ISO11137辐照灭菌剂量确认中文版

ISO11137-2医疗保健产品灭菌-辐射灭菌之五兆芳芳创作第二部分：灭菌剂量的确定目录：…………引1 1▼……(3)1.规模………⑷引用尺度…………………⑷缩写、术语和定义 ⑷3.1缩写…………… ⑷术语……………………(5)4确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品TOC\o"1-5"\h\z族 (6)总则…………… (6)产品族的定义 (6)代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品……(7)产品族的保持 (8)灭菌剂量的确定和灭菌剂量审核失败对产品族的影响 (8)确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验 (8)产品特性………………⑻样品份额………………(9)取样方法………………(10)微生物试(1验……………(10)辐照……………八\\ ………(10)剂量确定办TOC\o"1-5"\h\z法 (10)办法1：利用生物负载信息进行剂量设定 (11)原理…………… (11)7.2使用办法1对平均生物负载＞1.0的多个生产批次的产品的程序……(12)使用办法1对平均生物负载＞1.0的单一生产批次的产品的程序 (16)使用办法1对平均生物负载在0.1~0.9之间的单一或多个生产批次的产品的程序…(17)\o"CurrentDocument"办法2：用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定 (18)原理…………… (18)8.2办法2A的程TOC\o"1-5"\h\z序 (18)8.3办法2B的程序 (21)9.VDmax办法——以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明 (23)9.1原理…………… (23)TOC\o"1-5"\h\z25办法的程序 (24)9.3对单一生产批次使用VDmax25办法的程序 (27)9.4对多个生产批次使用VDmaxi5办法的程序 (29)9.5对单一生产批次使用VDmaxi5办法的程序 (31)10灭菌剂量的审核 (32)目的和频率………………(32)使用办法1或办法2进行灭菌剂量设定的审核程TOC\o"1-5"\h\z序 (32)10.3使用VDmax办法证明灭菌剂量的审核程序 (35)11实例…………… (38)办法1举例………………(38)11.2办法2举例………………(40)11.3办法3举例………………(46)11.4使用办法1进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有需要增加灭菌剂量…(47)11.5使用办法2A进行灭菌剂量设定的审核的实例，审核的结果有需要增加灭菌剂量…(48)11.6使用办法VDmax25证明灭菌剂量的审核的实例 (49)医疗卫生产品灭菌-辐射第二部分：确定灭菌剂量1.规模ISO11137本部排列出了为满足特定灭菌要求的最小剂量的确定办法以及证明使用25kGy或15kGy作为灭菌剂量达到10-6灭菌包管水平的办法，同时指明了为确保灭菌剂量持续有效地剂量审核的办法.2.引用尺度以下涉及的文件是本文件应用中必不成少的.对于有日期参考的，仅引用的版本有效，对无日期参考的，参考文件的最新版本（包含任何修订本）有效.ISO11137-1:2006ISO11737-1ISO11737-2ISO134853.缩写、术语和定义本文件中，在ISO11137-1给出及以下的术语和定义适用.缩写A核算出最小的从中位ffp到FFP剂量.CD*按办法2验证剂量试验辐照100个单元产品进行无菌试验所取得的阳性数.d*从指定的产品批次中取样的单元产品进行增量剂量试验得到的剂量.D*要求达到10-2SAL的初始估量剂量.D**要求达到10-2SAL的最终估量剂量，用于灭菌剂量的计较中.DD*由办法2验证剂量试验得到的剂量.DS产品辐照DD*剂量后估量的微生物的D10值.D值或D10值在自然状态下杀灭90％的试验微生物所需的剂量或时间.注：本文件中，D10值仅指辐照剂量.ffp从指定的产品批次中选取得单元产品进行增量剂量试验，其中20个试样至少一个为阴性的最小剂量.FFP20个样本的无菌试验中只有一个为阳性的估量剂量，由中位ffp剂量减去A计较得到.FNP用于计较DS中对试验样本达到10-2SAL的估量剂量.VDmax15对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定15kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌包管水平一致.VDmax25对一特定的生物负载的最大验证剂量，与指定25kGy作为灭菌剂量达到10-6的灭菌包管水平一致.术语批在特征和质量上期望相同，并在某一确定制造周期中生产出来的一定数量的产品.生物负载产品或无菌隔离系统上活微生物的数量.假阳性试验结果的混浊被解释为试验样本长菌，然而长菌是由外来微生物的污染所致或混浊是由于样本和试验用培养基相互影响的结果.阳性份数以无菌试验样本的阳性数作份子，以样本数作分母的商.增量剂量一系列用于数个单元产品或其组分的剂量，在剂量设定办法中它用于成立和证实灭菌剂量.阴性无菌试验无菌试验样本经培养后不克不及查到微生物生长.3.2.7包装体系无菌隔离系统的组成和防护的包装.3.2.8阳性无菌试验无菌试验样本经培养后能查到微生物生长.329取样份额（SIP）某一医疗卫生产品用来做测试所选择的部分.无菌隔离系统用于阻挡微生物的进入和使用时允许无菌形式的产品进入的最小包装.无菌包管水平（SAL）灭菌后单元产品上存在活微生物的几率.注：术语灭菌包管水平采取数量级暗示，一般为10-6或10-3.当为包管无菌提供一数量级时，S为10-6比S为10-3级别低但提供了更高的无菌包管.灭菌剂量审核为证明某一确定的灭菌剂量的适宜性而采纳的勾当.3.2.13验证剂量•用于确定灭菌剂量，对预计S>10-2估量的辐照剂量.确定和保持剂量设定，剂量认证以及灭菌剂量审核中的产品族总则选择灭菌剂量和实施灭菌剂量审核都是加工确定（见ISO11137-1:2006第8条款）和维持加工有效性（见ISO11137-1:2006第12条款）部分的勾当.在这些勾当中产品可以组成族，产品族的定义可主要依据产品上（生物负载）微生物数量和类型.微生物类型用来指示其对辐照的抗性.，在成立这些产品族时不考虑例如密度和产品在其包装体系中的筹划，因为它们不是影响生物负载的因素.使用产品族来确定灭菌剂量和灭菌剂量审核，重要的是知道其中的风险例如下降在制造进程觉察由于不明显变更影响灭菌有效性的能力.此外，使用单一产品来代表整个产品族可能觉察不到产生在产品族中其它组份的变更.应评估关于下降觉察产品族中其它组份变更的风险，且应设计维持产品族的办法并在加工前实施应用.注：有关风险办理的指引见ISO14971产品族的定义成立一个产品族的尺度应形成文件，应按照这些尺度评估产品，并考虑产品族各组分之间可能的类似之处.考虑的事项应包含对生物负载有影响的所有与产品相关的变更，包含但不限于：a） 原料的特性和来源，包含其影响，原料可能来自不止一个地方.b） 部件c） 产品的设计及大小d） 生产进程e） 生产设备f） 生产情况g） 生产场合评估和考查因素的结果应形成文件（见ISO11137-1:20064.1.2条款）.如果证明与产品有关的变更是相似的并在控制下，产品应被包含在一个产品族内.要将产品归入一个产品族内，应证明其生物负载由相似数量和类型的微生物组成.将不合地方生产的产品归入一个产品族应有公道的说明和记实（见ISO11137-1:20064.1.2条款）.应考虑对生物负载有影响的：a） 场合地理和（或）气候的不合b） 生产进程和情况控制方面的任何不同c） 原料和加工帮助物（如水）的来源代表产品族实施验证剂量试验和灭菌剂量审核所指定的产品代表产品族的产品产品中或产品上微生物的数量和类型应被用来作为选择产品代表产品族的依据.产品族的代表应为：a） 其主要产品（见4.3.2），或b） 相同产品（见4.3.3），或c） 模拟产品（见4.3.4）采纳正式的、形成文件的评估来决定4.3.1.2中所列的三种可能代表产品的适宜性，在这个评估中，应考虑以下内容：a） 组成生物负载的微生物类型b） 微生物的生长的情况c） 产品的尺寸d） 部件的数量e） 产品的联合体f） 生产中的自动化程度g） 生产情况主要产品如果评估（见4.3.1.3）显示产品族中一个成员表示的抗性比这个产品族中其它的成员更大时，则这个产品可以认定为主要产品.在有些情况下，一个产品族中可能有几个产品，其中每个产品都可以被认定为主要的产品，在这种情况下，按照4.3.3任何这些产品都可选择作为主要产品来代表这个产品族.同等产品如评估（见4.3.1.3）标明一组产品各成员要求的灭菌剂量相同，则这组产品可以认定为同等的•代表产品族的同等产品应a）随机选择或b）按照包含产品族中不合成员的筹划的列表.在选择同等产品代表产品族时应考虑制造产量及产品的有效性.模拟产品如一模拟产品比产品族中各成员表示出的对辐照进程的抗性同等或更大，则这个模拟产品可以代表该产品族.模拟产品使用与真实产品相同的方法和资料包装.注：模拟产品不作为临床使用；它是专门为确定和维持灭菌剂量而制作的.模拟产品可以是：a） 在资料和大小上与真实产品类似，并经过相似的制造进程；例如，经过整个加工进程的一块用于植入的资料.b） 产品族中产品部件的组合物，在使用中不是典型的组分；例如，一件多重过滤器的管座，夹子及活塞都是产品族中其它产品的部件.模拟产品应和真实产品以相同的方法和相同的资料包装.产品族的保持周期性评审应以一特定的频率来实施评审来包管所有的产品族和用来代表每个产品族的产品保持有效.选派有资格的人员担任对可能影响到产品族各成员之间关系的产品或进程的评审.这样的评审至少每年一次.评审的输出应按ISO11137-1:2006第4.1.2条款记实.产品或生产进程的更改产品的更改：如原资料（资料和来源）、部件或产品设计（包含大小）和（或）生产进程的更改，如设备、情况或地点，应通过正式的形成文件的更改控制体系进行评估.这种更改可能改动产品族确定的依据或对代表产品族的产品的选择依据.对重大的改动可成立一个新的产品族或选择不合的代表产品.记实产品族的记实应保存（见）灭菌剂量的确定或产品族灭菌剂量审核失败的结果如果产生灭菌剂量确定或产品族灭菌剂量审核失败的情况，产品族中所有的成员应被认为是受到影响的，应对产品族中所有的产品采纳后续措施.确定和验证灭菌剂量的产品的选择及试验产品的特性5.1.1用于灭菌的产品可以由以下组成：a） 包装体系中一个独立的医疗保健产品b） 在包装体系中的一套部件，使用时用来组成医疗保健产品，以及组合产品要求使用的配件.c） 包装体系中一定数量的同一医疗保健产品d） 由多种程序相关的医疗保健产品组成的一套产品用于实施剂量设定和剂量证明的单元产品应按表1选择.如果产品对其某一部分有灭菌的要求，灭菌剂量的确定应仅针对该部分.例如：如果产品有标识仅流动通道要求灭菌，灭菌剂量的确定可以依据对流动通道进行无菌试验得到的生物负载决定.表1-用于确定和验证灭菌剂量的单元产品的特性产品类型用于确定生物负载或增加剂量试验的产品原理包装体系中一个独立的医疗保健产品独立的医疗保健产品每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的在包装体系中的一套部件产品组成的所有部件这些部件组成一件产品而在临床实践中使用包装体系中一定数量的同一医疗保健产品包装体系取出的单一医疗保健产品每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的一套程序相关的医疗保健产品组成一套的每种类型的医疗保健产品每个医疗保健产品是单独的在临床实践中使用的注2：对5.1.1d）所描述的产品使用的产品族见第4条款指引剂量设定中，按照医疗保健产品要求的最高灭菌剂量进行灭菌剂量的选择5.2取样份额（SIP）5.2.1对于平均生物负载〉1.0的产品，只要可行，整个产品应按表1用来进行实验.如果不成行，应用一选择的产品份额（取样份额）来代替.该SIP应是单元产品在试验中可能操纵的最大部分，并且其尺寸在试验中可以操纵.5.2.2对平均生物负载＜0.9,整个产品（SIP=1）应按表1用来进行实验.如果生物负载是平均的散布在单元产品中，这种SIP可以取自单元产品的任何一个部分.如果生物负载不是平均散布的，这种SIP应由随机选择的能适当的代表产品制造的各类资料的产品部分组成.如果知道生物负载，SIP应从产品中认为是对辐照进程有最大抗力的部分选择.P值可按被检单元产品的长度，质量，体积和概略积计较（例子见表2）表2计较p的实例SIP计较的根本产品长度管道（直径一致）质量药粉辅料移植物（不成吸收的）体积流体概略积移植物（不成吸收的）管道（可变直径）SIP的准备应在受控的情况条件下,只要可行，其包装资料和条件应和成品相同.5.2.5应证实所选择SIP的充分性.SIP的生物负载必须是，对20个未辐照样本的辨别进行无菌试验结果至少17个为阳性（即85%阳性）.如果达不到这个指标，应使用更大的SIP.如果使用整个产品进行试验，20个样品的无菌试验结果至少17个阳性的指标不适用.取样办法用于灭菌剂量确定和审核的产品必须是能代表日常加工的程序和条件生产的产品.一般情况下，用来确定生物负载或进行无菌试验的每个单元产品应取自独立的包装体系.在选择产品样品和确定生物负载之间所破费的时间会影响到最终加工步调的完成到产品灭菌之间的时间周期.单元产品可以取自加工进程中的次品，它们与产品的留样在相同的加工和条件下生产.微生物试验生物负载的确定和无菌试验应按ISO11737-1和ISO11737-2要求操纵.当使用单一的培养基进行无菌试验时，一般推荐使用大豆酪蛋白肉汤，在30±2C培养14天.如果有理由证明这种培养基和温度不支持微生物的生长，应使用其它适合的培养基和培养条件.见Herringetal,1974[12],Favero,1971[10];NHB5340.1A,1968⑺所举例子.只要可行，产品应以其原始的形式和包装进行辐照.然而，为削减无菌试验假阳性产生的可能性，样品可能在辐照前拆开偏重新包装.如果辐照前的处理改动了生物负载的数量和其对辐照的响应（例如：操纵可改动微生物周围的化学情况，最典型的是氧压力），则是不成接受的.重新包装单元产品的资料，辐照时应能耐受所实施的辐照剂量和其后的处理，以削减污染的可能性..4.2应对经过包装进程的产品进行生物负载确定.注：通常，最好是在产品从其包装体系内取出落后行生物负载确定，以便避免其包装体系对确定生物负载的影响.辐照5.5.1应使用适合ISO11137-1要求IQ、OQ和PQ的辐照器对用于确定和验证灭菌剂量的产品进行辐照.为了实施验证剂量和增量剂量试验，必须进行足够的剂量场测试来确定产品所接受的最高和最低剂量.剂量丈量和辐照源的使用应适合ISO11137-1要求.注：见ISO11137-3部分对于辐照灭菌剂量测定方面的指引•剂量确定办法6.1如果按ISO11137-1：2006第8.2.2a）（产品特定的灭菌剂量）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下办法之一设定：a） 办法1对单一和多个生产批次b） 办法2A（见8.2）c） 办法2B（见8.3）或d） 为达到特定的灭菌要求同以上a）,b）或。）提供相等包管的办法.6.2如果按ISO11137-1:2006第8.2.2b）条款要求进行灭菌剂量确定，应按以下办法之一证明：a） 对于平均生物负载在0.1—1000（包含）规模的产品1） VDmax25办法（见9.2或9.3）2） 办法1（见第7条款），为取得s为10-6所采取灭菌剂量＜25kGy.3） 办法2（见第8条款），为取得s为10-6所采取灭菌剂量＜25kGy.或4） 为取得最大s为10-6同以上1）,2）或3）提供了相等包管的办法.b） 对于平均生物负载在0.1—1.5（包含）规模的产品：1） VDmax15办法（见9.4或9.5）2） 办法1（见第7条款），为取得s为10-6所采取灭菌剂量＜15kGy.3） 办法2（见第8条款），为取得s为10-6所采取灭菌剂量＜15kGy.或4） 为取得最大s为10-6同以上1）,2）或3）提供了相等包管的办法.1） VDmax25办法（见9.2或9.3）2） VDmax15办法（见9.4或9.5）

3） 办法2（见第8条款），为取得s为10-6所采取灭菌剂量<15kGy.或4） 为取得最大s为10-6同以上1）,2）或3）提供了相等包管的办法.7办法1：利用生物负载信息进行剂量设定原理该灭菌剂量的设定办法是由实验验证标明，产品的微生物群对辐照的响应比有尺度抗力的微生物群更大些.对SDR已经做出了公道的选择.SDR以D10值和所有群体产生的几率值（见表3）的形式来暗示微生物抗力.并用计较机对达到10-2，10-3，10-4，10-5，以及10-6SAL值所需的各个剂量按生物负载水平增加得到的SDR进行计较.表5和表6列出了对给定平均生物负载计较出的剂量值.表3 办法1中使用的微生物抗力散布D10(kGy)几率（%）（WhitbyandGelda，D10(kGy)几率（%）在实践中用平均生物负载作为确定值•达到s为10-2所需的剂量可以从表5或表6中读出.该剂量称作验证剂量，它代表能使具有尺度抗力散布的微生物群削减到s为10-2水平的剂量.然后用100个单元产品流露于所选定的验证剂量，每一个单元产品单独进行无菌查验.若100个样本的试验出现的阳性数不超出2个，再回到表5或表6中查生物负载水平下取得各类要求的SAL的灭菌剂量.允许2个阳性的原理是按照假定适合泊松散布的一定数量的阳性产生几率在1个左右.按照泊松散布，产生0，1和2个阳性的几率是0.92，见表4.阳性数0123456阳性数012345678几率（％）>总则应用办法1，须按以下六个步调执行.7.2.2步调1:选择SAL和取得单元产品样本记实产品预计使用的s.在三个独立的生产批次中每批选择至少10个单元产品，按照5.1，5.2和5.3要求.步调2:确定平均生物负载决定在确定生物负载中是否应用校正因数.注:7.2.3.2确定每个选择的单元产品的生物负载并计较：a）三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均）b）所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）注：将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比总体平均生物负载大两倍或两倍以上.7.2.4步调3：取得验证剂量从表5取得s为10-2的剂量可以用以下数据之一a） 若一批或更多批次的平均生物负载〉总体平均生物负载*2，则用最高批次值；或b） 若每个批次的平均生物负载＜2*总体平均生物负载，则使用总体平均生物负载.指定该剂量为验证剂量.如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定验证剂量.如果平均生物负载在表5中没有给出，则用比计较出的生物负载大些的，最接近的平均生物负载.步调4：实施验证剂量试验从单一的产品批次中选择100个单元产品.步调4的100个单元产品可以从步调2确定生物负载的其中一个批次中选择，或从能代表正常生产条件下制造的第四批产品中选择.在选择所用的批次时应考虑该产品支持微生物生长的能力.用验证剂量对单元产品进行辐照.控制剂量，如果单元产品接受的最大剂量超出验证剂量的10%，并使用办法一来确定灭菌剂量，则验证剂量试验必须重做.如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%，则验证剂量试验可重做.如果这个平均剂量小于验证剂量的90%，并且无菌试验的结果是可接受的（见7.2.6.1），验证剂量试验可以不重做.725.3依据ISO11737-2（见5.4.1）辨别对辐照后的单元产品进行无菌试验，记实阳性样本数.7.2.6步调5：结论说明如果100个样本的无菌试验不超出两个阳性样本，则验证可以接受.7.2.6.2如果无菌试验的结果超出两个阳性，则验证不成接受.如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌查验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以按照纠正措施执行重做验证剂量试验.如果这种结果不克不及解释为采纳纠正措施的理由，则这种剂量设定的办法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的办法.（见第6条款）7.2.7步调6：确定灭菌剂量7.2.7.1如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计较的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.727.2如果使用SIP的pvl.O进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计较.从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计较的整个产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.表5----已知尺度抗力散布的平均生物负载〉1.0达到给定的SAL所需的辐照剂量（kGy）平均生物负载灭菌包管水平（s）平均生物负载灭菌包管水平（s）10-210-310-410-510-610-210-310-410-510-6120130140150160170180190200220240260280300325350375400104251145012475135001452515550165751760018650197002075022800248502690028950301000321050341100361150381200401250421300441350461400481450501500551550601600651650701700751750

80180085185090190095195010020001102100续上表522004000023004200024004400025004600026004800027005000028005400029005800030006200032006600034007000036007500038008000040008500042009000044009500046001000004800110000500012000053001300005600140000590015000062001600006500170000680018000071001900007400200000770022000080002400008500260000900028000095003000001000032000010500340000110003800001150040000012000420000130004400001400046000015000480000160005000001700054000018000580000190006200002000066000021000700000220007500002300080000024000850000250009000002600095000027000100000028000注1：表中出现的高生物负载水平其实不暗示其就是正常.注2：所列的数据用于办法1剂量设定的步调3，4和6.2900030000320003400036000380007.3.1原理本办法是按照办法1改编，仅用于对单一加工批次确定灭菌剂量.这是一种按照试验证明其生物负载的辐照抗力低于或等同于拥有尺度抗力散布（SDR）的微生物群抗力的确定灭菌剂量的办法•总则在应用办法1的本改编版时，必须遵从以下6个步调：7.3.3步调1:选择SAL和取得单元产品样本记实产品预计使用的s.按照5.1，5.2和5.3要求，在单一的生产批次中选择至少10个单元产品.步调2:确定平均生物负载决定在确定生物负载中是否应用修正因素.注:ISO11737-1所描述的确定生物负载的办法中引用了校正因数，从生物负载有效的计数中得到.使用办法1进行剂量设定可以使用这个有效的计数而不引用校正因数.当不使用校正因数时生物负载可能被低估.但提供不正确的生物负载校正因数可能增加验证剂量试验失败的风险.确定每个选择的单元产品的生物负载并计较所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）注:生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如＜10）,可能需要归并10个单元产品来确定批次的平均生物负载.这个法则不适用于SIP,SIP不成被归并，当然可以选择更大的SIP.步调3:取得验证剂量从表5使用平均生物负载取得s为10-2的剂量，指定该剂量为验证剂量.如果使用单元产品的一部分（SIP）来进行无菌试验，则该SIP的平均生物负载应用来确定验证剂量.如果平均生物负载在表5中没有给出,则用比计较出的生物负载大些的,最接近的平均生物负载.步调4:实施验证剂量试验从单一的产品批次中选择100个单元产品.用验证剂量对单元产品进行辐照.控制剂量,如果单元产品接受的最大剂量超出验证剂量的10%,并使用办法一来确定灭菌剂量,则验证剂量试验必须重做.如果单元产品的最高和最低剂量的算术平均值小于验证剂量的90%,则验证剂量试验可重做.如果这个平均剂量小于验证剂量的90%,并且无菌试验的结果是可接受的（见7.3.7.1）,验证剂量试验可以不重做.7.363依据ISO11737-2（见5.4.1）辨别对辐照后的单元产品进行无菌试验,记实阳性样本数.步调5:结论说明如果100个样本的无菌试验不超出两个阳性样本,则验证可以接受.如果无菌试验的结果超出两个阳性，则验证不成接受.如果这种结果能归因于生物负载测定不正确，生物负载测定中不适合的修正因子，无菌查验不正确或验证剂量的实施不正确，则可以按照纠正措施执行重做验证剂量试验.如果这种结果不克不及解释为采纳纠正措施的理由，则这种剂量设定的办法无效，应使用另外一种替代的确定灭菌剂量的办法.（见第6条款）7.3.8.1如果使用整个产品进行试验并且通过验证，从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计较的生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.738.2如果使用SIP的pvl.O进行试验并且通过验证，则整个产品的平均生物负载可以用SIP的平均生物负载除以p值来计较•从表5中得到最接近生物负载的单元产品的灭菌剂量，该生物负载比计较的整个产品的平均生物负载相等或更大，并读出达到指定SAL所需的剂量.使用办法l对单一或多个生产批次的平均生物负载在0.l~0.9之间的产品的程序对于平均生物负载在0.l~0.9规模的产品，以上给出的多个（见7.2）或单一（见7.3）批次使用办法1确定剂量的程序应遵从，除非：A） .按照表l要求整个产品必须用来试验（也可见5.2.l）B） .修正因素应在确定生物负载中使用；C） .输入表6以取得灭菌包管水平为10-2的剂量（验证剂量）和给定的s所需的灭菌剂量.注2：所列的值为办法1剂量设定步调3，4和6中使用.表6 已知尺度抗力散布的平均生物负载在0.1~0.9规模达到给定的SAL所需的辐照剂量（kGy）平均生物负载灭菌包管水平s平均生物负载灭菌包管水平s10-210-310-410-510-610-210-310-410-510-6//////注：对于平均生物负载〉0.9而〈1.0规模的，在表5中查生物负载为1.0.8办法2:用增量剂量实验中得到的部分阳性信息确定外推因子的剂量设定原理办法2中，可以得到关于产品上微生物对辐照抗力的信息.本办法使用流露于一系列增量剂量的产品样本无菌试验的结果，估量在100个单元产品中期望得到一个有菌的剂量（即10-2SAL）.流露于这一剂量后残存的微生物应有比原始生物负载更均匀的D10值.从增量剂量实验估测出的一个D10值，用这个估测值外推到低于10-2SAL以确定灭菌剂量•计较灭菌剂量的有效性通常取决于超出期望达到SAL为10-2的剂量进行外推的有效性.在对采取计较机模拟物品上微生物灭活的试验的深入研究中，成立起了对已测定微生物群的抗力散布外推的有效性.以上略述的原理的详尽的细节，包含计较机模拟的结果，见Davis，Strawderman和Whitby,1984[9].下文描述了两种程序，办法2A和办法2B.办法2A是通常采取的一种办法，然而办法2B是针对生物负载一向很低的产品.使用办法2B必须适合的条件在8.3.1.1条款中有说明.办法2不使用确定生物负载来确定灭菌剂量，无论如何，作为产品常规监控的一部分有要求确定生物负载.办法2A和办法2B中计较A，DSAL以及灭菌剂量的办法不是相同的.因此，有需要注意使用适合的公式.剂量计较必须最好陈述一位小数.灭菌剂量可以四舍五入（使用尺度舍入程序）到一位小数.注1:在以下的程序和实例中，小写字体暗示为取自单一批次产品得到的结果.大写字体暗示取自所有三个批次产品得到的结果.注2:办法2B要求使用整个产品（SIP=1.0），然而使用办法2A,可以使用整个产品或产品的一部分（SIP<1.0）.8.2办法2A程序总则使用办法2A,应遵从以下5个步调.8.2.2步调1:选择SAL和取得单元产品样本记实产品预计使用的s.8.2.2.2按照5.1，5.2和5.3要求，在三个独立的生产批次中各选择至少280个单元产品.用来验证SIP<1.0的充分性可能需要更多的产品•8.2.3步调2:实施增量剂量试验总则8.2.3.1.1从2kGy开始，以尺度增量为2kGy对三个批次中每批20个单元产品进行辐照，至少辐照9个剂量系列.确定每个增量剂量，每个尺度增量剂量的最高剂量用来随后判断首次阳性剂量（ffp）和d*.这些剂量可变更到标增量剂量的1.0kGy或10%，取较大值•如果对于一给定的增量剂量实施的最高和最低剂量的算术平均值小于最低限度，则对这个增量剂量可以辐照20个更多的单元产品.8.2.3.1.2按照ISO11737-2（见5.4.1条款）辨别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记实无菌试验的阳性数.8.2.3.1.3从该试验中取得以下值:A） A和首次阳性剂量（FFP）（见823.2）B） D*C） CD*批次（见8.2.3.4）A和FFP从三个批次每批增量剂量系列确定20个试样中至少一个是阴性的最低剂量，指定这些剂量为ffp并找出三个批次的中位ffp.如果有2或3批次表示出相同的ffp值，选择批次中提供更高或最高阳性数的剂量作为中位ffp.从表7中取得中位ffp在无菌试验的不合阳性数时所对应的A值.表7中位ffp在不合无菌试样的阳性数时所对应的A值（办法2A）中位ffp时的无菌试样阳性数AkGy中位ffp时的无菌试样阳性数AkGy14613512411310291807注：见公式（1）来计较A、{log(log20)-log[log(20/n)]}（公式1）=( y){log(log20)-log[log(20/19)]}10 e10 e这里n为无菌试验的阴性样本数8.2.323从式（2）中计较FFPFFP=中位ffp-A （2）D*8.2.3.3.1对三个生产批次中的每一批，按以下之一确定d*a） 找出所有试样中阴性的两个连续剂量的最低剂量，在随后的增量剂量系列的任何试验中阳性不得多于一个，或b） 找出20个试样中产生一个阳性的最低剂量，紧接之前的不超出1,等于1，其后所有试样均为阴性的增量剂量.8.2.3.3.2如果三个生产批次每个都不适合本尺度8.2.3.3.1a）或b）,则增量剂量试验无效.在这种情况下，在调查试验的办法和执行纠正措施之后可以重新进行增量剂量试验.按以下指定D*,a） 如果最高批次d*比中位d*超出跨越值小于5kGy，则中位批次d*就成为D*，或b） 如果最高批次d*比中位d*超出跨越值大于等于5kGy,则最高批次d*就成为D*.CD*批次确定d*等于D*的批次并将其标示为CD*批次，如果一个以上批次d*等于D*，则可以随机选择其中之一作为CD*•从CD*批次中保存单元产品在办法2A步调3中使用•从三个批次中取出保存的产品的存储条件应阻止微生物生长.可能的话，可以选择第四个批次作为CD*.步调3：实施验证剂量试验从CD*批次中选择100个单元产品以D*剂量进行辐照.确定剂量并指定单元产品接受的最高剂量为DD*.DD*可以变更到D*的+1.0kGy或+10%，取其中较大值.如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D*的90%，则可以对取自CD*批次的另外100个单元产品进行重新辐照•如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D*的90%，但无菌试验的结果是可以接受，则验证剂量试验可以不必重做.824.2按照ISO11737-2(见5.4.1条款)辨别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记实无菌试验的阳性数.指定这个值为CD*.步调4：结果判断从本次试验的结果中按以下取得首次无阳性剂量(FNP):如果CD*<2,FNP=DD*;如果2vCD*vl0,FNP=DD*+2.0kGy,如果9vCD*v16,FNP=DD*+4.0kGy,或如果CD*>15,且原因不克不及确定，实施纠正措施偏重新确定D*.8.2.6步调5:确定灭菌剂量8.2.6.1按照FNP和FFP的差值使用公式(3)或公式(4)确定DS.当(FNP-FFP)<10kGy时使用TOC\o"1-5"\h\zDS=2+0.2(FNP-FFP) (3)注：使用公式(3),如果(FNP-FFP)<0,设定(FNP-FFP)=0.当(FNP-FFP)>10kGy时使用DS=0.4(FNP-FFP) (4)使用公式(5)确定D**.D**=D*+[log(CD*)](DS) (5)注：如果CD*=0,设定[log(CD*)]=0.使用公式(6)计较灭菌剂量,DS.DS=D**+[-log(s)-log(p)-2](DS) [6]其中：D**:为达到SAL为10-2最终确定的剂量S:为预先选择的灭菌包管水平P：用来确定D**和DS的产品部分(取样分额)DS:要求杀灭90%存活于DD*剂量下的微生物所期望的剂量.剂量计较数据都以一位小数陈述,灭菌剂量可以四舍五入到小数点后一位(使用尺度的四舍五入程序).注：在式(6)中,当产品的一部分用于剂量设定,术语log(P)能提供适当的纠正因素.8.3办法2B的程序总则8.3.1.1使用办法2B,应满足以下三个要求：)b） 用任何增量剂量辐照后，无菌试样的阳性数不超出14;c） FNP不超出5.5kGy.8.3.1.2使用办法2B,必须遵照以下五个步调：8.3.2步调1:选择SAL和取得单元产品样本记实产品预计使用的s.按照5.1，5.2和5.3要求，在三个独立的生产批次中各选择至少260个单元产品.步调2：实施增量剂量试验总则8.3.3.1.1从1kGy开始，以尺度增量为1kGy对三个批次中每批20个单元产品进行辐照，至少辐照8个剂量系列.确定每个增量剂量，每个尺度增量剂量的最高剂量用来随后判断首次阳性剂量（ffp）和d*.这些剂量可变更到标增量剂量的土.5Gy或土10%，取较大值.如果对于一给定的增量剂量实施的最高和最低剂量的算术平均值小于最低限度，则对这个增量剂量可以辐照20个更多的单元产品.8.331.2按照ISO11737-2（见5.4.1条款）辨别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验，记实无菌试验的阳性数.从该试验中取得以下值：A） A和FFP（见8.3.3.2）B） D*（见8.3.3.3）C） CD*批次（见8.3.3.4）A和FFP从三个批次每批增量剂量系列确定20个试样中至少一个是阴性的最低剂量，指定这些剂量为ffp并找出三个批次的中位ffp.如果第2和第3次表示出相同的ffp值，选择批次中提供更高或最高阳性数的剂量作为中位ffp.从表8中取得中位ffp在无菌试验的不合阳性数时所对应的A值.表8中位ffp在不合无菌试样的阳性数时所对应的A值（办法2B）中位ffp时的无菌试样阳性数AkGy中位ffp时的无菌试样阳性数AkGy199188177166155144133122111100注：见公式（1）来计较A（公式1）{log(log”20)—log[log”（公式1）=y{log(log20)-log[log(20/19)]}10 e 10 e这里n为无菌试验的阴性样本数D*8.2.3.3.1对三个生产批次中的每一批，按以下之一确定d*a）找出所有试样中阴性的两个连续剂量的最低剂量，在随后的增量剂量系列的任何试验中阳性不得多于一个，或b）找出20个试样中产生一个阳性的最低剂量，紧接之前的不超出1,仅为1，其后所有试样均为阴性的增量剂量.83332如果三个生产批次每个都不适合本尺度8.3.3.3.1a）或b）,则增量剂量试验无效.在这种情况下，在调查试验的办法和执行纠正措施之后可以重新进行增量剂量试验.按以下指定D*,A） 如果最高批次d*比中位d*超出跨越值小于5kGy，则中位批次d*就成为D*，或B） 如果最高批次d*比中位d*超出跨越值大于等于5kGy,则最高批次d*就成为D*.CD*批次确定d*等于D*的批次并将其指定为CD*批次，如果一个以上批次d*等于D*，则可以随机选择其中之一作为CD*•从CD*批次中保存单元产品在办法2A步调3中使用•从三个批次中取出保存的产品的存储条件应阻止微生物生长.可能的话,可以选择第四个批次作为CD*.步调3：实施验证剂量实验*批次中选择100个单元产品以D*剂量进行辐照.确定剂量并指定单元产品接受的最高剂量为DD*.DD*可以变更到D*的+1.0kGy或+10%，取其中较大值•如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D*的90%，则可以对取自CD*批次的另外100个单元产品进行重新辐照.如果单元产品接受的最高和最低剂量的算术平均值小于D*的90%，但无菌试验的结果是可以接受,则验证剂量试验可以不必重做.8.342按照ISO11737-2（见5.4.1条款）辨别对每个辐照后的单元产品进行无菌试验,记实无菌试验的阳性数.指定这个值为CD*.步调4：结果判断从本次试验的结果中按以下取得首次无阳性剂量（FNP）:C） 如果CD*<2,FNP=DD*;d） 如果2<CD*<10,FNP=DD*+2.0kGy,e） 如果9vCD*vl6,FNP=DD*+4.0kGy,或f） 如果CD*>15,其原因不克不及确定，实施纠正措施偏重新确定D*.步调5:确定灭菌剂量8.3.6.1按照FNP和FFP的差值使用公式（8）确定DS.DS=1.6+0.2（FNP-FFP） （8）注：使用公式（8）,如果（FNP-FFP）<0,设定（FNP-FFP）=0.使用公式（5）确定D**注：如果CD*=O,设定［log（CD*）］=0.使用公式（9）计较灭菌剂量DS=D**+［-log（s）-2］（DS） （9）其中：D**:为达到SAL为10-2最终确定的剂量；S:为预先选择的灭菌包管水平；DS:要求杀灭90%存活于DD*剂量下的微生物所期望的剂量.9办法VDmax---以25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证明原理实际上,本办法对于证明一选择的灭菌剂量类似于办法1的剂量设定（见第7条款）；它也要求进行生物负载确定和实施验证剂量试验.在实施证明中,本办法验证了灭菌前产品上的生物负载对辐照的抗力比有最大抗力的微生物群要低,适合以选择的灭菌剂量辐照取得s为10-6.验证是以在s为10-1用10个单元产品实施验证剂量试验.对这个s所对应的剂量（最大验证剂量，VDmax）具有其生物负载水平和相关的最大抗力的特征.在确定对于一个特此外生物负载水平的最大抗力,适当的计较已经取得SDR的多种抗力组成（见表3）,后者是办法1的根本•高抗力SDR的组成对取得10-6灭菌包管水平的影响已经用于确定最大抗力的本证明办法的根本.这样,SDR的守旧水平,和办法1的一样被保存.见Kowalski和Tallentire,1994；Kowalski,Aoshuang和Tallentire,2000；和Kowalski与Tallentire,2003.在实践中,用平均生物负载来做决定.从表中读出这个平均值所对应的VDmax剂量；用这个剂量来实施验证剂量试验.在VDmax剂量下辐照十个单元产品或其部分,并辨别进行无菌查验.如果在这10个试样的无菌试验结果不超出一个阳性,则预先选择的剂量证明是适合的.ISO11137本部分给出的VDmax办法是用于灭菌剂量为25kGy和15kGy的选择.以25kGy的办法适合于平均生物负载小于或等于1000的产品（见9.2或9.3及表9）,同样15kGy的办法仅适用于生物负载小于等于1.5的产品（见表10）.VDmax办法包含的15kGy办法提供了对于平均生物负载低的产品确定灭菌剂量使用办法1的一个替代办法.为了区别这两个VDmax办法的应用以及他们相关的验证剂量值的设置,在VDmax术语上添加“25”或“15”上标,即：VDmax25和VDmax15.注：表9中对于不合水平的平均生物负载检索VDmax25值展示了生物负载水平和VDmax值之间变更的关系.当生物负载增加到80的水平时,正如期望数值是逐渐增长的,然而,在生物负载达到80,VDmax25达到一个最大值,并且其后更高的生物负载水平所对应的VDmax值开始递减,同样的增长尔后削减可以在VDmax15值中见到（见表10）.这种现象不是表格或VDmax值计较错误的结果.这是构建VDmax办法达到和办法1相同的守旧水平的一个必定的结果（见Kowalski和Tallentire,2003[15]）.VDmax25办法对多个生产批次的程序总则921.1本办法仅适用于平均生物负载＜1000的产品.921.2对平均生物负载＜VDmax25，按照表9应使用整个单元产品，只要产品的平均生物负载〉0.9，SIP就可以使用.9.2.1.3使用VDmax25办法，以下五个步调应遵从.步调1：取得单元产品样本按照5.1，5.2和5.3要求，在三个独立的生产批次中各选择至少10个单元产品.步调2：确定平均生物负载在确定生物负载时提供修正因数（见ISO11737-1）.确定每个选择的单元产品的生物负载并计较：a） 三个批次样本每批的平均生物负载（批次平均）b） 所有选择的单元产品的平均生物负载（总体平均负载）注：生物负载一般由单独的单元产品确定，但是当生物负载较低（例如＜10）,可能需要归并10个单元产品来确定批次的平均生物负载.这个法则不适用于SIP,SIP不成被归并，当然可以选择更大的SIP.将三批产品的平均生物负载进行比较，确定是否有一个批次的平均值比总体平均生物负载大两倍或两倍以上.9.2.4步调3:取得VDmax25剂量使用以下数据从表9中取得VDmax25剂量：a） 若一批或更多批次的平均生物负载〉总体平均生物负载*2,则用最高批次值；或b） 若每个批次的平均生物负载＜2*总体平均生物负载，则用总体平均生物负载.对于p=1.0,如果在表9中没有给出平均生物负载，使用最接近于计较的平均生物负载所列出的较大值.对于p＜