抗感染基础知识

抗感染基础知识2016.4.221Forinternaluse

only目录➢

细菌学基础➢

抗生素的作用机制➢

细菌的检测➢细菌的耐药性➢

Q&A微生物的分类微生物与人类的关系：1.有利：绝大多数是必需的—正常菌群2.有害：极少数—病原微生物3.条件致病菌或机会致病菌：

机体免疫下降、菌群失调、移位真核细胞：真菌原核细胞：细菌非细胞型微生物：病毒、支原体、衣原体与立克次体、螺旋体等4真菌真核细胞（A）和细菌原核细胞（B）细胞结构的比较B1

细胞壁2

细胞膜3

核糖体4

染色体5

质粒细菌的细胞结构5形态球菌、杆菌等革兰氏染色阳性菌(G+)、阴性菌(G-)发酵糖的能力非发酵菌

发酵菌对氧的需求需氧菌、厌氧菌分类学……

科、属、种细菌的分类形态分类-球菌及杆菌6一般来说，G+多是球菌，而G-多是杆菌7

方法：显微镜下观察– 染成紫色，为革兰氏阳性细菌，常为球菌– 染成红色，为革兰氏阴性细菌，常为杆菌

意义：

初步界定感染菌为阳性菌还是阴性菌，有助于经验性治疗大肠埃希菌G-杆菌肺炎链球菌G+球菌革兰氏染色分类法:G+

G-菌8大多数细菌为发酵菌非发酵菌:一类临床上耐药严重的革兰阴性杆菌假单胞菌科：假单胞菌属\窄食单胞菌属\不动杆菌属糖发酵试验：根据细菌对各种糖的分解能力及代谢产物不同，可以鉴别细菌。发酵菌一般能发酵多种单糖，如大肠杆菌能分解葡萄糖和乳糖，产生甲酸等产物，并有甲酸解氢酶，可将其分解为CO2和H2O，故生化反应结果为产酸产气，以“⊕”表示。非发酵菌是指一群不能利用葡萄糖或仅能以氧化形式利用葡萄糖的革兰阴性杆菌。糖发酵试验分类法科

—肠杆菌科(Enterobacteriaceae)属

—埃希菌属(Escherichia)种

—大肠(coil)9双名系统：种名+属名如

Escherichiacoli.大肠埃希菌株：来自同一个细菌的所有后代。生物分类法10科属种链球菌科链球菌属肺炎链球菌,草绿色链球菌肠球菌属粪肠球菌,屎肠球菌细球菌科葡萄球菌属金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌细菌的分类举例(需氧G+)细菌的分类举例(需氧G-)11科属种肠杆菌科埃希菌属大肠埃希菌克雷伯菌属肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌肠杆菌属阴沟肠杆菌、产气肠杆菌变形杆菌属奇异变形杆菌假单胞菌科假单胞菌属铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)不动杆菌属鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌12美罗培南抗菌谱需氧和厌氧的革兰氏阳性和阴性细菌非发酵菌活性有，但不包括嗜麦芽假食单胞菌不能覆盖MRSA

，屎肠球菌美罗培南的抗菌谱1Forinternaluse

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细菌学基础➢

抗生素的作用机制➢

细菌的检测➢细菌的耐药性➢

Q&A抗菌药物的发展史1956万古霉素1980’三代头孢菌素单环内酰胺类青霉素合剂喹诺酮类碳青酶烯类192019401970

天然青霉素弗莱明爵士链霉素1947

多粘菌素

四环素类1948氯霉素1990’替加环素替考拉宁利奈唑胺200019801970’脲基青霉素

一、二代头孢

19501930196019901935磺胺药杜马克爵士1960’杀厌氧菌剂

糖肽类

药物（抗生素）微生物Host（宿主）副作用体内药代动力学吸收、排泄分布、代谢抗菌作用耐药性感染力抵抗力抗生素药物—微生物—宿主之间的关系抗生素作用机制杨世杰等，药理学（供8年制及7年制）第2版2010；人民卫生出版社：379－386种类代表药物特点细胞壁合成抑制剂青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类破坏细胞壁的肽葡聚糖层蛋白质合成抑制剂氨基糖甙类作用于核糖体，使蛋白质合

成中止核酸合成抑制剂喹诺酮类抑制DNA或RNA合成部分抗菌药物分类—作用机制17β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素抑制细胞壁合成的作用机制各种β-内酰胺类抗生素作用机制类似，其中之一就是与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制转肽作用，阻断肽聚糖合成的最后一个阶段，以干扰细胞壁形成。细胞壁合成抑制剂—青霉素类（G+)19*青霉素类主要作用于阳性菌种类代表药物特点缺点天然青霉素青霉素对G+活性高抗菌谱窄，

β-内酰胺酶稳定性差半合成青霉素氨苄青霉素甲氧西林抗菌谱扩大，对β-内酰胺酶稳定性加强对链球菌和假单胞菌属无效脲基青霉素哌拉西林阿洛西林较广的抗菌谱，粪链球菌有效，假单胞中等活性。严重感染需合并用药，对β-内酰胺酶稳定性差，可产生耐药性。青霉素复合剂哌拉西林+他唑巴坦广谱抗菌，增强对β-内酰胺酶相对稳定性对产AmpC酶假单孢和肠杆菌科无活性。细胞壁合成抑制剂—头孢菌素类20种类G+G-特点I 代++++对粪链球菌，脆弱拟杆菌无活性，稳定性有限，院内感染不宜单用II 代++++对B-内酰胺酶稳定性提高，抗菌谱增宽，院内感染不宜

单用III

代++++对G-抗菌谱进一步扩宽，对酶的稳定性加强。IV

代++++++抗菌谱覆盖G+/G-菌及厌氧菌，ESBL无效商品名(公司)凯复定(礼来)复达欣(葛兰素)凯福隆(安万特)罗氏芬(罗氏)先锋必(辉瑞)马斯平(施贵宝)化学名(缩写)头孢他定(CAZ)头孢他定(CAZ)头孢噻肟(CFT)头孢曲松(CAX)头孢哌哃(CFP)头孢吡肟(MAX)临床常见的第III/IV代头孢菌素Forinternaluse

only21种类母药合剂特点特治星(惠氏百宫)舒普深(辉瑞)哌拉西啉

头孢哌哃

他唑巴坦

对AmpC酶无效舒巴坦

对AmpC酶无效内酰胺酶抑制剂：克拉维酸

/舒巴坦

/他唑巴坦，能够中和ESBL酶的作用，增强对产酶菌的抗菌作用细胞壁合成抑制剂—酶抑制剂复合物22第1类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌(如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱,尤适用于入院时已有感染

(如厄他培南，帕尼培南)第2类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效，

尤适用于院内感染

(如美罗培南，亚胺培南,比尔培南和多利培南)第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类

(目前尚未上市)细胞壁合成抑制剂—碳青霉烯类23第一代碳青霉烯类抗生素－亚胺培南易被人体内的肾脱氢肽酶所分解OHCOOHNHCHNH2ONS对中枢及肾脏有毒性＋西司他丁需要与西司他丁组成合剂强碱性侧链

pka=9.9新一代的碳青霉烯美平OHCOOHON提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性

1β

甲基

CH3世界首创的碳青霉烯单方制剂

增强了抗菌活性和化学稳定性

SCH3CH3NH2OCN弱碱性基团

PKA=7.4增强了对多种革兰氏阴性菌，尤其是绿脓杆菌的抗菌活性降低了对中枢和肾脏的毒性

蛋白质合成抑制剂—氨基糖甙类26➢临床上主要的品种：丁氨卡那霉素➢优点：✓对G-的效果较好(包括不动杆菌)，尤其是对绿脓杆菌的效果佳，常用于联合治疗。➢缺点：✓副作用大，主要是肾毒性及耳毒性。✓对厌氧菌无效。核酸抑制剂—喹诺酮类27•临床常用：左氧氟沙星（可乐必妥），莫西沙星(拜复乐)等。•优点：口服吸收良好对许多G-有活性对不典型病原体有作用•缺点：国内耐药性高发

干扰幼儿软骨生长

对厌氧菌效差1Forinternaluse

only目录➢

细菌学基础➢

抗生素的作用机制➢

细菌的检测➢细菌的耐药性➢

Q&A细菌感染的检测细菌感染检测程序贾文祥等，医学微生物学2版2010；人民卫生出版社：83－89药物敏感性试验方法：纸片扩散法稀释法Etest法自动化仪器法30纸片扩散法31根据抑菌圈的大小将病原体对抗生素的敏感程度分为敏感，中介，耐药举例说明药物敏感性实验32厄他培南对常见细菌的折点敏感折点耐药折点最低抑菌浓度(MIC）Minimalinhibitory

concentration完全抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度试管稀释法33μg/ml

6432 168421.5.25 .125 0 对照MIC几个概念34折点（Breakpoint）由CLSI（ClinicalLaboratoryStandardsInstitute，原名NCCLS，美国临床实验室标准化委员会）提供的某一抗生素对致病菌的MIC标准，该标准是结合该抗生素常用剂量在组织及血液中所能达到的浓度来制定敏感：推荐的常规剂量可以有效治疗感染中介：推荐的高剂量时可以有效治疗感染耐药：推荐的所有剂量范围不能有效治疗感染药敏结果与临床的相关性35敏感折点耐药折点举例说明药物敏感性实验如何理解MIC36➢

MIC值越低，抗生素对特定菌株的效力就越强➢

同一细菌观察其对各种抗生素的耐药趋势➢

比较同一抗生素对不同细菌作用的强弱➢

比较不同抗生素对同一细菌的作用强弱，需结合PK/PD➢

宿主因素在确定临床治疗效果非常重要– 体外结果表示药敏并不预示临床治疗成功– 药敏提示耐药常预示治疗失败PK/PD及相关概念

机体对药物的作用属于药代动力学

（PK），包括药物在体内吸收、分布、

代谢与排泄的动态变化过程PKPD

药物对机体(包括病原体)的作用属于

药效动力学(PD),包括药物在机体产生

疗效的治疗作用和不良反应PK/PD研究是把PK与PD结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，可以反映药物-人体-病原体之间的关系PK的主要参数峰浓度(Cmax)：

药物吸收过程中的最大血药浓度血药浓度-时间曲线下面积(AUC）

反映药物进入血循环的总量，代表药物的生物利用度表观分布容积(Vd)

是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值,与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关药物的消除半衰期

(T1/2)清除率(CL)PD的主要参数最低抑菌浓度（MIC）：是指抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度T>MIC（timeaboveMIC)表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间%T>MIC

表示血药浓度大于MIC维持时间（h）占给药间隔时间的百分比防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性抗菌素当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为T>MIC

T>MIC占给药间隔时间的40％～60％，临床疗效较好多数β-内酰胺类多数大环内酯类克林霉素等总药量不变通过增加给药次数可增加TAM％（%T>MIC)可获得更高的细菌学疗效浓度依赖性抗菌素其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数主要为Cmax/MIC

AUC/MIC(AUIC)等氨基糖苷类氟喹诺酮类甲硝唑等

抗菌药物的PK/PD分类PK／PD是将药动学和体外药效学的参数综合，反映致病原--人体--药物三者之间相互关系根据抗菌药物的PK／PD制定抗菌药物的临床用药方案，从而优化药物应用，促进抗菌药物的合理使用提高治疗效果减少细菌耐药防止毒副作用1Forinternaluse

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细菌学基础➢

抗生素的作用机制➢

细菌的检测➢细菌的耐药性➢

Q&A细菌耐药--全球性难题46年代耐药菌1920-1960年G+菌,葡萄球菌,链球菌1960-1970G-菌,铜绿假单胞菌等70年代末-今G+，G-菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌CRE耐碳青霉烯类肠杆菌PRP耐青霉素肺炎链球菌ESBLs超广谱

B-内酰胺酶（G-）Ampc诱导性

B-内酰胺酶（G-）Pseudo多重耐药的绿脓杆菌细菌耐药性的来源非遗传性来源不处于繁殖期的结核分枝杆菌，对抗结核药物耐药变为“L型”的敏感菌，无细胞壁结构，则对青霉素类耐药庆大霉素不能进入细胞内，对沙门菌肠热病无效遗传性来源固有耐药性获得性耐药性耐药性固有耐药性（intrinsicresistance）又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。

如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药，肠道革兰阴性杆菌对青霉素G天然耐药，铜绿假单胞菌对多数抗生素均不

敏感。获得性耐药性（acquiredresistance）是由于细菌与抗生素接触后由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金葡菌产生β－内酰胺酶而对β－内酰胺类抗生素耐药，临床上由于抗菌药物的滥用产生的不断增长的耐药性。耐药性杨世杰等，药理学（供8年制及7年制）第2版2010；人民卫生出版社：379－386耐药性产生的机制临床关注的主要β-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)质粒介导，最常见于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌。可水解青霉素类和一、二、三代头孢菌素及单环类抗生素（氨曲南）。共分为5型：即TEM型、SHV型、OXA型、CTX-M型和其他型，以前两型最为多见。对酶抑制剂和碳青霉烯敏感。头孢菌素酶(AmpC酶)三代头孢诱导，常见于肠杆菌属等革兰阴性菌，对四代头孢和碳青霉烯敏感金属酶、碳青霉烯酶等耐药性产生的机制超广谱β-内酰胺酶

ESBL✓水解β-内酰胺环（

β-内酰胺类的特征结构）✓

灭活第三、四代头孢菌素等β-内酰胺抗生素✓

肺克与大肠尤为多见,变形杆菌次之✓

ESBL发生率逐年增高，甚至在社区感染中出现51ExtendedSpectrum

βeta‐Lactamase46Forinternaluse

onlyβ-内酰胺酶作用机理-内酰胺酶

是指能水解-内酰胺类抗生素的酶细菌室如何检测ESBL?头孢噻肟≤27mm或头孢曲松≤25mm或头孢他啶≤22mm或氨曲南≤27mm时怀疑有ESBL存在筛选试验方法一：纸片扩散法53适用于大肠杆菌

、克雷伯菌属和变形杆菌确定实验：+克拉维酸后抑菌圈扩大5mm时确定ESBL存在 52μg/ml

6432168421.5.25 .1250 对照质控方法二：试管稀释法筛选试验：头孢他啶MIC≥1ug/ml

或氨曲南MIC≥1ug/ml