维持治疗对FL患者的意义周道斌

维持治疗对滤泡性淋巴瘤患者的意义周道斌北京协和医院血液科内容FL患者是否需要维持治疗？FL维持治疗现状国际临床诊治指南对FL维持治疗的观点滤泡性淋巴瘤患者是否需要维持治疗？滤泡性淋巴瘤治疗的现状FL作为惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的自然病程决定：接受一线治疗的患者，即使治疗有效，但再复发率高；复发后再治疗，即使治疗有效,但复发间隔越来越短；FL患者的预期寿命较正常人群短，中位生存期约为10年；时间疾病活动疾病缓解一线治疗二线治疗三线治疗FL维持治疗的意义——延长生存获益维持治疗延缓疾病的进展维持治疗带来总生存获益维持治疗有机会进行二线治疗维持治疗提高治疗期生活质量是否需要维持治疗？时间疾病活动疾病缓解一线治疗二线治疗三线治疗1）维持治疗能否延缓疾病的进展？是否需要维持治疗？时间活动缓解一线治疗二线治疗三线治疗时间活动缓解一线治疗二线治疗三线治疗2)维持治疗能否带来总生存获益？滤泡性淋巴瘤维持治疗现状来自随机对照临床试验的数据FL维持治疗目前临床研究Rituximabmaintenancefor2yearsinpatientswithhightumourburdenfollicularlymphomarespondingtorituximabpluschemotherapy(PRIMA):aphase3,randomisedcontrolledtrialSallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究

一线FL患者的维持治疗研究背景开放标签的国际多中心随机研究入组标准：年龄18岁以上未经治疗的FL（1、2或3a）满足至少一项高肿瘤负荷的评判标准ECOG体能评分（PS）0-2分血液系统功能基本正常排除标准：3b级FL或已转为DLBCL中枢神经系统受累或生存预期少于6个月既往肿瘤病史（已充分治疗的非黑色素皮肤癌或宫颈癌除外）非淋巴瘤引起的肝肾功能低下既往对鼠来源制品的过敏史已知HIV感染或活动性HBV/HCV感染入组前一月内接受任何大型手术或使用皮质激素剂量大于20mg每日主要终点：PFS次要终点：EFS、OS、至下一次化疗时间、至下一次抗淋巴瘤治疗时间、维持治疗结束时的应答率、安全性、毒性以及生活质量研究设计随访1202

患者8xR-6xCHOP-21（n=791*）8xR-CVP-21（n=227*）8xR-6xFCM-28（n=29*）随机化利妥昔单抗维持（MR）组（n=501）末次诱导治疗后8周开始，利妥昔单抗375mg/m2，iv，每8周一次，共12次观察（Obs）组（n=508）观察利妥昔单抗维持治疗R+化疗诱导治疗每8周一次临床检查每6月一次CT扫描每12个月一次生活质量问卷(为期2年)每3月一次临床检查每6月一次CT扫描每12个月一次生活质量问卷(为期3年)达到CR/PR患者

(n=1019)结果1：初治患者疾病进展风险降低45%风险人数利妥昔单抗 505 472 445 423 404 307 207 84 17 0观察 513 469 415 367 334 247 161 70 16 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60时间(月)1.00.20.0PFSHR0.55(95%CI0.44-0.68)p<0.0001利妥昔单抗维持观察74.9%57.6%结果2：总生存并无显著差异风险人数利妥昔单抗 505 499 492 483 474 365 246 108 22 1观察 513 507 501 492 472 381 243 97 26 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60时间(月)1.00.20.0OSHR0.87(95%CI0.51-1.47)P=0.60利妥昔单抗维持观察PRIMA研究利妥昔单抗维持治疗能够对一线治疗有效FL患者有临床获益疾病进展风险显著降低达45%,三年PFS为74.9%，显著高于观察组57.6%。OS未观察到显著差异。RituximabMaintenanceTreatmentofRelapsed/ResistantFollicularNon-Hodgkin’sLymphoma:Long-TermOutcomeoftheEORTC20981PhaseIIIRandomizedIntergroupStudyvanOres,etal.JClinOncol28:2853-2858EORTC20981研究

复发/难治性FL患者的维持治疗研究背景国际多中心随机研究入组标准：年龄18岁以上对至多2种非蒽环类化疗治疗耐药的复发/难治性FL（确诊时为1、2或3级，III-IV期，CD20阳性）ECOG体能评分（PS）0-2分排除标准：既往蒽环类药物、利妥昔单抗或自体干细胞移植治疗史血液肿瘤细胞数量大于10x109/L有症状的中枢神经系统淋巴瘤组织学转化IgG水平在3g/L以下已知HIV感染阳性严重共患疾病主要终点：PFS次要终点：OS研究设计随访465

患者6xR-CHOP-21（n=234）6xCHOP-21（n=231）随机化利妥昔单抗维持（MR）组（n=167）末次诱导治疗后7周左右开始，利妥昔单抗375mg/m2，iv，每3月一次观察（Obs）组（n=167）观察利妥昔单抗维持治疗诱导治疗维持治疗至疾病复发或治疗满2年中位随访时间达6年达到CR/PR患者

(n=334)结果1：复发患者疾病进展风险降低45%风险人数利妥昔单抗 167 131 111 95 75 46 21 7观察 167 96 63 47 38 26 10 10 1 2 3 4 5 6 7 8时间(年)100806040200PFSHR0.55P<0.0001利妥昔单抗维持观察3.7年1.3年结果2：总生存无显著变化风险人数利妥昔单抗 167 161 150 141 124 86 44 13观察 167 155 139 128 104 67 28 90 1 2 3 4 5 6 7 8时间(年)100806040200OSHR0.70P=0.07利妥昔单抗维持观察74%64%EORTC20981研究总结利妥昔单抗维持治疗能够显著改善复发或难治性FL患者的PFS，但OS未观察到显著差异。疾病进展风险显著降低达45%，中位PFS为3.7年，显著高于观察组(中位PFS1.3年)。OS未观察到显著差异，但有分离的趋势。维持治疗的PFS优势

可否转化为OS获益？为什么PFS优势未转化为OS获益？FL是一种中位生存时间长达10年的疾病，利妥昔单抗维持治疗能带来显著的PFS获益为什么PFS优势未转化为OS获益？FL是一种中位生存时间长达10年的疾病，利妥昔单抗维持治疗能带来显著的PFS获益PRIMA研究，初治FL患者维持治疗2年，随访3年，未观察到OS显著性（p=0.60）未必不存在OS获益，

也许需要更长随访时间去检测？为什么PFS优势未转化为OS获益？FL是一种中位生存时间长达10年的疾病，利妥昔单抗维持治疗能带来显著的PFS获益PRIMA研究，初治FL患者维持治疗2年，随访3年，未观察到OS显著性（p=0.60）EORTC研究，复发FL患者维持治疗2年，随访6年，OS显著性p=0.07（随访3年时p<0.05）维持治疗的时间是否充分？

是否需要更长随访时间去检测？在单个随机对照临床试验中，维持治疗的PFS优势转化为OS获益有待长期随访和进一步观察才有可能揭示有没有其它证据更快获得大致的方向？另一种医学方法：荟萃分析RituximabMaintenancefortheTreatmentofPatientsWithFollicularLymphoma:AnUpdatedSystematicReviewandMeta-analysisofRandomizedTrialsVidalL,etal.JNatlCancerInst2011;103:1799–1806利妥昔单抗维持治疗FL患者

随机试验的系统性综述和荟萃分析荟萃分析概述随机对照试验检索源：CochraneLibrary(issue4,2010)中的Cochrane对照试验中心记录EMBASE(1974年至2007年6月)LILACS(1982年至2010年12月)血液肿瘤临床试验数据库()美国血液学学会年会专刊（1995年至2010年）美国临床肿瘤学学会年会专刊（1995年至2010年）欧洲血液学协会专刊正在进行中以及尚未发表的临床试验数据库

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/ct,

/).荟萃分析的研究终点：主要终点：OS次要终点：PFS，QoL，3/4级不良事件。结果1：对一线FL患者的生存获益不显著研发或亚组 log[HR] SE 权重 HR(95%CI)

HR(95%CI)一线缓解的维持治疗Ardeshna2010 0.19 0.61 2.7% 1.21(0.37-4.00)Hochster2007 1.5067 1.155 0.8% 4.15(0.47-43.41)Hochster2009 -0.51 0.3537 8.1% 0.60(0.30-3.34)Martinelli2010 0.073 0.5775 3.0% 1.08(0.35-3.34)Salles2010 -0.41 0.27 13.8% 0.87(0.51-1.48) 总计 28.4% 0.86(0.60-1.25)异质性检验：Chi2=3.55,df=4(P=0.47);I2=0%合并效应量检验：t:Z=0.78(P=0.44)结果2：显著改善复发难治患者的生存研发或亚组 log[HR] SE 权重 HR(95%CI) HR(95%CI)复发或难治性FLForstpointner2006 -0.72 0.5 4.0% 0.49(0.18-1.30)Hainsworth2005 -0.1526 0.2819 12.7% 0.86(0.49-1.49)Martinelli2010 -0.624 0.304 10.9% 0.54(0.30-0.97)Pettengell2010 -0.13 0.25 16.1% 0.88(0.54-1.43)vanOers2010 -0.36 0.19 27.9% 0.70(0.48-1.01)总计 71.6% 0.72(0.57-0.91)异质性检验：Chi2=2.60,df=4(P=0.63);I2=0%合并效应量检验：t:Z=2.80(P=0.005)荟萃证实维持治疗显著延缓一线和复发/难治性FL患者的疾病进展维持治疗对FL患者存在可能的生存获益，尤其是复发/难治性FL患者利妥昔单抗维持治疗是FL患者的一种合理的治疗选择国际指南中对滤泡性淋巴瘤维持治疗的定位NCCN指南一线维持：对于初始即表现出高肿瘤负荷的患者，利妥昔