013(years)01234010203040506070809Meta分析：S0033+62005III期随机化，多中心，国际临床试验评估伊马替尼2种剂量在不可切除或转移性表达CD117的GIST患者中的疗效主要终点:OS(US-CDN)/PFS(EU-AUS)伊马替尼

400mg/d直至PD伊马替尼

800mg/d直至PDPD转至PD退出研究PD,progressivedisease.随机化Meta分析：S0033+62005III期随机化，多中心，

中位PFS(月)19/233-yearestimate(%)30/34HR0.89P

值(logranktest)0.04Years01234560102030405060708090100400mg

(818patients)800mg

(822patients)Estimatedhazardratio:

0.89inbothstudiesPFS中位PFS(月)19/233-yearestima

中位OS(月)49

/

493-yearestimate(%)60

/61Hazardratio1.00Pvalue(logranktest)0.97OS01234560102030405060708090100400mg

(818patients)800mg

(822patients)Years中位OS(月)49/493-yearestimat中位PFS(months)6

/193-yearestimate(%)5

/

17Pvalue(logranktest)0.017KITexon9突变KITexon9突变:

400mg

/800mg

其他患者:

400mg

/800mg

0123450102030405060708090100

时间（年）PFS中位PFS(months)6/193-yearest中位OS(月)28

/

353-yearestimate(%)37

/

49Pvalue(logranktest)0.15KITexon9突变KITexon9突变:

400mg

/800mg其他患者:

400mg

/800mg

0123450102030405060708090100YearsOS中位OS(月)28/353-yearestimate

BFR14临床试验-试验设计-2002年5月Blayetal,ASCO2004-2005,JCO2007晚期GISTC-KIT+停止CRPRSD伊马替尼400mg/d伊马替尼直至PD进展CR，如可手术手术PD则加量至600-800mg/dCT:-连续3个月-3个月一次12个月®BFR14临床试验-试验设计-2002年5月BlaPFSUpdatedMay20070.01.00612182430364248时间（月）ProbabilityLog-ranktest:p=<0.0001连续服药组17evts/26patients中位PFS:29个月

停药组29evts/32patients中位PFS:6.1个月

PFSUpdatedMay20070.00.10.20.BFR143年时随机者的PFSRateofPD

at6months: 47% at1year:85% at9months: 64% Nodeath0.01.003691215182124MonthsProbabilityLog-ranktest:p=0.0013连续服药组1evts/24patients1-yearPFS:91.7%(CI95=76.0-100.0)停药组12evts/25patients1-yearPFS:20.2%(CI95=0.0-43.7)BFR143年时随机者的PFSRateofPD BFR14-1年或3年后停药者的PFS

BFR14-1年或3年后停药者的PFS发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异中止伊马替尼治疗不会促进继发性耐药的发生？PFS–

继发性耐药May2007Probability0.01.006121824303642时间（月）中止组连续服药组Log-ranktestp=0.16发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异PFS–继发性耐药Ma比较美国和欧洲的治疗指南：晚期GIST美国NCCN指南:起始剂量400mg/d（exon9突变者800mg/d）治疗至出现最佳疗效如果可手术是否需要手术?比较美国和欧洲的治疗指南：晚期GIST伊马替尼,GIST和假性疾病进展伊马替尼,GIST和假性疾病进展03/0104/0106/01«

肿瘤内出现一结节»进展前6个月

鉴别:

局部进展

多灶性进展

肿瘤缩小但疾病进展03/0104/0106/01«

肿瘤内出现一结节»肿瘤缩小尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍可出现耐药约90%的GISTs患者伴有KIT或PDGFR-a1突变目前伊马替尼是治疗转移性GIST的一线治疗药物然而最近研究报道：211%的患者对伊马替尼原发性耐药

绝大多数患者出现继发性耐药(中位治疗失败时间20–24个月)约7%的患者不可耐受伊马替尼伊马替尼治疗失败后，可通过新的靶向药物阻止突变的激酶信号传导，从而控制疾病进展。

1CorlessC,etal.JClinOncol2004;22:3813–3825

2VerweijJ,etal.Lancet2004;364:1127–1134

尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍可出现耐药约90%的继发性耐药的机制耐药靶点新的突变exon11: n=22(60%)exon9: n=3(65%)exon13: n=1(100%)PDGFR: n=1(100%)例如exon11突变:T670I(<=>T305I,bcr-abl)exon13突变:V654A(ATPpocket)exon17突变:D816Hexon17突变:D820Y/Aexon17突变:N822Kexon17突变:Y823Dexon17突变:D842DKITexon9exon11exon13exon17继发性耐药的机制耐药靶点KITexon9exon11ex伊马替尼耐药的GISTKIT或PDGFRARAS-GDPRAF-1SHCBADSOSGRB-214-3-3细胞核BCLXL线粒体BCLXLSRCPSTAT1+3PRAS-GTPSAPKPAKT14-3-3BADPRAS-GAPDOK?MYCPI3KMEK1/2PPPPPMAPKmTORPPPPPPXXX抑制mTOR抑制KIT伊马替尼耐药的GISTKIT或PDGFRARAS-GDPRA肿瘤进展后的治疗策略鉴别局灶和多灶性肿瘤进展局部进展:局部手术+继续靶向治疗多灶性进展:

全身治疗：二线治疗ESMOconsensusguidelinesAnnOncol2005肿瘤进展后的治疗策略鉴别局灶和多灶性肿瘤进展ESMOcoFromA.Gronchi,MilanoFromA.Gronchi,Milano伊马替尼800mg/d后肿瘤进展

伊马替尼800mg/d后肿瘤进展

疾病稳定后手术(n=23)疾病局部进展后手术(n=32)疾病广泛进展后手术(n=14)RautCPet.al.,JClinOncol24:2325-2331,2006FromA.Gronchi,Milano疾病稳定后手术(n=23)RautCPet.al.,VEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-aCSF1RKITFLT3PDGFR-bSU11248(苹果酸舒尼替尼):多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的口服制剂

抑制多个酪氨酸激酶受体

MendelDBetal.ClinCancerRes2003;9:327–337

PfizerInc.DataonfileNHONHFNHONVEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-aCSHeinrichetal.HumPathol.2002;33:484;Science2003,

Corlessetal.ProcAACR.2003GIST中KIT和PDGFRa的突变

细胞膜细胞浆Exon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon12(0.9%)Exon18(6.3%)KITPDGFRa总突变率:87.2%Exon14(0.3%)对苹果酸舒尼替尼敏感Exon14(<0.5%)Heinrichetal.HumPathol.20SU11248II期临床试验

N=97主要终点:II期临床试验次要终点:安全性/TTP2/2w:25,50,75mg4/2w:50mg2/1w:50mg Benefit:78% PR(8%)SD>6m(37%)SD<6m(33%)SU11248II期临床试验 N=97(苹果酸舒尼替尼:

安慰剂)安慰剂(n=105)苹果酸舒尼替尼III期临床试验-对伊马替尼耐药或不能耐受的GIST患者苹果酸舒尼替尼(n=207)50mg/天，服4周，停2周苹果酸舒尼替尼对伊马替尼耐药或不能耐受的GIST患者欧洲，美国，澳大利亚和亚洲（新加坡）56个临床中心中完成随机分组2:1安慰剂服4周，停2周PD：交叉至苹果酸舒尼替尼组临床获益：继续(苹果酸舒尼替尼:

安慰剂)安慰剂(n=105)苹果酸舒尼研究目的主要目的

比较肿瘤进展时间(TTP;根据RECIST标准)伊马替尼治疗失败后的TTP<4个月中位TTP提高50%，4

6months次要目的无进展生存时间，客观缓解率，总生存时间患者主诉，包括疼痛的控制安全性监测药物剂量和有效性及安全性的关系生物指标和相关的激酶基因表型研究目的主要目的患者的一般情况苹果酸舒尼替尼(n=207)安慰剂(n=105)性别,n(%)男性女性 132 (64) 75 (36) 64 (61) 41 (39)中位年龄 58 (23–84) 55 (23–81)ECOGPS,n(%)012 92 (44) 113 (55) 2 (1) 48 (46) 55 (52) 2 (2)伊马替尼停药原因,n(%)PD不能耐受 198 (96) 9 (4) 101 (96) 4 (4)患者的一般情况苹果酸舒尼替尼安慰剂性别,n(%)中位年龄既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间最大剂量患者（％）每日剂量

(mg)苹果酸舒尼替尼安慰剂300 1 0400 18 19600 17 15800(中位剂量) 54 601000 3 11200 0.5 11600 6 4既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间最大剂量患者（％）每日剂苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制(TTP)苹果酸舒尼替尼(N=207)

安慰剂(N=105)中位时间27.3weeks

6.4weeksＨＲ=0.3395%CI(0.23,0.47)

P<0.00001061218243036424854时间(周)0102030405060708090100预期TTP率(%)苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制(TTP)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼有效地提高患者总生存苹果酸舒尼替尼(N=207)

安慰剂(N=105)Hazardratio=0.4995%CI(0.29,0.83)

P=0.007

苹果酸舒尼替尼

安慰剂6个月生存率

79.4% 56.9%总死亡率

14.0% 25.7%061218243036424854时间

(周)0102030405060708090100预期生存率

(%)苹果酸舒尼替尼有效地提高患者总生存苹果酸舒尼替尼(N=20苹果酸舒尼替尼的获益情况和既往伊马替尼的剂量不相关所有患者>800mg800

mg600mg>400mg400mg预期TTP率(%)时间(周)安慰剂(N=105)苹果酸舒尼替尼

(N=207)061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100苹果酸舒尼替尼的获益情况和既往伊马替尼的剂量不相关所有患者>苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应*发生率(%)苹果酸舒尼替尼(n=202)*安慰剂(n=102)*不良反应1–2级3–4级1–2级3–4级疲劳295202腹泻26380皮肤脱色25060恶心231101纳差19051味觉障碍18020胃炎15120呕吐15151*As-治疗人群;AE=adverseeventsoccurringin10%ofpatients;

Gr=maximumNCICTCAEgrade苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应*发生率苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应*发生率(%)苹果酸舒尼替尼(n=202)*安慰剂(n=102)*不良反应1–2级3–4级1–2级3–4级手足综合征

9420皮疹12150贫血

7510虚弱

9322粘膜炎症12000消化不良11110高血压

7340*As-treatedpopulation;AE=adverseeventsoccurringin10%ofpatients;

Gr=maximumNCICTCAEgrade苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应*发生率苹果酸舒尼替尼I/II期研究

TTP和突变类型的关系KITexon9(N=19)KITWT(N=9)KITexon11(N=42)中位TTP:7.8m14.3个月(11.1,NA)13.8个月(3.9,NA)5.1个月(4.5,7.8)KIT(exon9orWT)vs.11:P≤0.01KITexon9vs.WT:NS时间(月)预期TTP率(%)1009080706050403020100 0 6 12 18 24 30OS：也有相同的结果….苹果酸舒尼替尼I/II期研究

TTP和突变类型的关系伊马替尼治疗失败后的GIST患者应用苹果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究伊马替尼治疗失败后的GIST患者应用苹果酸舒尼替尼的有效性和TTP 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1101.00预期生存率时间（周）苹果酸舒尼替尼(N=1,012)中位时间:36周(95%CI:34–41)TTP 0 10 20 30 40 50 60 70 80 OS1.000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110时间（周）预期生存率苹果酸舒尼替尼

(N=1,012)中位时间:68周(95%CI:60–NA)OS1.00 10 20 30 40 50 60 70 80最常见的(≥20%)非造血系统的不良反应

*NCICommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsversion3.0†Includesonegrade5eventdeemedtobetreatment-related‡Onepatientmissing

苹果酸舒尼替尼

(N=1,012)

不良反应*

1-2级

n(%)

3级

n(%)

4级

n(%)

总的

n(%)

疲倦

374(37)

83(8)

3(0.3)

460(46)

腹泻

372(37)

48(5)

2(0.2)

422(42)

恶心

308(30)

25(3)

0(0)

334(33)†

腹痛

223(22)

76(8)

7(0.7)

310(31)‡

呕吐

248(25)

36(4)

3(0.3)

287(28)

手足综合征–

191(19)

84(8)

0(0)

275(27)

纳差

239(24)

21(2)

1(0.1)

261(26)

高血压

157(16)

52(5)

2(0.2)

212(21)‡

粘膜炎症

183(18)

17(2)

1(0.1)

201(20)

最常见的(≥20%)非造血系统的不良反应*NCIComm晚期GIST患者连续服用苹果酸舒尼替尼61位患者入组（2005年9月至2006年4月）4个临床中心（美国和欧洲）60位患者接受药物治疗：研究进行中

主要终点：

临床获益率(clinicalbenefitrate,CBR)（包括CR,PR,orSD(≥24weeks)，RECIST标准）次要终