过敏反应剥脱性皮炎、药物热

模块七不良反应收集及报告任务目标

1．明确药品不良反应的报告程序2.学会药品不良反应/事件报告表中获得启示思考

药品不良反应造成伤害应不应该赔？药品不良反应涉及哪些法律责任？药品不良反应是否属于产品缺陷？药品不良反应造成损害后果何时可不承担民事责任？

ADR的影响ADR的危害十分严重美国住院病人的严重ADR发生率为6.7%，致命的ADR发生率为0.32%，估计1994年有221.6万住院患者发生严重不良反应，导致10.6万人死亡，死亡率高于肺病和糖尿病。我国的ADR情况我国每年5000多万住院人次发生ADR的可达250多万人其中死于药物不良反应的有近20万人商品名：万洛®(VIOXX®)通用名：罗非昔布(Rofecoxib)生产厂家：默克(Merck&Co)药理作用：选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 用于治疗关节炎和急性疼痛撤市5年开发

94~98注册

98~99

上市销售

99~045年开发重点及上市理由降低消化系统不良反应撤市原因严重心血管系统不良反应万洛总销售额~US$2.5billion默克可能支付诉讼赔偿~US$18billion罗非昔布撤市引发的思考谁的责任？

默克？！新药注册申请提交了60个临床试验报告，包括5000余名受试者，有些服药长达86周开展大规模上市后安全性验证（e.g.VIGOR–8000名患者)

FDA？！FDA工作备忘录记载了94~04年间有关VIOXX审批以及安全性的52次讨论和会议为什么罗非昔布的心血管系统严重不良反应在上市后5年才被证实？----再次警示了药物风险相关概念药品不良反应合格药品正常用法用量与用药目的、无关的意外的有害反应相关概念界定药物不良事件/经历（adversedrugevents,ADE）药物治疗过程中出现的不良临床事件。ADE既包括正常用药导致的ADR也包括处方、发药、用药错误导致的不良后果。

注意！ADR识别：排除以下情况治疗失误（therapeuticfailures）用药过量（overdose）药物滥用（drugabuse）患者缺乏用药依从（noncompliance）过多或过少服用药物用药错误（medicationerrors）药物不良反应所造成的药源性疾病是一个严重的社会问题，药品不良反应监测是保障临床安全用药的重要措施，通过药品不良反应监测，可早期发现问题，及时采取措施，保护人民用药安全，减少国家经济损失。为了加强上市药品的安全监管，严格药品不良反应监测工作的管理，确保人体用药安全有效，根据《中华人民共和国药品管理法》的有关规定，国家药品监督管理局制定了药品不良反应监测管理办法。药品不良反应监测法规体系

《药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》自2004年3月15日起施行《执业医师法》《中医药条例》药品不良反应监测体系

《药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》自2004年3月15日起施行《执业医师法》《中医药条例》药品不良反应监测体系WHOSFDAMOH国家药品ADR监测中心省级药品ADR监测中心省级以下药品ADR监测中心一、药品不良反应的报告程序

1药品生产、经营企业和医疗预防保健机构必须严格监测本单位生产、经营、使用的药品的不良反应发生情况，一经发现可疑不良反应，需进行详细记录、调查，按”不良反应报告表”的要求认真填写并按规定上报药品监督管理局注册与安全监管科和市不良反应监测中心。

2药品生产企业重点追踪、收集本企业生产的上市五年以内药品的可疑不良反应病例，每季度向不良反应监测中心报告。

3药品生产企业、医疗预防保健机构对罕见的、严重或新的不良反应病例，在15个工作日内以最快速度报告不良反应监测中心。

4防疫药品、普查普治用药品、预防用生物制品出现的不良反应群体或个体病例，须随时向所在地卫生厅（局）、药品监督管理局、药品不良反应监测专业机构报告，并于10个工作日内向卫生部、国家药品监督管理局、国家药品不良反应监测专业机构报告。

5个人发现药品引起的可疑不良反应，应向所在省、自治区、直辖市药品不良反应监测专业机构或药品监督管理局报告。

6省、自治区、直辖市药品不良反应监测专业机构收到严重、罕见或新的不良反应病例报告，须进行调查、分析并提出关联性评价意见，于72小时内向国家药品不良反应监测专业机构报告，其他药品不良反应病例按季度向国家药品不良反应监测专业机构集中报告。

7国家药品不良反应监测专业机构须及时对严重、罕见或新的药品不良反应病例报告进行调查核实或组织药品不良反应专家咨询委员会进行分析、评价，向国家药品监督管理局和卫生部报告。其他药品不良反应发生情况以统计资料形式按季度报告。8国家药品监督管理局不定期通报药品不良反应监测情况、公布药品再评价结果。二、近年药品不良反应事件

1、2006年8月3日卫生部连夜发出紧急通知，停用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的药品欣弗。部分患者使用（欣弗）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。

二、近年药品不良反应事件

2、2006年6月1日，鉴于鱼腥草注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液等7类含鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射液在临床应用中出现严重不良反应，国家食品药品监督管理局发布通告，决定从即日起在全国范围内暂停使用，同时暂停受理和审批相关各类注册申请。根据国家药品不良反应监测中心的监测，鱼腥草注射液等7种注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有导致病人死亡的事故发生。二、近年药品不良反应事件

3、2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布所有消炎止痛药的最新用药指导声明，综合现有的研究数据，所有的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。FDA已要求所有的消炎止痛药都需要修订说明书，对于可能引发心血管事件和胃肠道出血加入黑框表示警示，以让患者知情，保证安全使用。而这些药中就包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。二、近年药品不良反应事件

4、美国食品与药物管理局(FDA)2004年8月25日公布了一项令人吃惊的结果:大剂量万络服用者与不使用万络的人相比,患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。默沙东公司于2004年9月30日做出在全球收回“万络”的决定。这是美国制药企业对“问题药品”的一次自愿召回行为。

二、近年药品不良反应事件

4、美国食品与药物管理局(FDA)2004年8月25日公布了一项令人吃惊的结果:大剂量万络服用者与不使用万络的人相比,患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。默沙东公司于2004年9月30日做出在全球收回“万络”的决定。这是美国制药企业对“问题药品”的一次自愿召回行为。

二、由近年来的药品不良反应事件引发的思考我国的药物不良反应监测体系起步较晚，在许多方面存在着不完善的地方。其中最突出的现象是报告数量较少，而且大多数ADR均为已知的轻微的不良反应，重复率高，而新的严重的ADR数量很少。另一个突出的现象是目前我国99%以上的ADR病例都是医疗机构报告的，而药品生产企业作为ADR报告和监测主体之一，却只占ADR报告的1%。根据发达国家的经验，药品生产企业应当是ADR病例报告的主体。究其原因主要有以下几方面。

二、由近年来的药品不良反应事件引发的思考

1.

对ADR重视不够

绝大多数企业把重点都放在生产和经营上，而不太关注对上市药品的再评价和ADR监测。那么要提高企业对ADR的重视程度和上报数量，就应采取两方面措施：(1)举办各种形式的科普知识、法律法规的宣传活动，让患者、医师、药学人员，生产、经营企业都重视ADR监测工作。(2)药品监督管理部门要按照相应法律法规加强监管和监测。

二、由近年来的药品不良反应事件引发的思考

2.

与我国现阶段新药研发的能力有关

由于我国自主研发新药的能力比较薄弱，以生产仿制药为主，而国外由于新药研发的速度相对比较快，临床上使用新药或老药新用的情况较多，这种情况下的药物相关的安全性数据很少，因此，更容易出现新的严重的药品不良反应。

二、由近年来的药品不良反应事件引发的思考

3.

专业人才缺乏

国内这一领域目前没有博士生指导教师。同时由于我国的医学教育缺乏这方面的课程，导致临床医药学专业人员缺乏对药物不良反应监测意识和用药的安全知识。所以提高人员素质，壮大专家队伍，加强操作经验是当务之急。

二、由近年来的药品不良反应事件引发的思考

4.

开展经费不足

药品上市后的追踪现象和再评价过程需要耗费大量的人力、物力和财力。而这一点则需要做大量的工作和较多的经费支持。

其实，我国的ADR报告和监测系统已经在不断地改革与探索中，相信在一次次的ADR事件中会逐渐完善与成熟起来。

三、我国药品ADR报告渠道SFDA信息来源医疗机构专业人员99%生产企业、经营企业SFDA信息反馈发公告、通知作出相应处理：暂停上市、修改说明书、再评价、改变工艺等药品不良反应产生的原因临床试验的缺陷（病例数）药品本身原因（药理作用、工艺）阿司匹林、环磷酰胺、抗生素息斯敏、拉米夫定、万络双黄连注射液、葛根素注射液等复方甘草合剂（酒石酸碲钾）肌体因素（过敏、肝肾功能不全等）疫苗、含马兜铃酸的制剂用药不当、药物相互作用阿奇霉素、复方氨酚烷胺ADR潜在风险因素患者因素①老龄②卧床、制动③咳嗽无力④痰引流差⑤上呼吸道和口腔感染等；疾病因素①糖尿病②肿瘤③SLE④肝肾功能不全⑤白细胞减少；药品因素长期用药，合并用药控制药物风险的环节临床一线识别药物不良反应报告药物不良反应药物不良反应信息的收集、分析和反馈环节ADR监测机构分析药物不良反应信号向临床一线通报制药企业收集不良反应报告调查不良反应原因采取必要措施

美国FDA药品ADR监测体系24万份（98）——28万份（2000）——32万份（2002）FDA获得信息渠道药品生产企业90%卫生专业人员FDA信息反馈与报告人联络、出版刊物、发公告、致专业人员的信采取管理措施：修改说明书、改进工艺、暂停上市、再评价等。

美国药品撤市后的风险评价核心：风险效益评价优点：可以重新上市阿洛斯琼1997-2001FDA2000年2月上市（6500例）2000年4月申请进口我国上市后8个月撤市（便秘、缺血性结肠炎）49例缺血，其中，3死、10例手术FDA要求修改说明书，又批准上市相关概念法律责任狭义：违法行为和法律制裁相联系的法律责任，即违法者对自己行为必须承担的责任。相关法律责任及其依据刑事责任（1997年《刑法》）制裁：罚金、没收违法所得（财产）、拘役、有期、无期、死刑行政责任（1996年《行政处罚法》）制裁：警告、罚款、没收违法所得、没收非法财物、停产停业、吊销、其他（资格罚）（2004年《药品不良反应报告与监测管理办法》27、28条）相关法律责任及其依据停止侵害排除妨碍消除危险返还财产恢复原状修理重做更换赔偿损失支付违约金消除影响恢复名誉赔礼道歉（没收非法所得、罚款、拘留）民事责任（1987《民法通则》第134条）（2001年《药品管理法》第93条）（1994年《消费者权益保护法》第40条）（1993年《产品质量法》第29条、30条、31条）法律责任的认定原则责任法定原则过错原则故意或过失过错推定原则（被告举证）无过错原则（特殊情况适用）法律责任与违法行为相适应原则平等原则案例一左旋咪唑致脑病案时间：1999年12月11日当事人：张某、万某（个体医生）案由：张某肩关节疼痛，诊断为蛔虫病。

万某开12片左旋咪唑，分两晚服用。1999年12月24日，张某行走不稳、头昏、意识不清，诊断为脑炎；2000年3月16日出院，医院鉴定：药与脑炎存在因果关系。诉讼时间：2000年4月诉讼请求：？？？？制药厂赔偿医疗费等共计38万元。谁有过错？医生万某？制药厂？张某？案例一左旋咪唑致脑病案法院的判决：制药厂补偿张某30%的损失共计11.5万判决依据《民法通则》132条当事人对造成损害都没有过错的，可以根据实际情况，由当事人分担民事责任。没有上诉。问题：企业要不要承担行政责任？案例一左旋咪唑致脑病案左旋咪唑的说明书【不良反应】

消化系统：恶心、呕吐及腹痛等，多在数小时后自行恢复。可有肝功能损害。

流感样症状：如头痛、畏寒、高热、肌肉酸痛及全身不适等，应给予对症处理。

血液系统：白细胞减少症。引起急性粒细胞缺乏症。

过敏反应：剥脱性皮炎、药物热。

神经系统：头晕。可致迟发性脑病（四肢无力、语言笨拙、反应迟钝、精神异常、记忆力差）。案例二拉米夫定致死案时间：2000年5月8日至6月29日当事人：田伟（医学博士）服用葛兰素史克公司的拉米夫定（贺普丁）4盒，2000年9月16日去世。起诉时间：2002年9月诉讼请求：GSK赔偿损失共计百万余元。田伟能否得到赔偿？证据GSK：药品批准文件、专家的应用指导意见、临床研究报告、检验报告等证据。田伟已死，无法进行医疗鉴定。原告：所购产品说明书、专家的意见、专业期刊报道，缺乏必要的警示说明，遵医嘱服用发生了损害后果。案例二拉米夫定致死案GSK公司辩称：超过诉讼时效！依据：《民法通则》135、向人民法院请求保护民事权利的诉讼时效期间为二年，法律另有规定的除外。136、下列诉讼损害赔偿时效为1年：（1）身体受到伤害要求赔偿的；……137、诉讼时效期间从知道或者应当知道权利被侵害时起计算。141、法律对诉讼时效另有规定的，依照法律规定。案例二拉米夫定致死案谁有过错？制药厂？医院？田某本人？是否超过诉讼时效？案例二拉米夫定致死案GSK公司：强调并敬告所有现服用贺普丁的患者：任何擅自停药，由于疾病进展可能会造成病情的波动危害健康。所有开始服用或停用贺普丁产品都必须在专业医生的指导下进行。如有任何问题请咨询专业医生。案例二拉米夫定致死案《产品质量法》第33条因产品存在缺陷造成损害要求赔偿的诉讼时效期间为二年，自当事人知道或者应当知道其权益受到损害之日起计算。诉讼时效以哪个法为准？案例二拉米夫定致死案产品缺陷2000年修订后的《产品质量法》第41条第一款规定“因产品存在缺陷造成人身、缺陷产品以外的其他财产（以下简称他人财产）损害的，生产者应当承担赔偿责任。”该法第43、44条分别规定了受害人如何要求赔偿和应当如何赔偿的问题。产品符合标准，仍存在不合理风险，是否属于缺陷产品呢？

第46条规定“缺陷是指产品存在危及人身、他人财产安全的不合理的危险，产品有保障人体健康和人身、财产安全的国家标准、行业标准的，是指不符合该标准。从该条款规定可以看出，判断“产品缺陷”有两个标准。药品不良反应是否属于产品缺陷？第一，它为生产者主观逃避法律责任提供了依据。第二，国家标准、行业标准在制定的过程中，生产者往往拥有很大的发言权，而消费者却未能参与意见。第三，标准的制订和修改是一个相对滞后的过程，如果以国家、行业标准作为认定的主要依据，实为不妥。国外对产品缺陷的定义《美国侵权法》产品缺陷的定义是“产品对使用者或消费者或其财产造成不合理危险的缺陷状态。”。《欧共体产品责任指令》规定产品缺陷是“产品不能够提供人们有权期待的安全性。”

2003年自龙胆泻肝丸国家标准修订后，共有150余人因服用此药导致肾损害。案例三龙胆泻肝丸致肾损害案[成份处方]龙胆、柴胡、黄芩、栀子(炒)、泽泻、木通、车前子(盐炒)、当归(酒炒)、地黄、炙甘草。厂方：有批准文号，按国家标准，及时提出修改国家标准，1999年列入甲类OTC目录。患者：证据难找，包装？处方（没标哪家产的）？案例三龙胆泻肝丸致肾损害案谁有过错？制药厂？怎么赔？举证责任？案例三龙胆泻肝丸致肾损害案总结药品不良反应民事损害赔偿的构成要件主观过错（故意或过失）（同时承担行政责任）明知有害不说明、隐瞒特殊情况下，无过错责任违法行为发生损害结果存在违法行为与结果之间存在因果关系诉讼时效药品“发展危险”的归责问题“发展危险”是指依产品制造销售时的科学知识和技术水平，尚不能预见也不能改善的危险。如果制造者对发展危险负责属于无过错责任，否则属于过错责任。发展风险药品的特殊性决定了药品存在发展危险，因此导致药品使用者损害，药品生产者是否应承担法律责任呢？

《产品质量法》第41条第2款规定“生产者能够证明有下列情形之一的，不承担赔偿责任：……；将产品投入流通时的科学技术水平尚不能发现缺陷的存在的。”可见我国规定，产品发展风险适用过错责任。药品生产者只要能够证明该药品上市时科学技术水平