《d发病机理新观点》教学课件

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BPD的定义(NIH-Konsensus2001)轻度生后28天需要氧,纠正正胎龄36周停氧*中度36周时需氧浓度＜30%*重度纠正胎龄36周需氧浓度＞30%和或机械通气或CPAPAmJRespirCritCareMed2001;163:1723-29BPD的定义(NIH-Konsensus2001)轻度2“对新生儿、小儿肺病、小儿危重病和儿内科医生来说，治疗已发生支气管肺发育不良的婴儿仍然是一个常见、棘手和费用昂贵的临床问题〞(Hazinski2000)支气管肺发育不良(BPD)仍然是个很大的问题，特别是出生体重低于750克的早产儿。高达50%的患儿在纠正胎龄36周时仍依赖氧气，一半的患儿需要携氧回家。

“对新生儿、小儿肺病、小儿危重病和儿内科医生来说，治疗已发生3

传统

BPD●组织病理表现为严重气道损伤●肺节段性过度膨胀及纤维化改变

新型

BPD●体积大而且成熟的肺泡数目减少(肺泡发育不良)●毛细血管变形、减少●数目不定的间质纤维增生Coalson,SeminNeonatol2003 传统BPDCoalson,Semi4传统的BPD危险因素

肺发育不成熟RDS严重程度

氧暴露

气压伤/容量伤传统的BPD危险因素肺发育不成熟5

经典型BPD常见于胎龄30周以上的早产儿，继发于RDS和高吸气峰压通气。肺组织的破坏和纤维化是这种经典型BPD的特征经典型BPD常见于胎龄30周以上的早产儿6新型BPD多见于胎龄26周以下早产儿，它以肺发育阻滞和肺泡化简单为特征。这些婴儿在宫外环境中肺发育仍处于肺小管期。早产和发育滞后是主要的危险因素，但是败血症、绒毛膜炎、液量超负荷(PDA)和RDS(机械通气损伤)也有助于BPD的发生。新型BPD多见于胎龄26周以下早产儿，它以7新型BPD新型BPD8肺的发育Alveolarisation“微血管成熟“出生3年Post2003

9BPD等于肺发育的阻滞和或肺泡“简单化〞Coalson2000BPD等于肺发育的阻滞和或肺泡“简单化〞Coalson10Polin,Fox,Abman2004

囊泡化的调节

正作用血管内皮生长因子神经纤毛蛋白血小板衍生的生长因子A维甲酸雌激素甲状腺激素成纤维细胞生长因子营养副作用糖皮质激素氧疗炎症Polin,Fox,Abman200411BPD的发生率Bancalari2000BPD的发生率Bancalari2000121995–2000年在UM/JMC

住院的新生儿BPD发生率及存活率，BPD定义为生后需用氧在28天以上(n=1266院内出生婴儿;BW500-1000g).BancalariEetal,SeminNeonatol,2003500-599600-699700-799800-899900-10001001-12501251-1500出生体重(g)0%20%40%60%80%100%BPDAliveat28daysDied<28days1995–2000年在UM/JMC

住院的新生儿BPD发生13Northwayetal,NEJM199024%69%83%17%31%8%44%24%BPD(n=25)“配对对照组"(n=26)对照组(n=53)正常激发实验阳性可逆性气道阻塞不可逆气道阻塞BPD患儿至成年期预后Northwayetal,NEJM199024%6914宫内细胞因子暴露全身胎儿炎症反应脐血IL-6浓度升高Yoonetal,AmJObstetGynecol,1999TNF-aIL-1IL-8宫内细胞因子暴露全身胎儿炎症反应脐血IL-6浓度升高Yoon15胎儿肺未成熟的肺BPD机械通气氧疗感染PDA液体过多营养不良激素抗生素压力生长因子表面活性物质INSURECPAP允许性高碳酸血症HFOV、NO消炎痛早期使用激素氧疗营养维生素A，硒，肌醇抗氧化物（SOD）利尿剂茶碱晚期激素吸入激素支气管扩张剂第一个打击第二个打击遗传学绒毛膜炎胎儿肺未成熟16绒毛膜炎-胎儿暴露于细胞因子复苏氧毒性机械通气肺部/全身感染PDA肺炎症反应异常损伤修复肺泡化和血管发育受阻新型BPD系列的

肺损伤出生前出生后绒毛膜炎复苏肺炎症反应异常损伤修复肺泡化和血管发育受阻新型B17发生BPD的危险因素发生BPD的危险因素18氧毒性:BPD的危险因素●吸入气中的高氧浓度:

直接对支气管肺泡结构有毒性作用●机制□诱发肺炎症反应□产生毒性氧自由基□保护性抗蛋白酶氧化失活□脂质过氧化反应胎儿血中的pH和pO2meanrangepH7.337.31–7.35pO2(mmHg)24.520.2–28.5Nicolinietal,Lancet1990

氧毒性:BPD的危险因素●吸入气中的高氧浓度:胎儿血中的19

氧饱和度目标范围

与阈值ROP50%40%30%20%10%0%70%

80%

90%

100%氧饱和度允许变化范围发生阈值ROP的比例中位数和95%可信区间）

Modifiedfigure,TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001胎龄小于28w婴儿的脉搏氧,重度视网膜病变,以及1岁时的转归方法:观察性研究(n=295)北英格兰(1990-94)GA<28wks存活至1岁氧饱和度目标范围与阈值ROP50%40%30%20%120

v机械通气

仍旧机械通气比例

(%)机械通气时间(w)1007550251

2

3

4

5

6

7

8

9

1088-98%,mean27d

70-90%,mean14d氧饱和度报警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001v机械通气仍旧机械通气(%)机械通气时间(w)121

仍旧需要氧疗的比例

02(%)

88-98%,mean78d

70-90%,mean44d氧疗时间(w)1007550250

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

v

氧疗氧饱和度报警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001仍旧需要02(%)88-98%,mean22氧饱和度70-90%v88-98%研究者的结论:●尽量保持氧饱和度在正常“生理水平”对于胎龄小于28周的早产儿弊大于益● 需要随机对照临床试验TinWetal,ArchDisChild2001氧饱和度70-90%v88-98%研究者的结论:T23氧疗ELBW患儿SaO2水平与结局的关系

-7个中心的调查

目标SaO2

<95% n=802存活 83%BPD* 27%III/IV期ROP 10%

ROP手术 4%

目标SaO2>95% n=742

76% p<0.001

53%

p<0.001

29% p<0.001 12% p<0.001SunetalPediatrResA2002*oxygenrequiremntat36weeksofpostconceptionalage氧疗ELBW患儿SaO2水平与结局的关系

-7个中心的调查24BOOST试验,双盲多中心RCT[目标氧饱和度的作用]胎龄<30w婴儿在纠正胎龄32周时仍需氧疗不良结局发生率Askie,Henderson-Smartetal,NEJM2003 91–94% 95–98% p-value结局 n=178 n=180发育异常 24% 23% NS

氧疗天数 17.5 40.0 <0.001SaO2纠正胎龄36周仍需氧疗

46% 64% <0.001家庭氧疗17% 30% <0.04BOOST试验,双盲多中心RCT胎龄<30w婴儿在纠25目前的结论 5个以上观察性研究的结果

-SaO2>92%:增加VLBW患儿发生ROP和BPD危险

目前推荐

-生后最初数周SaO285-92% -避免SaO2

波动

目前的结论 5个以上观察性研究的结果26PDA对肺功能的急性作用和结果● 增加肺血流和肺容量● 肺水肿–出血

表面活性物质失活● 顺应性下降● 气道阻力增加● 炎症反应增加● 肺功能恶化:

提高呼吸机参数

BPDPDA对肺功能的急性作用和结果● 增加肺血流和肺容量27GonzálezAetal,JPediatr1996PDA+感染PDA感染重度RDS出生体重0.11.01030100BPD危险因素OddsRatios&95%CIGonzálezAetal,JPediatr1928PDA持续时间和重度BPD的发生率

(O236weeksPMA)

*p<0.05vsnoPDA+<0.05vsPDA1-7days%BPDDelMoralT,etal,PediatrRes2001*+*+***0102030405060708090100500-699g700-1000g500-1000gnoPDAPDA1-7daysPDA>7daysPDA持续时间和重度BPD的发生率

(O236week29Shenai,Pediatrics1999;Spearsetal,AmJClinNutr2004维生素A与BPD维生素A参与● 调节肺生长● 肺泡分隔● 表面活性物质产生● 呼吸道损伤后上皮的整和和修复VLBW中● 血清VitA浓度低

发生BPD的危险因素Shenai,Pediatrics1999;Spe30Tysonetal,NEJM1999ELBW患儿维生素A补充生后最初28天内肌注VitA5000iU每周3次● 减少VitA缺乏的生物化学表现● 轻微降低BPD发生风险结局 VitA组 对照组

RR(CI) p-value n=405 n=402BPD* 55% 62% 0.89 0.03 (0.8-0.99)*36wkspmaTysonetal,NEJM1999ELBW患儿维生31Ambalavanan,Kennedy,Tyson,Carlo1JPediatr20042Pediatrcs2005

vitA补充疗法的调查:临床实践与证据一致吗?仅20%以下的III级NICU中在应用VitA补充

美国大多数新生儿学家认为补充VitA的作用很小或未被证实1没有长期的益处2Ambalavanan,Kennedy,Tyson,C32吸入NO(NO)治疗BPD?可能的治疗作用:● 改善气体交换,FiO2 ● 肺动脉压

● 抗炎及抗氧化作用

● 表面活性物质的保护作用● 保护及促进发育中肺的血管生成及肺泡化

吸入NO(NO)治疗BPD?可能的治疗作用:33吸入NO(iNO)治疗早产儿呼吸衰竭CochraneDatabaseofSystematicReviews2006主要结果●7个随机对照试验●iNO对死亡率及BPD发生无显著作用结论现有的证据不支持吸入NO治疗早产儿呼吸衰竭Barrington,Finer,CochraneDatabaseofSystRev2006吸入NO(iNO)治疗早产儿呼吸衰竭CochraneDat34●用低SaO2,FiO2●减少机械通气,减少吸引,尽早拔管●尽早应用PS●关闭PDA:PDA持续开放和延迟关闭可增加BPD风险策略如何减轻气道和肺组织的炎症Thomas,Speer,JPerinatol2007,Neonatology2008;Gearyetal,Pediatrics2008;Birenbaumetal,Pediatrics2009●用低SaO2,FiO2策略Thomas,Speer35●正确处理败血症和肺部感染●早期给予营养支持，补充氨基酸●咖啡因●维生素A●地塞米松和其它糖皮质激素目前不被推荐用于预防BPD策略如何减轻气道和肺组织的炎症Thomas,Speer,JPerinatol2007,Neonatology2008;Gearyetal,Pediatrics2008;Birenbaumetal,Pediatrics2009●正确处理败血症和肺部感染策略Thomas,Speer36没有BPD

(单独)的病因治疗

多因素起源没有BPD(单独)的病因治疗多因素起源37BPD的治疗预防治疗

皮质内固醇抗生素…….表面活性物质INSURECPAP允许性高碳酸血症HFOV、NO消炎痛早期使用激素抗生素（解脲）……氧疗营养疫苗咖啡因维生素A，硒，肌醇抗氧化物（SOD）利尿剂茶碱晚期激素吸入激素支气管扩张剂……BPD的治疗预防治疗皮质内固醇表面活性物质氧疗38AAP推荐

当使用激素只有有限的短期利益，缺乏长远利益，有严重并发症，极低出生体重儿不建议常规全身使用地塞米松预防或治疗慢性肺部疾病

Pediatrics2002;109:330-337AAP推荐当使用激素只有有限的短期利益，缺39防止极低出生体重儿机械通气(AMV-study)防止极低出生体重儿机械通气(AMV-study)40BPD的治疗很棘手，而且疗效甚微，所以预防比较可行。外表活性物质总体上并没有降低BPD的发病率，也许因为它提高了早产儿的总体存活率，而这些婴儿将会开展成BPD。但是机械通气诱导的肺损伤，在BPD的发病机理中发挥重要的作用。BPD的治疗很棘手，而且疗效甚微，所以预4120年前已经报导那些倾向使用CPAP而不是机械通气和〔或〕允许性高碳酸血症的中心BPD发生率比较低。但是，目前还没有大的随机对照试验的结论性证据。在产房使用CPAP或NIPPV防止插管和机械通气、雾化吸入外表活性物质、经临时插管(INSURE)或在鼻CPAP或鼻IPPV自主呼吸通气时经胃管应用外表活性物质，是当前随机对照试验的热点问题。20年前已经报导那些倾向使用CPAP而不是42新型BPD-存活的代价？新型BPD-存活的代价？43BPD进展？BPD44BPD的现状重度BPD患儿经常还有其它的并发症，最终也会遗留神经系统后遗症。BPD患儿不仅在住院期间而且在家中同样需要特殊的护理，BPD婴儿的长期护理需要更多的知识（和资源）

BPD的将来新的研究进展BPD的现状重度BPD患儿经常还有其它的并发症，最终也会遗留45谢谢大家谢谢大家46《d发病机理新观点》幻灯片本课件PPT仅供大家学习使用学习完请自行删除，谢谢！本课件PPT仅供大家学习使用学习完请自行删除，谢谢！《d发病机理新观点》幻灯片本课件PPT仅供大家学习使47

BPD的定义(NIH-Konsensus2001)轻度生后28天需要氧,纠正正胎龄36周停氧*中度36周时需氧浓度＜30%*重度纠正胎龄36周需氧浓度＞30%和或机械通气或CPAPAmJRespirCritCareMed2001;163:1723-29BPD的定义(NIH-Konsensus2001)轻度48“对新生儿、小儿肺病、小儿危重病和儿内科医生来说，治疗已发生支气管肺发育不良的婴儿仍然是一个常见、棘手和费用昂贵的临床问题〞(Hazinski2000)支气管肺发育不良(BPD)仍然是个很大的问题，特别是出生体重低于750克的早产儿。高达50%的患儿在纠正胎龄36周时仍依赖氧气，一半的患儿需要携氧回家。

“对新生儿、小儿肺病、小儿危重病和儿内科医生来说，治疗已发生49

传统

BPD●组织病理表现为严重气道损伤●肺节段性过度膨胀及纤维化改变

新型

BPD●体积大而且成熟的肺泡数目减少(肺泡发育不良)●毛细血管变形、减少●数目不定的间质纤维增生Coalson,SeminNeonatol2003 传统BPDCoalson,Semi50传统的BPD危险因素

肺发育不成熟RDS严重程度

氧暴露

气压伤/容量伤传统的BPD危险因素肺发育不成熟51

经典型BPD常见于胎龄30周以上的早产儿，继发于RDS和高吸气峰压通气。肺组织的破坏和纤维化是这种经典型BPD的特征经典型BPD常见于胎龄30周以上的早产儿52新型BPD多见于胎龄26周以下早产儿，它以肺发育阻滞和肺泡化简单为特征。这些婴儿在宫外环境中肺发育仍处于肺小管期。早产和发育滞后是主要的危险因素，但是败血症、绒毛膜炎、液量超负荷(PDA)和RDS(机械通气损伤)也有助于BPD的发生。新型BPD多见于胎龄26周以下早产儿，它以53新型BPD新型BPD54肺的发育Alveolarisation“微血管成熟“出生3年Post2003

55BPD等于肺发育的阻滞和或肺泡“简单化〞Coalson2000BPD等于肺发育的阻滞和或肺泡“简单化〞Coalson56Polin,Fox,Abman2004

囊泡化的调节

正作用血管内皮生长因子神经纤毛蛋白血小板衍生的生长因子A维甲酸雌激素甲状腺激素成纤维细胞生长因子营养副作用糖皮质激素氧疗炎症Polin,Fox,Abman200457BPD的发生率Bancalari2000BPD的发生率Bancalari2000581995–2000年在UM/JMC

住院的新生儿BPD发生率及存活率，BPD定义为生后需用氧在28天以上(n=1266院内出生婴儿;BW500-1000g).BancalariEetal,SeminNeonatol,2003500-599600-699700-799800-899900-10001001-12501251-1500出生体重(g)0%20%40%60%80%100%BPDAliveat28daysDied<28days1995–2000年在UM/JMC

住院的新生儿BPD发生59Northwayetal,NEJM199024%69%83%17%31%8%44%24%BPD(n=25)“配对对照组"(n=26)对照组(n=53)正常激发实验阳性可逆性气道阻塞不可逆气道阻塞BPD患儿至成年期预后Northwayetal,NEJM199024%6960宫内细胞因子暴露全身胎儿炎症反应脐血IL-6浓度升高Yoonetal,AmJObstetGynecol,1999TNF-aIL-1IL-8宫内细胞因子暴露全身胎儿炎症反应脐血IL-6浓度升高Yoon61胎儿肺未成熟的肺BPD机械通气氧疗感染PDA液体过多营养不良激素抗生素压力生长因子表面活性物质INSURECPAP允许性高碳酸血症HFOV、NO消炎痛早期使用激素氧疗营养维生素A，硒，肌醇抗氧化物（SOD）利尿剂茶碱晚期激素吸入激素支气管扩张剂第一个打击第二个打击遗传学绒毛膜炎胎儿肺未成熟62绒毛膜炎-胎儿暴露于细胞因子复苏氧毒性机械通气肺部/全身感染PDA肺炎症反应异常损伤修复肺泡化和血管发育受阻新型BPD系列的

肺损伤出生前出生后绒毛膜炎复苏肺炎症反应异常损伤修复肺泡化和血管发育受阻新型B63发生BPD的危险因素发生BPD的危险因素64氧毒性:BPD的危险因素●吸入气中的高氧浓度:

直接对支气管肺泡结构有毒性作用●机制□诱发肺炎症反应□产生毒性氧自由基□保护性抗蛋白酶氧化失活□脂质过氧化反应胎儿血中的pH和pO2meanrangepH7.337.31–7.35pO2(mmHg)24.520.2–28.5Nicolinietal,Lancet1990

氧毒性:BPD的危险因素●吸入气中的高氧浓度:胎儿血中的65

氧饱和度目标范围

与阈值ROP50%40%30%20%10%0%70%

80%

90%

100%氧饱和度允许变化范围发生阈值ROP的比例中位数和95%可信区间）

Modifiedfigure,TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001胎龄小于28w婴儿的脉搏氧,重度视网膜病变,以及1岁时的转归方法:观察性研究(n=295)北英格兰(1990-94)GA<28wks存活至1岁氧饱和度目标范围与阈值ROP50%40%30%20%166

v机械通气

仍旧机械通气比例

(%)机械通气时间(w)1007550251

2

3

4

5

6

7

8

9

1088-98%,mean27d

70-90%,mean14d氧饱和度报警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001v机械通气仍旧机械通气(%)机械通气时间(w)167

仍旧需要氧疗的比例

02(%)

88-98%,mean78d

70-90%,mean44d氧疗时间(w)1007550250

2

4

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8

10

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14

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18

20

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v

氧疗氧饱和度报警界限TinW,MilliganDWA,PennefatherPM,HeyEArchDisChild2001仍旧需要02(%)88-98%,mean68氧饱和度70-90%v88-98%研究者的结论:●尽量保持氧饱和度在正常“生理水平”对于胎龄小于28周的早产儿弊大于益● 需要随机对照临床试验TinWetal,ArchDisChild2001氧饱和度70-90%v88-98%研究者的结论:T69氧疗ELBW患儿SaO2水平与结局的关系

-7个中心的调查

目标SaO2

<95% n=802存活 83%BPD* 27%III/IV期ROP 10%

ROP手术 4%

目标SaO2>95% n=742

76% p<0.001

53%

p<0.001

29% p<0.001 12% p<0.001SunetalPediatrResA2002*oxygenrequiremntat36weeksofpostconceptionalage氧疗ELBW患儿SaO2水平与结局的关系

-7个中心的调查70BOOST试验,双盲多中心RCT[目标氧饱和度的作用]胎龄<30w婴儿在纠正胎龄32周时仍需氧疗不良结局发生率Askie,Henderson-Smartetal,NEJM2003 91–94% 95–98% p-value结局 n=178 n=180发育异常 24% 23% NS

氧疗天数 17.5 40.0 <0.001SaO2纠正胎龄36周仍需氧疗

46% 64% <0.001家庭氧疗17% 30% <0.04BOOST试验,双盲多中心RCT胎龄<30w婴儿在纠71目前的结论 5个以上观察性研究的结果

-SaO2>92%:增加VLBW患儿发生ROP和BPD危险

目前推荐

-生后最初数周SaO285-92% -避免SaO2

波动

目前的结论 5个以上观察性研究的结果72PDA对肺功能的急性作用和结果● 增加肺血流和肺容量● 肺水肿–出血

表面活性物质失活● 顺应性下降● 气道阻力增加● 炎症反应增加● 肺功能恶化:

提高呼吸机参数

BPDPDA对肺功能的急性作用和结果● 增加肺血流和肺容量73GonzálezAetal,JPediatr1996PDA+感染PDA感染重度RDS出生体重0.11.01030100BPD危险因素OddsRatios&95%CIGonzálezAetal,JPediatr1974PDA持续时间和重度BPD的发生率

(O236weeksPMA)

*p<0.05vsnoPDA+<0.05vsPDA1-7days%BPDDelMoralT,etal,PediatrRes2001*+*+***0102030405060708090100500-699g700-1000g500-1000gnoPDAPDA1-7daysPDA>7daysPDA持续时间和重度BPD的发生率

(O236week75Shenai,Pediatrics1999;Spearsetal,AmJClinNutr2004维生素A与BPD维生素A参与● 调节肺生长● 肺泡分隔● 表面活性物质产生● 呼吸道损伤后上皮的整和和修复VLBW中● 血清VitA浓度低

发生BPD的危险因素Shenai,Pediatrics1999;Spe76Tysonetal,NEJM1999ELBW患儿维生素A补充生后最初28天内肌注VitA5000iU每周3次● 减少VitA缺乏的生物化学表现● 轻微降低BPD发生风险结局 VitA组 对照组

RR(CI) p-value n=405 n=402BPD* 55% 62% 0.89 0.03 (0.8-0.99)*36wkspmaTysonetal,NEJM1999ELBW患儿维生77Ambalavanan,Kennedy,Tyson,Carlo1JPediatr20042Pediatrcs2005

vitA补充疗法的调查:临床实践与证据一致吗?仅20%以下的III级NICU中在应用VitA补充

美国大多数新生儿学家认为补充VitA的作用很小或未被证实1没有长期的益处2Ambalavanan,Kennedy,Tyson,C78吸入NO(NO)治疗BPD?可能的治疗作用:● 改善气体交换,FiO2 ● 肺动脉压

● 抗炎及抗氧化作用

● 表面活性物质的保护作用● 保护及促进发育中肺的血管生成及肺泡化

吸入NO(NO)治疗BPD?可能的治疗作用:79吸入NO(iNO)治疗早产儿呼吸衰竭CochraneDatabaseofSystematicReviews2006主要结果●7个随机对照试验●iNO对死亡率及BPD发生无显著作用结论现有的证据