力比泰的临床应用

力比泰®的临床应用

内容提要力比泰®的研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤的应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中的地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究的启示和总结内容提要力比泰®的研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤的应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中的地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究的启示和总结力比泰®研发史的重要事件10年磨一剑，礼来公司投入$800,000,000美金研发力比泰®2004年获得美国FDA批准上市美国第四届年度创新药物奖2005年FranzEdelman成就奖重磅登陆中国2006年美国化学协会“化学英雄”奖全球及中国专利保护：吡咯[2,3-d]嘧啶抗叶酸剂的七水合物晶形及其制备方法专利力比泰®的化学结构同时多靶点抑制叶酸依赖酶胸苷酸合成酶(TS)二氢叶酸还原酶(DHFR)甘氨酰胺核糖核糖酸甲酰基转移酶(GARFT)力比泰®转运入细胞后迅速转变为活性多聚体谷氨酸代谢产物1,3,4多聚体谷氨酸化在正常和肿瘤细胞中都出现，但在正常细胞中较少1,2,3多聚体谷氨酸代谢产物延长体内半衰期并延长药物作用1,3N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d]吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨酸

(培美曲塞)1.ShihC,etal.AdvEnzymeRegul1998;38:135-152.2.ZhaoR,etal.ClinCancerRes2000;6:3687-3695.3.ChattopadhyayS,etal.MolCancerTher.2007;6:404-417.力比泰®：独特的三靶点作用模式AdjeiAA.ExpertRevAnticancerTher.2003;3:145-156.ScagliottiGV,NovelloS.ExpertOpinInvestigDrugs.2003;12:853-863.

MolinaJR,AdjeiAA.ClinLungCancer.2003;5:21-27.FossellaFV.SeminOncol.2004;31(suppl1):100-105.内容提要力比泰®的研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤的应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中的地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究的启示和总结JMCH研究迄今为止MPM治疗领域最大样本的随机、多中心、Ⅲ期临床研究VogelzangNJ,etal.JClinOncol2003;21(14):2636-2644力比泰®/顺铂方案显著延长MPM患者生命JMCH研究VogelzangNJ,etal.JClinOncol2003;21(14):2636-2644JMCH研究力比泰®/顺铂方案的缓解率是顺铂单药的两倍JMCH研究力比泰®/顺铂方案显著改善MPM患者生活质量ManegoldCetal.SinOncol.2003;l30(4Suppl10):32-36.JMCH研究有效控制毒副反应VogelzangNJ,etal.JClinOncol2003;21(14):2636-2644JMCH研究大型临床研究证明，力比泰®/顺铂方案无论在生存期、缓解率还是生活质量方面，都显著优于顺铂单药方案，是目前治疗MPM的标准一线方案内容提要力比泰®的研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤的应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中的地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究的启示和总结晚期NSCLC的一线治疗的平台研究药物患者数IV期%RR%MST(M)1YS%

SWOG9503(Kelly,20011)Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336ECOG1594(Schiller,20022)Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135ILCP(Scagliotti,20023)Vnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743TAX326(Fossella,20034)Vnr/CisTxt/CisTxt/Cb40440840267676825322410.111.39.4414638KellyK,etal.JClinOncol.2001;19:3210-3218.2.SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98.3.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20:4285-4291.4.FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21:3016-3024.41011636071214ECOG4599：联合贝伐单抗

延长生存但毒性反应显著增加BEV+PAC/CARB(N=427)PAC/CARB(N=440)p值MST(主要研究终点)12.3月10.3月0.003(HR0.79;95%CI,0.67-0.92)PFS(次要研究终点)6.2月4.5月0.001(HR0.66;95%CI,0.57-0.77)值得注意的毒副作用—G4中性粒细胞减少症—G3/4高血压临床显著出血事件—G3/4鼻衄—G3/4中枢神经系统出血—G3/4/5呕血—G3/4/5咯血—G3/4黑便或消化道出血治疗相关性死亡26%7%4.4%0.7%0.7%0.5%1.9%0.9%1517%1%0.7%0.2%000.2%0.4%20.0020.0010.0010.001867排除鳞癌患者以及有中枢神经系统转移、咯血、有出血体质或凝血病或治疗性抗凝病史、规则应用阿司匹林/非甾体抗炎药/抗血小板制剂、心血管疾病、未控制的高血压病的患者SandlerA,etal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.力比泰®+铂类的II期研究证实活性ReferenceTreatmentORRMediansurvival补充维生素Zinner1力比泰®+卡铂(n=50)24%13.5moScagliotti2力比泰®+卡铂(n=38)32%10.5mo力比泰®+奥沙利铂(n=41)27%10.5mo不补充维生素Manegold3力比泰®+顺铂(n=36)39%10.9moShepherd4力比泰®+顺铂(n=29)45%8.9mo1.ZinnerRG,etal.Cancer.2005;104:2449-2456.2.ScagliottiGV,etal.ClinCancerRes.2005;11:690-696.3.ManegoldC,etal.AnnOncol.2000;11:435-440.4.ShepherdFA,etal.Cancer.2001;92:595-600.JMDB研究：力比泰®/顺铂一线对照健择®/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今样本最大且唯一入组>1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究JMDB：研究设计随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型

(组织学Vs.细胞学)两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松12随机分组力比泰®

(n=862)500mg/m2

IV每3周+顺铂75mg/m2

第1天健择®

(n=863)

1250mg/m2

第1、8天

+顺铂75mg/m2

第1天ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51Version:Modifiedby:;Date:JMDB：入组和排除标准入组标准组织学或细胞学证实IIIB*/IV期NSCLCRECIST标准测定至少一个可测量病灶既往未接受NSCLC全身性化疗治疗ECOGPS0-1充足骨髓储备及器官功能排除标准≥CTC1度的周围神经病变进展性脑转移无法控制的胸水*不能根治的患者ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51JMDB：研究终点及统计学设计主要终点总生存期次要终点PFS，TTP，TTF，ORR，缓解持续时间，毒性研究统计80%把握度拒绝无效假设(H0)无效假设：GC组较PC组死亡的危险降低≥15％预先设定的亚组分析(随机因素以外的)：年龄、种族、吸烟状态、组织学类型ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51JMDB：预先设定组织学分析的原因临床前研究数据显示TS高表达与力比泰®敏感性降低有关1,2在未经治疗的NSCLC患者活检标本中，测定到TS在鳞癌中的表达显著高于腺癌3一项比较力比泰和多西他赛的大型III期研究的回顾性分析显示OS和PFS根据组织学不同而存在统计学显著性差异4

这些差异是力比泰®对鳞癌和非鳞癌组疗效差异的结果1.Sigmondetal.BiochemPharmacol2003;66(3):431-438.2.Giovannettietal.MolPharmacol2005;68(1):110-18.3.Ceppietal.Cancer2006;107(7):1589-1596.4.PetersonPetal.12thWorldConferenceonLungCancer,Seoul,Korea.2007.JMDB：基线条件(1/2)患者特点力比泰®+顺铂(N=862)健择®

+顺铂(N=863)年龄≥6537.2%33.1%中位(范围)61.1(29-83)61.0(26-79)性别女性男性29.8%70.2%29.9%70.1%种族非洲裔高加索裔东/东南亚裔2.1%77.6%13.5%2.1%78.8%12.1%ECOGPS评分0135.4%64.5%35.6%64.2%吸烟状态曾/正吸烟不吸烟不清楚73.0%14.8%12.2%73.8%14.1%12.1%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51N=1725JMDB：基线条件(2/2)疾病特点力比泰®+顺铂(N=862)健择®

+顺铂(N=863)疾病分期IIIB(干)IIIB(湿)IV16.0%7.8%76.2%18.4%6.0%75.7%诊断组织学细胞学66.5%33.5%66.6%33.4%组织学类型腺癌大细胞癌其他(除腺、鳞、大细胞外)鳞癌50.6%8.8%12.3%28.3%47.6%8.9%16.9%26.5%ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51N=1725JMDB：主要终点—OS

力比泰®/顺铂与健择®/顺铂相似力比泰®+顺铂(N=862)健择®+顺铂(N=863)MedianOS

(95%CI)10.3mos(9.8,11.2)10.3mos(9.6,10.9)AdjustedHR(95%CI)0.94

(0.84,1.05)非劣效性P值<0.001;ClinicalTrialsRegistryavailableat(accessedApril27,2008).ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰®

+顺铂(N=862)健择®

+顺铂(N=863)MedianPFS(95%CI)4.8mos(4.6,5.3)5.1mos(4.6,5.5)AdjustedHR

(95%CI)1.04(0.94,1.15)JMDB：次要终点—PFS

力比泰®/顺铂与健择®/顺铂相似非劣效性P值=0.008;ClinicalTrialsRegistryavailableat(accessedApril27,2008).ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51JMDB：次要终点—ORR

力比泰®

/顺铂与健择®/顺铂相似RECIST标准最佳疗效力比泰®/顺铂

(N=762)健择®/顺铂

(N=755)p-ValueaCR0.3%0.4%0.647PR30.3%27.8%0.284SD41.2%45.8%0.070PD22.8%20.5%0.276ORR(95%置信区间)30.6%(27.3%,33.9%)28.2%(25.0%,31.4%)0.312中位缓解持续时间(范围)4.5mos(4.27,5.32)5.1mos(4.57,5.52)0.198ScagliottiGV,etal.Presentedat12thWorldConferenceonLungCancer;September2-6,2007;Seoul,Korea.a

优效性P值JMDB：组织学类型与疗效显著相关ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰®/顺铂更好健择®/顺铂更好腺癌、大细胞癌鳞癌腺癌和大细胞癌力比泰®

/顺铂OS更好不同组织学类型的中位生存期(月)力比泰®/顺铂

(N=862)健择®/顺铂

(N=863)调整后HR(95%CI)P值a腺癌(N=847)12.610.90.84(0.71,0.99)0.033大细胞癌(N=153)10.46.70.67(0.48,0.96)0.027其他b(N=252)8.69.21.08(0.81,1.45)0.586鳞癌(N=473)9.410.81.23(1.00,1.51)0.050a优效性p值b无法分辨腺癌、大细胞癌或鳞癌的患者ManegoldCetal,Presentedat14thEuropeanCongressofClinicalOncology(ECCO14);September23-27,2007;Barcelona,Spain.力比泰®

+顺铂(N=512)健择®+顺铂(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)腺癌和大细胞癌亚组：

力比泰®/顺铂显著延长OS优效性检验P=0.005ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-5113.5%力比泰®

+顺铂(N=512)健择®+顺铂(N=488)MedianPFS(95%CI)5.3mos(4.8,5.7)4.7mos(4.4,5.4)AdjustedHR

(95%CI)0.90(0.79,1.02)腺癌和大细胞癌亚组：

力比泰®

/顺铂PFS有延长趋势优效性检验p=0.096ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51ALIMTA[SummaryofProductCharacteristics].EliLillyandCo;approvedApril8,2008.力比泰®

+顺铂(N=436)健择®+顺铂(N=411)MedianOS12.6mos10.9mosAdjustedHR

(95%CI)0.84(0.71,0.99)优效性检验p=0.033腺癌亚组：

力比泰®

/顺铂显著延长OS16.0%力比泰®+顺铂(N=76)健择®+顺铂(N=77)MedianOS10.4mos6.7mosHR

(95%CI)0.67(0.48,0.96)优效性检验p=0.027ALIMTA[SummaryofProductCharacteristics].EliLillyandCo;approvedApril8,2008.大细胞癌亚组：

力比泰®

/顺铂显著延长OS55.2%力比泰®+顺铂(N=244)健择®+顺铂(N=229)MedianOS9.4mos10.8mosHR

(95%CI)1.23(1.00,1.51)优效性检验p=0.050鳞癌亚组：

健择®/顺铂组OS优于力比泰®

/顺铂组ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-5113.0%力比泰®

/顺铂组3/4度血液毒性更少3/4度毒性a

力比泰®

+顺铂(N=839)健择®+顺铂

(N=830)P值中性粒细胞减少15.1%26.7%<0.001贫血5.6%9.9%0.001血小板减少4.1%12.7%<0.001白细胞减少4.8%7.6%0.019a列出的是至少在一组中发生率3%的毒性ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰®

/顺铂输血与生长因子需要更少治疗力比泰®

+顺铂(N=839)健择®+顺铂(N=830)P值输液

红细胞血小板16.1%1.8%27.3%4.5%<0.0010.002生长因子ESAG-CSF,GM-CSF10.4%3.1%18.1%6.1%<0.0010.004ESA=erythropoiesis-stimulatingagent;G-CSF=granulocytecolony-stimulatingfactor;GM-CSF=granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51治疗相关的其他毒性比较毒性a

力比泰®+顺铂(N=839)健择®

+顺铂(N=830)P值粒缺性发热1.3%3.7%0.002乏力(G3/4)6.7%4.9%0.143恶心(G3/4)7.2%3.9%0.004呕吐(G3/4)6.1%6.1%1.000任何级别脱水3.6%2.0%0.075任何级别脱发11.9%21.4%<0.001ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51a列出的是至少在一组中发生率3%的毒性JMDB：研究总结JMDB研究：迄今为止样本数最大的晚期NSCLC一线治疗的随机III期临床研究JMDB研究达到了主要研究终点：力比泰®

/顺铂的总生存期非劣效于吉西他滨/顺铂(HR=0.94)两组耐受性均相当良好，但是力比泰®

/顺铂组3/4度血液毒性和粒缺性发热的发生率显著更少力比泰®

/顺铂组，需要输血和生长因子补充的患者显著更少ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51JMDB：研究总结(续)JMDB研究：第一项报道NSCLC一线铂类两药化疗受到组织学类型差异影响的前瞻性、III期研究力比泰®

/顺铂治疗腺癌和大细胞癌患者：OS显著长于健择®/顺铂鳞癌患者：OS短于健择®/顺铂腺癌/大细胞癌患者可能是力比泰®最适合的患者人群ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51内容提要力比泰®的研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤的应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中的地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究的启示和总结晚期NSCLC一线治疗的瓶颈SmithIEetal.JCO2001:1336-1343.SocinskiMA,JCO2002:1335-1343.3周期6周期P随机入组(例)155153接受3周期化疗72%73%接受6周期化疗-31%MST(月)670.21年生存率22%25%中位症状控制时间(月)4.54.50.4中位TTP(月)550.4Overallsurvival:A=4cycles(RR=22%)B=ncyclesuntilprogression(RR=24%)3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，而且没有确切的疗效(生存)优势在复发时使用二线治疗对于PS0-1的患者可能导致一线化疗间期的相对缩短Paclitaxel100mg/m2weeklyfor3of4wks+Carboplatin(AUC=6)onday1Paclitaxel100mg/m2Carboplatin(AUC=2)weeklyFor3of4wksPaclitaxel150mg/m2cycle1and100mg/m2cycle2andCarboplatin(AUC=2)weeklyfor6of8wksRweeklypaclitaxel70mg/m2,3of4wks;(n=65)observation(n=65)RResponded(n=130)atweek16N=400BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933-2939.维持治疗生存期紫杉醇/卡铂后紫杉醇维持的III研究安全性:维持治疗阶段，86%紫杉醇组报告至少1次不良事件，45%报告至少一次3或4级。p=0.124P=0.243紫杉醇单药维持与BSC相比，疗效没有显著性优势但3,4级毒副作用相应明显增加WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.长春瑞滨：一线有效者维持的III期研究VinorelbineObservation9089G3-4infection12.2%G3-4neuropathy6.6%Patientsreceivingwholetreatment22Mediansurvival10.2mos12.5mos1yearsurvival40.4%52.3%p=0.44n长春瑞滨维持化疗不能增加对MIC诱导治疗有效的晚期NSCLC的生存期，但毒性反应显著增加N/AN/AN/A一线健择®卡铂后立即或复发给予

多西他赛随机III期研究ASCO2007-FidiasPetal.,Abstract#LBA7516RecruitmentNSCLCstageIIIB/IVChemo-naiveECOGPS=0-2NobrainmetaGCinductionn=552G1000mg/m2,d1,8CAUC5，d1q3w/4wksRDocIM75mg/m2day1,

q3wtillPDormax.6cyclesDocDLorBSCstarttillPD75mg/m2d1,q3wtillPDormax.6cyclesDCRN=307OS3/4度安全性延迟Doc立即Doc(n)91142中性粒细胞减少28.6%26.1%血小板减少01.4%发热性中性粒细胞减少1.1%2.8%贫血00.7%肌痛1.1%0.7%无力1.1%1.4%疗效指标延迟Doc立即Docp(n)71120RR9.9%42.5%<0.05DCR63.4%87.5%MST(月)9.111.90.0711YS38.3%48.5%PFS(月)2.86.5<0.0001PFS和缓解率立即给药组显著优于延迟治疗组两组严重药物不良反应发生率相似健择®单药维持治疗显著延长TTP至肿瘤进展时间显著延长1.6个月

(p<0.001)症状恶化时间得到显著延长(p=0.039)肿瘤缓解率显著提高18.1%

(p<0.001)KPS>80患者总生存显著延长14.6个月

(p<0.05)BrodowiczT.etal,LungCancer,2006:52,155-163.健择®联合顺铂一线化疗后，继以健择®单药维持化疗可显著改善TTP对于体力状态好的患者，健择®单药维持化疗可显著改善总生存期维持治疗对症状改善和生活质量改善有积极意义JMEN研究：力比泰®/BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.No.8011)迄今样本最大且唯一入组>600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究研究设计多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究47ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者ECOGPS0-1既往接受4周期含铂诱导化疗未进展2:1比例随机化力比泰®500mg/m2(d1,q21d)+BSC*N=441安慰剂(d1,q21d)+BSCN=222*BSC:所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA800047首要终点：PFS次要终点：OS客观反应率(CR+PR)疾病控制率(CR+PR+SD)安全性和毒性反应48ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000研究终点48研究结果－PFS力比泰®维持治疗可显著延长ITT人群的PFS494950研究结果－不同组织学类型的PFS力比泰®维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善更显著50研究结果－OS51力比泰®维持治疗可显著延长ITT人群的OS51研究结果－不同组织学类型的OS52力比泰®维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著52研究结果－客观反应率和疾病控制率53CR+PR(RR)*,%CR+PR+SD(DCR)*%力比泰®安慰剂P值力比泰®安慰剂P值ITT人群N=6633.40.50.04249.128.9<0.001*tumorresponsebasedonindependentlyreviewpopulation(N=581)53毒性反应54ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000

¾级

AEs(%)力比泰®n=441安慰剂n=222中性粒细胞减少‡30贫血31白细胞减少21乏力‡51食欲不振20感染10腹泻10恶心11呕吐<10感觉神经病变10粘膜炎/口腔炎10‡P<0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue研究结果54这是第一项证明维持治疗可显著延长NSCLC患者OS的随机、双盲、安慰剂对照研究，也证明了力比泰®维持治疗的疗效非鳞癌组织类型可作为力比泰®治疗NSCLC疗效的预测指标力比泰®在维持治疗应用中具有良好的安全性和耐受性基于JMEN良好的疗效和安全性结果，力比泰®已经于7月被美国FDA批准用于非小细胞肺癌的维持治疗，成为第一个同时被批准非小细胞肺癌一线、二线和维持治疗的药物！55ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000研究结论55内容提要力比泰®的研发及作用机制回顾力比泰®在恶性胸膜间皮瘤的应用力比泰®在晚期NSCLC治疗中的地位一线治疗维持治疗二线治疗力比泰®三个III期研究的启示和总结晚期NSCLC的二线治疗StudyNTreatmentORR(%)SD(%)MedianOS(mos)BR211488Erlotinib150mg¶8.936.16.7TAX31725548Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†5.56.347.337.57.55.9‡TAX3203120120Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†6.710.836335.7§5.5§ISEL4959Gefitinib250mg¶8325.6DISTAL015110110Docetaxel75mg/m2†Docetaxel33.3mg/m2║2.75.5NRNR76Camps6131128Docetaxel75mg/m2†Docetaxel36mg/m2║9.34.834.127.275Ramlav7414415Topotecan2.3mg/m2#

Docetaxel75mg/m2†55273677.75INTEREST8723710Gefitinib250mg¶

Docetaxel75mg/m29.17.646537.68.01.Shepherdetal.NEnglJMed.2005;353:123-132.2.Shepherdetal.JClinOncol.2000;18:2095-2103.3.Fossellaetal.JClinOncol.2000;18:2354-2362.4.Thatcheretal.Lancet.2005;366:1522-1537.5.Gridellietal.BrJCancer.2004;91:1996-2004.6.Campsetal.AnnOncol.2006;17:467-472.7.Ramlavetal.JClinOncol.2006;24:2800-2807.8.Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.†q3wk.‡N=49.§N=125.║qwk.¶qd.#qd,Days1-5.NR=notreported晚期NSCLC的二线治疗StudyNTreatment中性粒细胞减少(%)发热型中性粒细胞减少(%)乏力(%)肺毒性(%)腹泻(%)皮疹(%)1.Shepherdetal.NEnglJMed.2005;353:123-132.2.Shepherdetal.JClinOncol.2000;18:2095-2103.3.Fossellaetal.JClinOncol.2000;18:2354-2362.4.Thatcheretal.Lancet.2005;366:1522-1537.5.Gridellietal.BrJCancer.2004;91:1996-2004.6.Campsetal.AnnOncol.2006;17:467-472.7.Ramlavetal.JClinOncol.2006;24:2800-2807.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.†q3wk.‡N=49.§N=125.║qwk.¶qd.#qd,Days1-5.NR=notreportedBR212485Erlotinib150mg§NRNR19<169TAX31735549Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†67862221822203724NRNRTAX3204121121Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†54‡77‡8‡12‡1217NRNR23NRNRISEL51126Gefitinib250mg§NRNR3NR32DISTAL016106108Docetaxel75mg/m2†Docetaxel33.3mg/m2§1925076NRNR33NRNRCamps7129125Docetaxel75mg/m2†Docetaxel36mg/m2§93811414NRNR13NRNRRamlav8414415Topotecan2.3mg/m2#

Docetaxel75mg/m2†506043544643NRNRJMEI研究：力比泰®对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI：研究设计力比泰®对照多西他赛的随机III期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者分层因素ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心随机分组力比泰®500mg/m2

IVq21d(n=283)(叶酸350-1000µgqd+维生素B121000µgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他赛75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI：研究终点主要终点

生存期次要终点肿瘤缓解率PFS毒性生活质量评估QoL肺癌症状量表(LCSS)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.Version:Modifiedby:;Date:JMEI：入组/排除标准入组标准组织学/细胞学证实的III或IV期NSCLC既往仅接受一次治疗方案ECOGPS0-2充足的器官功能排除标准全身性脑转移3/4度周围神经病变过去6周内体重减轻≥10%无法控制的胸水既往接受过多西他赛治疗Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.患者特征力比泰®

(N=283)多西他赛(N=288)年龄(岁)中位(范围)59(22-81)57(28-87)性别(%)男性女性69317525入组时分期(%)IIIIV25752575确诊/组织学类型(%)腺癌鳞癌细支气管肺泡癌其他54281184932<119ECOGPS(%)0-1/289/1188/12JMEI：基线条件Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.患者特征力比泰®

(N=283)多西他赛(N=288)既往化疗最佳疗效CR/PR(%)3637至末次化疗时间(%)<3月≥3月50504852既往含紫杉类方案(%)2628既往含铂类方案(%)9390既往接受一次化疗(%)*100100JMEI：基线条件(续)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.*新辅助或辅助化疗不计入JMEI：主要终点–总生存期* 优效性和10%的非劣效性检验均无统计学显著性差异MST:8.3mos1-yrOS:29.7%MST:7.9mos1-yrOS:29.7%HR0.99

95%CIofHR(0.82,1.20*)ALIMTA(N=265)

Docetaxel(N=276)SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(mos)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.多西他赛作为二线标准的TAX317BSC=bestsupportivecare.Paoletti.PresentedatOncologyDrugsAdvisoryCommitteemeeting,July27,2004.Availableat:/ohrms/dockets/ac/04/slides/2004-4060S1_01_Lilly-Core-Presentation_files/frame.htm.AccessedMarch13,2007.Sourcedfrom:Hannaetal.JClinOncol.2004;22:1589-1597.Shepherdetal.JClinOncol.2000;18:2095-2103.Survivaltime(mos)CumulativeprobabilityTAX317BSC(N=49)TAX317Docetaxel75mg/m2(N=55)力比泰®优于BSC并与多西他赛相当HR(ALIMTAvsBSC)0.55

95%CI:0.33,0.90

p-value=0.019JMEIALIMTA500mg/m2(N=265)

JMEIDocetaxel75mg/m2(N=276)

TAX317BSC(N=49)

TAX317Docetaxel75mg/m2(N=55)Survivaltime(mos)CumulativeprobabilityBSC=bestsupportivecare.Paoletti.PresentedatOncologyDrugsAdvisoryCommitteemeeting,July27,2004.Availableat:/ohrms/dockets/ac/04/slides/2004-4060S1_01_Lilly-Core-Presentation_files/frame.htm.AccessedMarch13,2007.Sourcedfrom:Hannaetal.JClinOncol.2004;22:1589-1597.Shepherdetal.JClinOncol.2000;18:2095-2103.Version:Modifiedby:;Date:9.1%

(CI5.9,13.2)8.8%

(CI5.7,12.8)45.8%

(CI39.7,52.1)46.4%

(CI40.3,52.5)ALIMTA(N=265)

Docetaxel(N=276)JMEI：次要终点–临床获益率Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI：次要终点–PFSHR0.97

95%CIofHR(0.82,1.16)MPFS=2.9mosMPFS=2.9mosSurvivaldistributionALIMTA500mg/m2

(N=283)

Docetaxel75mg/m2(N=288)Survivaltime(mos)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.终点力比泰®

(N=283)†多西他赛

(N=288)†ORR,%*9.18.8MST,mos*8.37.9PFS,mos2.92.91-yrsurvival,%29.729.7SD,%*45.846.4TTP,mos3.43.5中位治疗周期(范围)*4(1-20)4(1-14)JMEI：二线疗效一览*实际接受治疗的患者ALIMTAN=265;docetaxelN=276.†意向性分析Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI老年亚组分析≥70岁(N=76)<70岁(N=462)力比泰

(N=40)多西他赛

(N=36)力比泰

(N=224)多西他赛

(N=238)ORR,%5.05.69.89.2SD,%60.041.743.347.1≥70岁(N=86)<70岁(N=485)(N=47)(N=39)(N=236)(N=249)TTP,mos4.62.93.03.9MST,mos9.57.77.88.01-ysurvival,%20.423.130.830.8力比泰®对老年患者疗效好于多西他赛Weissetal.JClinOncol.2006;24:4405-4411.JMEI：组织学对疗效的影响力比泰®多西他赛调整后HR

(95%CI)非鳞癌，N

MSTMedianPFS2059.3mos

3.1mos1948.0mos3.0mos0.778(0.607-0.997)0.823(0.664-1.020)鳞癌，NMSTMedianPFS786.2mos2.3mos947.4mos2.7mos1.563(1.079-2.264)1.403(1.006-1.957)PetersonP,etal.EurJCancerSuppl.2007;5:363-364.Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p<0.001)CTC3/4度(%)力比泰®(N=265)多西他赛(N=276)P值中性粒细胞减少540<0.001发热型中性粒细胞减少213<0.001感染/3/4度中性粒细胞减少030.004贫血441.00血小板减少2<10.116JMEI：血液系统毒性Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.ID:61Version:ContentOwner:Modifiedby:;Date:JMEI：入院治疗比较入院治疗力比泰®(N=265)

%多西他赛(N=276)

%P值不良反应引起的1次入院32410.032因中性粒细胞减少而入院213<0.001因其他不良反应而入院6110.092Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.多西他赛组因中性粒细胞减少而入院治疗的比例显著高出力比泰6倍！JMEI：非血液系统毒性N/A=notapplicable;NS=notsignificant.力比泰®

(N=265)多西他赛(N=276)毒性(%)任何级别3/4度任何级别3/4度P值脱发6NA38NA<.001谷丙转氨酶升高8210.00.028腹泻13<12430.069感觉神经病变50.0161N/A皮疹14≤16≤1NS恶心313172NS乏力345365NSHannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.治疗周期内毒性反应比较BhallaSetal.WorldConferenceonLungCancer,2005.PosterPD-066.Grade1Grade2Grade3Grade427623816013910288NoadverseeventsNoadverseeventsGrade1Grade226523915313610090周期数力比泰多西他赛PercentofpatientsGrade4

Grade3

Grade2

Grade1

None任何化疗周期内，力比泰®

3/4度不良反应发生率均显著少于多西他赛JMEI：无毒性生存期Pujoletal.EuropeanSocietyforMedicalOncology.2004.Poster705.HR0.6095%CIofHR(0.50-0.72)p-value<0.0001Docetaxel(N=276)Med0.4mos1年无毒性生存率:6.1%ALIMTA(N=265)Med1.2mos

1年无毒性生存率:12.2%Survivalwithouttoxicity(mos)SurvivaldistributionfunctionALIMTA(N=265)Docetaxel(N=276)1年无毒性生存率，力比泰®比多西他赛显著延长1倍！JMEI：研究总结总体上，力比泰®的疗效与多西他赛相似总生存期与多西他赛相当PFS与多西他赛相当缓解率与多西他赛相当某些亚组分析中，力比泰®的疗效好于多西他赛老年患者非鳞癌患者力比泰®的安全性显著优于多西他赛中性粒细胞减少/发热型中性粒细胞减少发生率显著低于多西他赛因毒性入院治疗比例低于多西他赛力比泰无毒性生存期显著长于多西他赛Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.2008年，晚期NSCLC的二线治疗StudyNTreatmentORR(%)SD(%)MedianOS(mos)JMEI1265276ALIMTA500mg/m2†Docetaxel75mg/m2†9.18.345.846.48.37.9BR212488Erlotinib150mg¶8.936.16.7TAX31735548Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†5.56.347.337.57.55.9‡TAX3204120120Docetaxel75mg/m2†Docetaxel100mg/m2†6.710.836335.7§5.5§ISEL5959Gefitinib250mg¶8325.6DISTAL016110110Docetaxel75mg/m2†Docetaxel33.3mg/m2║2.75.5NRNR76Camps7131128Docetaxel75mg/m2†Docetaxel36mg/m2║9.34.834.127.275Ramlav8414415Topotecan2.3mg/m2#

Docetaxel75mg/m2†55273677.75INTEREST9723710Gefitinib250mg¶

Docetaxel75mg/m29.17.646537.68.0Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.2.Shepherdetal.NEnglJMed.2005;353:123-132.3.Shepherdetal.JClinOncol.2000;18:2095-2103.4.Fossellaetal.JClinOncol.2000;18:2354-2362.5.Thatcheretal.Lancet.2005;366:1522-1537.6.Gridellietal.BrJCancer.2004;91:1996-2004.7.Campsetal.AnnOncol.2006;17:467-472.8.Ramlavetal.JClinOncol.2006;24:2800-2807.9.Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.†q3wk.‡N=49.§N=125.║qwk.¶qd.#qd,Days1-5.NR=notreported2008年，晚期NSCLC的二线治疗StudyNTreatment中性粒细胞减少(%)发热型中性粒细胞减少(%)乏力(%)肺毒性(%)腹泻(%)皮疹(%)JMEI1265276ALIMTA500mg/m2†Docetaxel75mg/m2†5402135.35.401.4<13≤1≤1Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.2.Shepherdetal.NEnglJMed.2005;353:123-132.3.Shepherdetal.JClinOncol.2000;18:2095-2103.4.Fossellaetal.JClinOncol.2000;18:2354-2362.5.Thatcheretal.Lancet.2005;366:1522-1537.6.Gridellietal.BrJCancer.2004;91:1996-2004.7.Campsetal.AnnOncol.2006;17:467-472.8.Ramlavetal.JClinOncol.2006;24:2800-2807.* Notincludingplacebo,BSC,orcontrolarm.†q3wk.‡N=49.§N