磺达肝葵钠的新进展

选择性因子Xa抑制剂

－磺达肝癸钠磺达肝癸钠FondaparinuxNa

急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定为基本病理生理特点，以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征

ACS发病急，病情危重，病死率高。据统计，全球每年有1700万人死于心血管疾病，其中一半以上死于急性心肌梗死。近十年来，我国急性心肌梗死的发病率一直呈明显上升趋势磺达肝癸钠FondaparinuxNa

随着冠脉血管血运重建技术，如经皮冠脉介入术（PCI）和冠状动脉搭桥术（CABG）的普及，以及多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了ACS患者血栓事件的发生率但临床中各种出血并发症的发生率明显增加，严重出血同样威胁生命磺达肝癸钠FondaparinuxNa

临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物磺达肝癸钠是抗凝治疗“后低分子肝素时代”的先行者临床试验证据显示:与传统的抗凝治疗比较，磺达肝癸钠降低ACS患者血栓事件的同时，明显减少出血的发生，死亡率也大大降低作用机制1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化学合成，不含来源于动物的成分2.以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，以原型释放并结合其他的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后，使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究

作用机制3.对因子Xa的抑制作用影响了凝血级联反应的进程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大4.并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间重要特点1.不与血小板结合，不能抑制血小板的聚集，也不与血小板因子4相互作用，临床罕有HIT发生2.剂量依赖性的抑制血栓形成和进展，仅导致aPTT或PT时间轻度异常，且不影响AT水平和出血时间重要特点3.抗凝作用不能被鱼精蛋白中和研究已证实重组Ⅶa因子可以逆转其抗凝作用4.皮下给药后吸收迅速完全，生物利用度为100%。达血浆峰浓度的时间为1.7小时，静脉给药血浆浓度达峰更快，且特异性的结合抗凝血酶（>94%）重要特点5.主要以原型由肾脏缓慢清除，可每天一次给药，血浆半衰期大约17小时，老年人延长到21小时。3-4天后达到稳态血浆浓度6.不通过肝脏的P450酶代谢，因此较少存在药物的相互作用。研究表明，与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用

普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%

监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h

根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分

不可以肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠

普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%

监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h

根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分

不可以磺达肝癸钠临床循证过程治疗VTE治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防VTE骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者

ARTEMIS腹部手术

PEGASUSAPOLLO治疗ACS治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>60000例患者NSTEACS患者，胸部不适<24h至少符合下列3项中的2项：年龄>60岁，ST段Δ，心肌坏死标志物磺达肝癸钠OASIS5研究设计：随机、双盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,

根据当地实际情况制定导管/PCI计划随机分组依诺肝素1mg/kgsc每日2次2-8天如ClCr<30mL/min1mg/kgs.c.每日1次主要终点：疗效：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI)安全性：第9天大出血风险获益：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、大出血次要终点：在30天和6个月分别观察上面每一组分疗效判定：首先检验非劣效性，然后检验优效性结果

:排除年龄<21岁

存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0782.5mgsc每日1次最长8天­OASIS5研究治疗9天的大出血风险

磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低大出血风险48%时间（天）累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依诺肝素磺达肝癸钠48%出血发生率：第9天结果依诺肝素(%)磺达肝癸钠(%)风险比(95%CI)P值随机分组例数1002110057总出血发生率7.03.20.44(0.39-0.51)<<0.0001大出血发生率4.02.10.53(0.45-0.62)<<0.0001TIMI大出血发生率1.30.70.54(0.41-0.73)<<0.0001轻微出血发生率3.11.10.35(0.28-0.43)<<0.0001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76大出血：第30天天数累计风险比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730风险比0.6395%CI0.55-0.73p<0.00001依诺肝素磺达肝癸钠OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究显示

9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降患者并发出血情况依诺肝素磺达肝癸钠差异无出血526523-3非大出血3313-20大出血7938-41共计638574-64180天时死亡例数OASIS5Investigators.NEnglJMed2006出血发生率降低，可以改善长期预后

磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%时间（天）累计风险0.00.010.020.03036912151821242730风险比0.8395%CI0.71-0.97P=0.022依诺肝素磺达肝癸钠OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治疗30天死亡事件17%OASIS-5结论与依诺肝素相比，第9天时磺达肝癸钠不劣于依诺肝素，而且，大出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净收益优于依诺肝素出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-762011年ESC非ST段抬高ACS诊治指南推荐ClassLevel磺达肝癸钠（2.5mg/日s.c.）在抗凝作用上具有最佳的疗效-安全性ⅠAPCI术前使用磺达肝癸钠患者，PCI手术时应使用普通肝素.85IU/kg，或60IU/kg(联用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂),根据ACT调整ⅠB磺达肝癸钠+UFH－安全有效的策略EuropeanHeartJournal2011Sep21.[Epubaheadofprint]临床应用的建议NSTE-ACS

对于非ST段抬高ACS患者，建议首先进行危险分层，高危患者应早期进行介入治疗，而低危患者可以先保守治疗或择期介入治疗。无论选择何种治疗策略，所有患者应该尽早开始抗凝治疗，可以选择UFH、LWMH、磺达肝癸钠或比伐卢定。

1.如患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠。

2.如患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠。

3.对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠，优于LMWH和UFH。

4.如患者拟行冠状动脉搭桥术(CABG)，应在术前至少24小时停药，可于术后48小时重新开始。

推荐剂量：磺达肝癸钠，2.5mg，皮下注射，每日1次。建议治疗一般不超过8天。12,000STEMI患者症状出现<12h入选:ST

2mm胸前导联或

1mm肢体导联排除:抗凝禁忌,INR>1.8,妊娠,ICH<12月.无普通肝素适应症OASIS-6:随机双盲双模拟溶栓(SK,TPA,TNK,RPA),直接PCI或无再灌注治疗(如来诊时间晚)分层有普通肝素适应症随机随机磺达肝癸钠2.5mg安慰剂磺达肝癸钠2.5mgUFH磺达肝癸钠明显降低30天的死亡及再梗塞率UFH或空白对照磺达肝癸钠HR:0.8695%CI:0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累积危险率天磺达肝癸钠:9.7%(585事件)UFH或空白对照:11.2%(677事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30试验结束时死亡/再梗

(3-6个月)天CumulativeHazard0.00.020.040.060.080.100.1201836547290108126144162180普通肝素/安慰剂磺达肝癸钠HR0.8895%CI0.79-0.99P=0.029磺达肝癸钠并没有增加30天的大出血事件的发生00.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR:0.79(95%CI:0.58-1.09)p=0.15累积危险率天036912301518212427UFH或空白对照磺达肝癸钠磺达肝癸钠:1.0%(61事件)UFH或空白对照:1.3%(79事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30预设的亚组分析：30天死亡和再梗InteractionPvalue0.50.70.81.01.21.41.62.0UFH/Placbetter

HazardRatio全部无溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.2%15.113.6

4.9

4.318.0

9.7%12.210.96.04.614.50.040.03起始再灌注治疗GRACE危险评分NUFH/PlaceboFondaFondabetter

OASIS6结论与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。大出血有减少的趋势。疗效从治疗第9天出现，一直持续到180天。3. 直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显(30天21%RRR)。5. 死亡率明显降低。

临床应用的建议STEMI

STEMI患者在发病12小时内应该积极给予再灌注治疗，直接PCI或静脉溶栓治疗。对于没有进行再灌注治疗或就诊较晚丧失早期再灌注治疗时机的患者均应该积极进行抗凝治疗。

1.STEMI患者如拟进行直接PCI，不建议选用磺达肝癸钠。

2.STEMI患者如选择链激酶溶栓治疗，建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。

3.STEMI患者未接受再灌注治疗，建议给予磺达肝癸钠。

推荐剂量:

首次静脉注射2.5mg，以后2.5mg，皮下注射，每日1次，建议治疗一般不超过8天。

临床应用的建议—择期PCI

患者如已经给予磺达肝癸钠，并拟行造影或PCI术，建议术中追加普通肝素，50－100IU/kg。

PCI术后，如果使用血管闭合器或经桡动脉途径可立即拔除鞘管，如未使用闭合器，需距上次注射磺达肝癸钠6小时后拔除。拔除鞘管后重新开始用磺达肝癸钠治疗的时间不早于拔除鞘管后2小时

老年及