(医学)胃癌治疗走进新时代教学课件

..胃癌治疗

走进新时代

NP-HER-2015.04-026ValidUntil2017.04..胃癌治疗

走进新时代

NP-HER-2015.04-021..声明本幻灯片仅代表个人观点，以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。..声明本幻灯片仅代表个人观点，以学术交流为目的，内容中2..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2＋胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱3..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2

胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2＋胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱4..19231965-201020112013胃癌的分型2014大体形态分型

(Borrmann分型)组织学分型Lauren分型WHO分型Goseki分型基于环境、遗传和流行病学分型两种基因分型三种基因分型四种基因分型胃癌表观遗传学甲基化与miRNA1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.3.ShahMA,etal,JNatlComprCancNetw2010;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2011;141:476-485.5.GASTROENTEROLOGY2013;145:554–5656.Nature.2014Sep11;513(7517):202-9...19231965-201020112013胃癌的分型205..EB病毒感染型PIK3CA基因突变，PD-L1/2过表达化DNA末端甲基化，CDKN2A缺失免疫细胞信号微卫星不稳定型变异MLH1缺失有丝分裂染色体不稳定型疏松组织CDH1,RHoA突变CLDN18-ARHGAP融合细胞粘附基因稳定型肠道组织学TP53突变RTK-RAS激活Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.胃癌的四种基因分型..EB病毒感染型微卫星不稳定型染色体不稳定型基因稳定型N6..组织学分型基因分型1965Lauren

WHO2011Tan2013Lei组织学分型缺乏对治疗的预测;基因分型可能对精准治疗有更好的指导意义2014TCGA1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.3.ShahMA,etal,JNatlComprCancNetw2010;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2011;141:476-485.5.GASTROENTEROLOGY2013;145:554–5656.Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.EB病毒阳性型+微卫星不稳定型+基因稳定型+染色体不稳定型增殖型+代谢型+间充质型基因组肠型+基因组弥漫型肠型+弥漫型基因技术的进步促成人们更加准确的区分胃癌的亚型..组织学分型基因分型1965Lauren

WHO2017..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2

胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2＋胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱8预后及治疗转归不同胃体癌贲门癌胃窦癌幽门部正常粘膜胃食管结合部贲门部正常粘膜高分化乳头状腺癌粘液腺癌印戒细胞癌肠型弥漫型低分化腺癌胃癌部位、病理类型不同，.预后及治疗转归不同胃体癌贲门癌胃窦癌幽门部正常粘膜胃食管结合9..胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同胃癌中Her2表达乳腺癌中Her2表达..胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同胃癌中Her2表达乳腺癌10..胃癌是异质性非常高的一类肿瘤每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化MalignantFibrousHistiocytoma扩增140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma体基因拷贝数变化CNAsBeroukhimR,etal.,Nature,2010;463,899-905.对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析缺失突变..胃癌是异质性非常高的一类肿瘤每个瘤种的平均体细胞基因拷贝11..胃癌的潜在驱动基因——？Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.DiscovMed.2013Jun;15(85):333-41.RTK-RAS及PI3K通路基因的突变，基因拷贝数变化及易位比率EBVMSIGSCINPIK3CA80%42%11%3%ARID1A55%－－－BCOR23%－－－TP53－－－71%CDH1－－37%－RHOA－－15％－四种分型主要基因突变率..胃癌的潜在驱动基因——？Nature.2014Sep12..EXPAND10

西妥昔单抗REAL39帕尼单抗LOGIC/TYTAN11,13拉帕替尼止于II期紫杉醇培美曲塞索拉非尼奥沙利铂厄洛替尼舒尼替尼吉西他滨吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依维莫司1.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12./ct2/show/NCT00879333.13.HechtJR,etal.2013ASCOLBA400114.www.15.ShinichiS,et.al,NEnglJMed2007;357:1810-182016.HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.LBA717.LiJ,et.al.2014ASCOOralAbstractSession,Abs4003200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015RILOMET-114Rilotumumab化疗与小分子TKI靶向治疗ToGA6曲妥珠单抗RAINBOW/REGARD8,16RamucirumabNCT0151274517ApatinibV325多西他赛4FLAGSS-15IFvs.CF伊立替康1ML17032/REAL2卡培他滨3ACTS-GC15S-1ToGA试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门临床研究多遭遇失败胃癌异质性导致传统方法..EXPAND10REAL39LOGIC/TYTAN1113..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2＋胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱14..胃癌靶向治疗及靶点Nat.Rev.Clin.Oncol.10,643–655..胃癌靶向治疗及靶点Nat.Rev.Clin.Onc15..BangYJetal.Lancet2010;376:687-697.1131.00.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

21819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813处于风险的患者数生存概率死亡风险35%曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2过表达*晚期胃癌患者

中位生存期至16.0个月(探索性分析)FC,氟尿嘧啶+顺铂T,曲妥珠单抗

*HER2过表达：IHC3+或IHC2+/FISH+ToGA研究..BangYJetal.Lancet2010;16..HER2阳性胃癌是一类疾病BokuN.GastricCancer.2013Apr7.[Epubaheadofprint]在胃癌治疗领域，ToGA试验的成功，发现了HER2阳性胃癌患者是一类特殊的亚型，即HER2阳性胃癌可能归属于一种独立HER2阳性肿瘤。..HER2阳性胃癌是一类疾病BokuN.Gastric17..晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识NCCN指南曲妥珠单抗联合FP/XP作为HER2阳性*晚期胃癌一线治疗I类推荐方案ESMO指南曲妥珠单抗联合FP/XP作为HER2阳性**晚期胃癌一线治疗标准方案中国卫生部胃癌诊疗规范对HER-2阳性**晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用曲妥珠单抗NCCNguidelinegastriccancer,version1,2015T.Waddell,M.Verheij,etal.AnnalsofOncology24(Supplement6):vi57–vi63,2013胃癌诊疗规范（2011年版）*IHC3+/FISH+**IHC3+/IHC2+andFISH+..晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识NCC18..帕妥珠单抗和T-DM1胃癌研究HER2阳性进展期胃癌患者

N=412

3.6mg/kgT-DM1q3w2.4mg/kgT-DM1qw化疗(研究者选择)紫杉醇80mg/m2/wk或多西他赛75mg/m2q3wkR

2:2:12.4mg/kgT-DM1qw阶段1阶段2中期方案选择分析100患者药代动力学分析选择方案主要研究终点:OS次要研究终点:PFS,ORR,DOR,安全性,至胃癌症状进展时间生活质量,PK参数

TDM1GATSBY

II/III期，二线研究/HER+转移性GEJ/GC患者(n=780)*帕妥珠单抗840mg+曲妥珠单抗+化疗(n=390)安慰剂+曲妥珠单抗+化疗(n=390)PD或无法耐受的毒性主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性

、帕妥珠单抗药代动力学和PRO帕妥珠单抗JACOB全球III期，一线研究R1:1A组N=15B组N=15一线治疗HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌帕妥珠单抗840mg帕妥珠单抗420mg卡培他滨*+顺铂曲妥珠单抗**帕妥珠单抗840mg卡培他滨*+顺铂曲妥珠单抗**周期1周期2-6PD根据PK与安全性选择III期研究剂量PD1:1..帕妥珠单抗和T-DM1胃癌研究3.6mg/kgT-D19..通路药物研究线数n结果终点Anti-angiogenesisRamucirumabREGARD二线355PFS2.1个月vs.1.3个月,P<0.0001OS5.2个月vs.3.8个月,P=0.0473阳性RamucirumabRAINBOW二线665OS9.6个月vs.7.3个月,P=0.0168阿帕替尼NCT01512745三线270OS195天vs.140天,P=0.0156EGFR/HER1西妥昔单抗EXPAND一线904PFS5.6个月vs.4.4个月,P=0.3158OS10.7个月vs.9.4个月,P=0.9547阴性帕尼单抗REAL3一线553PFS6.0个月vs.7.4个月,P=0.068OS8.8个月vs.11.3个月,P=0.013PI3K-AKT-MTOR依维莫司GRANITE-1二/三线648OS5.39个月vs.4.34个月,P=0.1244依维莫司AIO-STO-0111NA480病人招募中NAIpatasertib一线120病人招募中NAMET/HGFRilotumumabRILOMET-1一线450中止阴性OnartuzumabMetGastric一线800中止PARP/ATMOlaparibNCT01924533二线500病人招募中NAFGFR2DovitinibNCT01921673二线59病人招募中NAPD1/PDL1PembrolizumabKEYNOTE-059一线270病人招募中NA胃癌其他靶点临床研究总结..通路药物研究线数n结果终点Anti-angiogene20..cMET过表达与胃癌MET是一种受体酪氨酸激酶,当与其唯一已知的配体HGF结合后，MET受体二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关胃癌中MET过表达率：18%~68%先前报道显示,中国GEC患者切除组织中MET表达和扩增与预后较差相关HGF=肝细胞生长因子ApplemanLJ.JClinOncol2011;29:4837-4838.LiJ,etal.2014ASCOGIAbstract53...cMET过表达与胃癌MET是一种受体酪氨酸激酶,当与其21..Met+晚期胃癌富集试验BiomarkerScreenStudynamePhaseTreatmentlineAgentsN1stprimaryendpointstatusMet+,HER2-MetGastricIII1stlinemFOLFOX6±Onartuzumab800OSstoppedRILOMET-1III1stlineECX±

Rilotumumab

450OSstopped/..Met+晚期胃癌富集试验BiomarkerScreen22..FOLFOX+/-MET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌患者的随机II期试验入组标准：＞18岁转移性GECHER2阴性ECOG0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=123R1:1mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61Onartuzumab安慰剂PDPD12个周期根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（≥50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2ivManishA.Shah,etal.2015ASCO-GIAbstract2..FOLFOX+/-MET抑制剂Onartuzumab治疗23..口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增

胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs113个MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者按计划治疗，ORR＝8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR(按照RECIST1.1)%Δ自基线的直径总和治疗终止积极接受治疗a当地阅片的截止时间为2014年12月8日。b当地阅片的截止时间为2014年9月10日。对于其他患者，中心阅片的截止时间为2014年9月18日。一例未显示有非靶病灶的患者出现临床疾病进展。至缓解时间4周9周4周4周4周4周4周4周治疗17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周思考：小分子TKI与单克隆抗体?MET是不是胃癌的驱动基因？MET+的标准?最佳获益人群?..口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增

胃食管24..PARP与肿瘤TossandCortesi,JCancerSciTher2013,5.11AmJCancerRes2011;1(3):301-327PARP：即聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶，通过以NAD+为底物,催化合成PAR聚合物来修饰各种靶蛋白，进而参与许多细胞过程PARP-1是18个PARP结构域蛋白家族中最为熟知的一员，在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用，PARP-1缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生，体内外研究表明，抑制PARP-1可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果ATM基因：共济失调毛细血管扩张症突变基因，是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。ATM缺失表现出对电离辐射敏感和易患癌症。ATM基因：一个可能的疗效预测标志物？..PARP与肿瘤TossandCortesi,JC25..PARP抑制剂二线治疗mGC000.81.0369121518212427Olaparib/紫杉醇(n=31)中位OS：未达到安慰剂/紫杉醇(n=32)事件数：中位OS：8.20个月HR=0.35P=0.003，双侧时间(月)OSATM阴性人群III期，二线试验正在进行中Olaparib+paclitaxelvs.paclitaxelHER2-亚洲人群N=500BangYJ,etal.2013ASCOAbstract4013.一线治疗后复发 或转移性胃癌研究扩大为入组ATM蛋白水平 低表达或不可检测人群(ATM-)N=124安慰剂+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=62)Olaparib100mgbid+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d

(n=62)治疗持续直至出现客观疾病进展R..PARP抑制剂二线治疗mGC000.26..PI3K/Akt通路与胃癌>60%的患者出现PI3K/Akt信号通路激活，PTEN蛋白表达降低和（或）PIK3CA突变/扩增，增强了胃癌细胞的增殖及耐药。PTEN缺失可能与胃癌预后相关，可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OSIpatasertib是一种选择性ATP-竞争性小分子Akt抑制剂Ipatasertib与5-FU、铂类协同作用Ib期研究表明，ipatasertib600mgqd与mFOLFOX6化疗方案有良好的耐受性2014ASCOabstract4147...PI3K/Akt通路与胃癌>60%的患者出现PI3K/A27..JAGUAR:AKT抑制剂对比安慰剂联合mFOLOFX6

治疗局部晚期或转移性HER2阴性胃及胃食管连接部

腺癌患者：一项随机II期临床研究随机、双盲、II期全球多中心临床研究主要研究终点：PFS(所有患者/PTEN低表达患者)次要研究终点：OS,ORR,反应持续时间奥沙利铂8个周期后不再维持，5-FU/LV及ipatasertib/placebo维持化疗IpatasertiborPlacebomFOLFOX6Day1Day7Day15Day28Cycle1Cycle2不可手术局部晚期或转移性G/GEJ癌HER2-N=120Arm1Arm2mFOLFOX6*+ipatasertibmFOLFOX6*+Placebon=60n=60疾病进展或毒性不耐受生存随访BangYJ,2014ASCOabstract4147.R1:1..JAGUAR:AKT抑制剂对比安慰剂联合mFOLOFX28..抗EGFR通路—启示与探索..抗EGFR通路—启示与探索29..EGFR靶向药物III期试验汇总StudynameTreatmentlineAgentsNORR(%)PFS(m)OS(m)EXPAND1stline卡培他滨+顺铂

±西妥昔单抗87030vs.294.4vs.5.6p=0.329.4vs.10.7p=0.95REAL31stlineEOCvs.mEOC+帕尼单抗55346vs.42p=0.4676vs.7.4p=0.0688.8vs.11.3p=0.013RTOG04361stlineEC放疗+紫杉醇+顺铂±西妥昔单抗

344NANAHR0.92p=0.7.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000SuntharalingamM,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA6...EGFR靶向药物III期试验汇总StudynameTr30..胃癌EGFR高表达/扩增与预后胃癌EGFR高表达率：27.4%（IHC2+/3+）；

EGFR基因扩增率：2.3%;EGFR高表达可能是胃癌

的独立负性预后因子KimMAet.al,Histopathology

52(6):738-746,2008.—EGFRIHC-(n=368)---EGFRIHC+(n=139)..胃癌EGFR高表达/扩增与预后胃癌EGFR高表达率：2731..EGFR富集胃癌二线研究：ENRICH主要终点：OS次要终点：PFS,ORR,安全性试验开始日期：2013-4N=400,所有患者EGFRIHC2+/3+随机，开放，日韩，三期对照试验/ct2/show/NCT01813253含5-FU/铂类一线进展后的胃癌/胃食管结合部癌伊立替康:150mg/m2,every2wk+Nimotuzumab:400mg,iv,everywk治疗直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访伊立替康：150mg/m2,iv,every2wkR..EGFR富集胃癌二线研究：ENRICH主要终点：OSN32抗血管生成靶向药物VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPAnti-VEGF

antibodiesAnti-VEGFR2

antibodies

(ramucirumab)Small-moleculeinhibitorsofVEGFR

(PTK-787,AZD2171,motesanib,

sunitinib,sorafenib,pazopanib,

axitinib,others)Agentsinred=FDAapprovedSoluble

VEGF

receptors

(aflibercept)抗血管生成靶向药物VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1..RAM一线和二线对比RAM+FOLFOXRAINBOW试验设计一线二线化疗对照FOLFOX紫杉醇地区分布亚洲NA223（33.5%）非亚洲442（66.5%）OS未达到7.36–›9.63HR0.81

(0.68-0.96)PFS亚洲6.74–›6.44HR0.98（0.69-1.37）2.8–›5.5(HR0.63)欧洲2.9

–›4.2(HR0.64)泛美洲2014ASCO-GILBA#7oralpresentationdiscussionKangY,etal.ASCO2010AbstractLBA40072014ASCO,Oral,Abstract4004.思考：一线治疗无获益,后线治疗获益?

抗VEGF与抗VEGFR？亚洲/非亚洲人群是否存在群体性差异？..RAM一线和二线对比RAM+FOLFOXRAINBOW试34..PD-L1概述PD-L1：即程序性死亡配体-1，属于共刺激分子B7家族，在细胞和体液免疫反应的调节中起重要作用PD-L1广泛表达于人类癌症中，在正常组织中不表达体内研究显示，PD-L1参与肿瘤免疫逃逸机制，进而提出了以下可能性：即阻滞PD-1—PD-L1相互作用可能是一种有效的肿瘤免疫疗法HanahanD,etal.Cell2011;144:646-674.SunJ,etal.TissueAntigens2007;69:19-27...PD-L1概述PD-L1：即程序性死亡配体-1，属于共35..胃癌中PD-L1表达及其预后意义有研究显示，采用IHC方法，可在42.9%的胃癌组织中观察到PD-L1免疫活性，而正常组织中则无表达；而PD-L1mRNA在正常组织与胃癌组织中无显著差异[1]PD-L1过表达可能是胃癌的预后不良因子[2]1.WangW,etal.HumMutat2012;33:480-4.

2.SunJ,etal.TissueAntigens2007;69:19-27.P=0.0155010203040020406080100PD-L1阴性PD-L1阳性生存率,%术后时间(月)..胃癌中PD-L1表达及其预后意义有研究显示，采用IHC36KEYNOTE-012：抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab(MK-3475)

治疗晚期胃癌的临床研究aPD-L1表达使用存档的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或≥1%的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b如果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C经研究者慎重考虑，患者接受药物≥24周和≥2次治疗达到CR可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多1年的额外pembrolizumab治疗复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌ECOG0-1PD-L1+肿瘤a未经过系统类固醇治疗无自身免疫系统疾病（活动或有相关病史）无活动性脑转移治疗线数:二线及后线(三线66.7%)N=39Pembro10mg/kgQ2WCRPR或SD确认PDb允许停止治疗c治疗24个月或直至疾病进展或不可耐受停止治疗KeiMuro,etal.2015ASCOGI,oral,Ab3中心评估(n=36)备注ORR

%22.2%研究者评估ORR

33.3%mPFS1.9个月6个月PFS

率24%mOS未达到6个月OS率69%II期试验(KEYNOTE-059)正在进行中队列1:Pembro(三线)

队列2:Pembro+FP(一线)

队列3:Pembro(一线,等队列2完成后开始)HER2-N=270.KEYNOTE-012：抗PD-1单克隆抗体Pembroli37..小结胃癌的基因分型将指导胃癌研究方向胃癌靶向治疗很有前景必须关注胃癌异质性特点关注胃癌患者自身特点关注东西方患者差异、临床实践差异等..小结胃癌的基因分型将指导胃癌研究方向胃癌靶向治疗很有38..分子分型：未来肿瘤研究及治疗的方向----精准医学..分子分型：未来肿瘤研究及治疗的方向----精准医学39....40..胃癌治疗

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NP-HER-2015.04-026ValidUntil2017.04..胃癌治疗

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NP-HER-2015.04-0241..声明本幻灯片仅代表个人观点，以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。..声明本幻灯片仅代表个人观点，以学术交流为目的，内容中42..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2＋胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱43..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2

胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2＋胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱44..19231965-201020112013胃癌的分型2014大体形态分型

(Borrmann分型)组织学分型Lauren分型WHO分型Goseki分型基于环境、遗传和流行病学分型两种基因分型三种基因分型四种基因分型胃癌表观遗传学甲基化与miRNA1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.3.ShahMA,etal,JNatlComprCancNetw2010;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2011;141:476-485.5.GASTROENTEROLOGY2013;145:554–5656.Nature.2014Sep11;513(7517):202-9...19231965-201020112013胃癌的分型2045..EB病毒感染型PIK3CA基因突变，PD-L1/2过表达化DNA末端甲基化，CDKN2A缺失免疫细胞信号微卫星不稳定型变异MLH1缺失有丝分裂染色体不稳定型疏松组织CDH1,RHoA突变CLDN18-ARHGAP融合细胞粘附基因稳定型肠道组织学TP53突变RTK-RAS激活Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.胃癌的四种基因分型..EB病毒感染型微卫星不稳定型染色体不稳定型基因稳定型N46..组织学分型基因分型1965Lauren

WHO2011Tan2013Lei组织学分型缺乏对治疗的预测;基因分型可能对精准治疗有更好的指导意义2014TCGA1.BorrmannR.In:HandbuchderSpreziellenPathologischenAnatomicandHistologie,1926;pp.865.Berlin:SpringerVerlag.2.MattiV,etal.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2006;20(4):651-674.3.ShahMA,etal,JNatlComprCancNetw2010;8:437-447.4.TanIB,etal.Gastroenterology.2011;141:476-485.5.GASTROENTEROLOGY2013;145:554–5656.Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.EB病毒阳性型+微卫星不稳定型+基因稳定型+染色体不稳定型增殖型+代谢型+间充质型基因组肠型+基因组弥漫型肠型+弥漫型基因技术的进步促成人们更加准确的区分胃癌的亚型..组织学分型基因分型1965Lauren

WHO20147..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2

胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2＋胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱48预后及治疗转归不同胃体癌贲门癌胃窦癌幽门部正常粘膜胃食管结合部贲门部正常粘膜高分化乳头状腺癌粘液腺癌印戒细胞癌肠型弥漫型低分化腺癌胃癌部位、病理类型不同，.预后及治疗转归不同胃体癌贲门癌胃窦癌幽门部正常粘膜胃食管结合49..胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同胃癌中Her2表达乳腺癌中Her2表达..胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同胃癌中Her2表达乳腺癌50..胃癌是异质性非常高的一类肿瘤每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化MalignantFibrousHistiocytoma扩增140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma体基因拷贝数变化CNAsBeroukhimR,etal.,Nature,2010;463,899-905.对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析缺失突变..胃癌是异质性非常高的一类肿瘤每个瘤种的平均体细胞基因拷贝51..胃癌的潜在驱动基因——？Nature.2014Sep11;513(7517):202-9.DiscovMed.2013Jun;15(85):333-41.RTK-RAS及PI3K通路基因的突变，基因拷贝数变化及易位比率EBVMSIGSCINPIK3CA80%42%11%3%ARID1A55%－－－BCOR23%－－－TP53－－－71%CDH1－－37%－RHOA－－15％－四种分型主要基因突变率..胃癌的潜在驱动基因——？Nature.2014Sep52..EXPAND10

西妥昔单抗REAL39帕尼单抗LOGIC/TYTAN11,13拉帕替尼止于II期紫杉醇培美曲塞索拉非尼奥沙利铂厄洛替尼舒尼替尼吉西他滨吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依维莫司1.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12./ct2/show/NCT00879333.13.HechtJR,etal.2013ASCOLBA400114.www.15.ShinichiS,et.al,NEnglJMed2007;357:1810-182016.HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.LBA717.LiJ,et.al.2014ASCOOralAbstractSession,Abs4003200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015RILOMET-114Rilotumumab化疗与小分子TKI靶向治疗ToGA6曲妥珠单抗RAINBOW/REGARD8,16RamucirumabNCT0151274517ApatinibV325多西他赛4FLAGSS-15IFvs.CF伊立替康1ML17032/REAL2卡培他滨3ACTS-GC15S-1ToGA试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门临床研究多遭遇失败胃癌异质性导致传统方法..EXPAND10REAL39LOGIC/TYTAN1153..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点2胃癌靶向研究新进展3Contents目录HER2＋胃癌研究更新和挑战其他靶向药物研究进展..胃癌的分型：从组织分型到分子分型1胃癌异质性特点与潜在驱54..胃癌靶向治疗及靶点Nat.Rev.Clin.Oncol.10,643–655..胃癌靶向治疗及靶点Nat.Rev.Clin.Onc55..BangYJetal.Lancet2010;376:687-697.1131.00.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

21819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813处于风险的患者数生存概率死亡风险35%曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2过表达*晚期胃癌患者

中位生存期至16.0个月(探索性分析)FC,氟尿嘧啶+顺铂T,曲妥珠单抗

*HER2过表达：IHC3+或IHC2+/FISH+ToGA研究..BangYJetal.Lancet2010;56..HER2阳性胃癌是一类疾病BokuN.GastricCancer.2013Apr7.[Epubaheadofprint]在胃癌治疗领域，ToGA试验的成功，发现了HER2阳性胃癌患者是一类特殊的亚型，即HER2阳性胃癌可能归属于一种独立HER2阳性肿瘤。..HER2阳性胃癌是一类疾病BokuN.Gastric57..晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识NCCN指南曲妥珠单抗联合FP/XP作为HER2阳性*晚期胃癌一线治疗I类推荐方案ESMO指南曲妥珠单抗联合FP/XP作为HER2阳性**晚期胃癌一线治疗标准方案中国卫生部胃癌诊疗规范对HER-2阳性**晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用曲妥珠单抗NCCNguidelinegastriccancer,version1,2015T.Waddell,M.Verheij,etal.AnnalsofOncology24(Supplement6):vi57–vi63,2013胃癌诊疗规范（2011年版）*IHC3+/FISH+**IHC3+/IHC2+andFISH+..晚期胃癌抗HER2治疗已获得全球共识NCC58..帕妥珠单抗和T-DM1胃癌研究HER2阳性进展期胃癌患者

N=412

3.6mg/kgT-DM1q3w2.4mg/kgT-DM1qw化疗(研究者选择)紫杉醇80mg/m2/wk或多西他赛75mg/m2q3wkR

2:2:12.4mg/kgT-DM1qw阶段1阶段2中期方案选择分析100患者药代动力学分析选择方案主要研究终点:OS次要研究终点:PFS,ORR,DOR,安全性,至胃癌症状进展时间生活质量,PK参数

TDM1GATSBY

II/III期，二线研究/HER+转移性GEJ/GC患者(n=780)*帕妥珠单抗840mg+曲妥珠单抗+化疗(n=390)安慰剂+曲妥珠单抗+化疗(n=390)PD或无法耐受的毒性主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性

、帕妥珠单抗药代动力学和PRO帕妥珠单抗JACOB全球III期，一线研究R1:1A组N=15B组N=15一线治疗HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌帕妥珠单抗840mg帕妥珠单抗420mg卡培他滨*+顺铂曲妥珠单抗**帕妥珠单抗840mg卡培他滨*+顺铂曲妥珠单抗**周期1周期2-6PD根据PK与安全性选择III期研究剂量PD1:1..帕妥珠单抗和T-DM1胃癌研究3.6mg/kgT-D59..通路药物研究线数n结果终点Anti-angiogenesisRamucirumabREGARD二线355PFS2.1个月vs.1.3个月,P<0.0001OS5.2个月vs.3.8个月,P=0.0473阳性RamucirumabRAINBOW二线665OS9.6个月vs.7.3个月,P=0.0168阿帕替尼NCT01512745三线270OS195天vs.140天,P=0.0156EGFR/HER1西妥昔单抗EXPAND一线904PFS5.6个月vs.4.4个月,P=0.3158OS10.7个月vs.9.4个月,P=0.9547阴性帕尼单抗REAL3一线553PFS6.0个月vs.7.4个月,P=0.068OS8.8个月vs.11.3个月,P=0.013PI3K-AKT-MTOR依维莫司GRANITE-1二/三线648OS5.39个月vs.4.34个月,P=0.1244依维莫司AIO-STO-0111NA480病人招募中NAIpatasertib一线120病人招募中NAMET/HGFRilotumumabRILOMET-1一线450中止阴性OnartuzumabMetGastric一线800中止PARP/ATMOlaparibNCT01924533二线500病人招募中NAFGFR2DovitinibNCT01921673二线59病人招募中NAPD1/PDL1PembrolizumabKEYNOTE-059一线270病人招募中NA胃癌其他靶点临床研究总结..通路药物研究线数n结果终点Anti-angiogene60..cMET过表达与胃癌MET是一种受体酪氨酸激酶,当与其唯一已知的配体HGF结合后，MET受体二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关胃癌中MET过表达率：18%~68%先前报道显示,中国GEC患者切除组织中MET表达和扩增与预后较差相关HGF=肝细胞生长因子ApplemanLJ.JClinOncol2011;29:4837-4838.LiJ,etal.2014ASCOGIAbstract53...cMET过表达与胃癌MET是一种受体酪氨酸激酶,当与其61..Met+晚期胃癌富集试验BiomarkerScreenStudynamePhaseTreatmentlineAgentsN1stprimaryendpointstatusMet+,HER2-MetGastricIII1stlinemFOLFOX6±Onartuzumab800OSstoppedRILOMET-1III1stlineECX±

Rilotumumab

450OSstopped/..Met+晚期胃癌富集试验BiomarkerScreen62..FOLFOX+/-MET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌患者的随机II期试验入组标准：＞18岁转移性GECHER2阴性ECOG0-1之前未针对转移性疾病进行治疗可提供组织标本N=123R1:1mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰剂q2wN=61Onartuzumab安慰剂PDPD12个周期根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（≥50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，ITT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV200mg/m2+5-FUbolus400mg/m2,2400mg/m2ivManishA.Shah,etal.2015ASCO-GIAbstract2..FOLFOX+/-MET抑制剂Onartuzumab治疗63..口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增

胃食管交界，胃和食管癌人群中的临床活性EuniceLKwak,etal.2015ASCOGI,Poster,abs113个MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者按计划治疗，ORR＝8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR(按照RECIST1.1)%Δ自基线的直径总和治疗终止积极接受治疗a当地阅片的截止时间为2014年12月8日。b当地阅片的截止时间为2014年9月10日。对于其他患者，中心阅片的截止时间为2014年9月18日。一例未显示有非靶病灶的患者出现临床疾病进展。至缓解时间4周9周4周4周4周4周4周4周治疗17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周思考：小分子TKI与单克隆抗体?MET是不是胃癌的驱动基因？MET+的标准?最佳获益人群?..口服高选择性MET抑制剂AMG337在MET扩增

胃食管64..PARP与肿瘤TossandCortesi,JCancerSciTher2013,5.11AmJCancerRes2011;1(3):301-327PARP：即聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶，通过以NAD+为底物,催化合成PAR聚合物来修饰各种靶蛋白，进而参与许多细胞过程PARP-1是18个PARP结构域蛋白家族中最为熟知的一员，在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用，PARP-1缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生，体内外研究表明，抑制PARP-1可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果ATM基因：共济失调毛细血管扩张症突变基因，是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。ATM缺失表现出对电离辐射敏感和易患癌症。ATM基因：一个可能的疗效预测标志物？..PARP与肿瘤TossandCortesi,JC65..PARP抑制剂二线治疗mGC000.81.0369121518212427Olaparib/紫杉醇(n=31)中位OS：未达到安慰剂/紫杉醇(n=32)事件数：中位OS：8.20个月HR=0.35P=0.003，双侧时间(月)OSATM阴性人群III期，二线试验正在进行中Olaparib+paclitaxelvs.paclitaxelHER2-亚洲人群N=500BangYJ,etal.2013ASCOAbstract4013.一线治疗后复发 或转移性胃癌研究扩大为入组ATM蛋白水平 低表达或不可检测人群(ATM-)N=124安慰剂+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=62)Olaparib100mgbid+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d

(n=62)治疗持续直至出现客观疾病进展R..PARP抑制剂二线治疗mGC000.66..PI3K/Akt通路与胃癌>60%的患者出现PI3K/Akt信号通路激活，PTEN蛋白表达降低和（或）PIK3CA突变/扩增，增强了胃癌细胞的增殖及耐药。PTEN缺失可能与胃癌预后相关，可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OSIpatasertib是一种选择性ATP-竞争性小分子Akt抑制剂Ipatasertib与5-FU、铂类协同作用Ib期研究表明，ipatasertib600mgqd与mFOLFOX6化疗方案有良好的耐受性2014ASCOabstract4147...PI3K/Akt通路与胃癌>60%的患者出现PI3K/A67..JAGUAR:AKT抑制剂对比安慰剂联合mFOLOFX6

治疗局部晚期或转移性HER2阴性胃及胃食管连接部

腺癌患者：一项随机II期临床研究随机、双盲、II期全球多中心临床研究主要研究终点：PFS(所有患者/PTEN低表达患者)次要研究终点：OS,ORR,反应持续时间奥沙利铂8个周期后不再维持，5-FU/LV及ipatasertib/placebo维持化疗IpatasertiborPlacebomFOLFOX6Day1Day7Day15Day28Cycle1Cycle2不可手术局部晚期或转移性G/GEJ癌HER2-N=120Arm1Arm2mFOLFOX6*+ipatasertibmFOLFOX6*+Placebon=60n=60疾病进展或毒性不耐受生存随访BangYJ,2014ASCOabstract4147.R1:1..JAGUAR:AKT抑制剂对比安慰剂联合mFOLOFX68..抗EGFR通路—启示与探索..抗EGFR通路—启示与探索69..EGFR靶向药物III期试验汇总StudynameTreatmentlineAgentsNORR(%)PFS(m)OS(m)EXPAND1stline卡培他滨+顺铂

±西妥昔单抗87030vs.294.4vs.5.6p=0.329.4vs.10.7p=0.95REAL31stlineEOCvs.mEOC+帕尼单抗55346vs.42p=0.4676vs.7.4p=0.0688.8vs.11.3p=0.013RTOG04361stlineEC放疗+紫杉醇+顺铂±西妥昔单抗

344NANAHR0.92p=0.7.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3Waddell,etal,2012,ASCO,oralabstractsession,LBA4000SuntharalingamM,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA6...EGFR靶向药物III期试验汇总StudynameTr70..胃癌EGFR高表达/扩增与预后胃癌EGFR高表达率：27.4%（IHC2+/3+）；

EGFR基因扩增率：2.3%;EGFR高表达可能是胃癌