靶向药物的分类与研究备课讲稿

靶向药物(yàowù)的分类与研究第一页，共54页。手术(shǒushù)放疗(fànɡliáo)化疗(huàliáo)第二页，共54页。首选方法(fāngfǎ)，但其还是存在适应症手术的补充和延伸，随着更加先进的放疗设备(shèbèi)问世，放疗的适应症扩大，疗效进一步提高，但仅仅是局部治疗全身治疗，毒副反应(fǎnyìng)较大手术放疗化疗第三页，共54页。通过抑制微管蛋白(dànbái)、蛋白(dànbái)功能、DNA合成杀死肿瘤细胞。药物分类：烷化剂，代谢拮抗剂、微管蛋白(dànbái)抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等代表药物：氮芥、甲氨蝶呤、紫杉醇、依托泊苷传统(chuántǒng)化疗药物第四页，共54页。随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐(zhújiàn)认识到细胞癌变的本质细胞信号转导通路的失调导致细胞的无限增殖，导致抗肿瘤药物研发理念的转变研发的焦点正在从传统的细胞毒性(dúxìnɡ)药物转移到针至肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性的抗肿瘤药物第五页，共54页。在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内(tǐnèi)会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所使用的药物即为靶向药物靶向药物(yàowù)第六页，共54页。不同于传统细胞毒性药物，分子靶向药物以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时(tóngshí)，减少对正常细胞的毒副作用。第七页，共54页。靶向药物副作用小、改善患者(huànzhě)生存质量的同时，也创造了巨大的市场机会第八页，共54页。激酶抑制剂（小分子）酪氨酸激酶，丝氨酸/苏氨酸激酶，其他蛋白酶靶向药物抗体药物第九页，共54页。小分子(fēnzǐ)靶向药物大分子靶向药物(yàowù)对肿瘤的靶向性强，生物(shēngwù)半衰期长，一般1-4周给药一次分子量小，可口服给药，易于合成，生产成本比较低廉，缺点在于半衰期短，需每天服用第十页，共54页。酪氨酸激酶(jīméi)抑制剂受体类酪氨酸激酶(jīméi)抑制剂（主要针对EGFR、VEGF、PDGF、FGFR家族）非受体酪氨酸激酶抑制剂（主要(zhǔyào)针对ABL、JAK、SRC、FAK家族）第十一页，共54页。蛋白(dànbái)酪氨酸激酶（tyrosinekinase)123在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长(shēngzhǎng)，分化，死亡等一系列生理生化过程超过50%的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常(tōngcháng)导致细胞增殖调节发生紊乱与肿瘤的侵袭，转移，肿瘤新生血管生成密切相关第十二页，共54页。表皮(biǎopí)生长因子受体（EGFR)血管(xuèguǎn)内皮细胞生长因子受体(VEGFR)血小板衍生(yǎnshēnɡ)生长因子受体(PDGFR)成纤维细胞生长因子受体(FGFR)蛋白酪氨酸激酶第十三页，共54页。EGFR信号(xìnhào)通路EGFR可被配体（EGF)激活，，EGFR活化可导致受体的二聚体化，受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应(fǎnyìng)和基因活化，从而促进细胞周期的进程第十四页，共54页。DBCA抑制细胞调亡促进细胞增殖促进血管生成促进细胞的转移和侵袭EGFR靶点的作用(zuòyòng)第十五页，共54页。EGFR单克隆抗体的作用(zuòyòng)机制EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF)与EGFR的结合，从而(cóngér)阻断下游信号的传导第十六页，共54页。VEGF靶点第十七页，共54页。199712016FDA批准的第一个靶向肿瘤药物Rituxan(利妥昔单抗）开启了肿瘤治疗(zhìliáo)的新时代72种靶向抗肿瘤药物(yàowù)靶向药物(yàowù)近30年历程第十八页，共54页。FDA历年批准(pīzhǔn)抗肿瘤靶向药物近年来靶向抗肿瘤药物，无论是单抗药物还是(háishi)小分子靶向药物，都呈现快速增长的趋势。第十九页，共54页。靶向抗肿瘤药物(yàowù)中，单抗药物(yàowù)占据60%的市场份额，小分子药物(yàowù)占据40%的市场份额抗肿瘤靶向药物(yàowù)市场第二十页，共54页。靶向抗肿瘤药物的市场(shìchǎng)集中度很高，前五名的药企：罗氏、诺华、安进、BMS、辉瑞。利妥昔单抗、赫赛汀单抗、贝伐珠单抗合计销售额即超过200亿美元各药企抗肿瘤靶向药物(yàowù)市场份额第二十一页，共54页。Page

22靶向药物(yàowù)第二十二页，共54页。Page

23第二十三页，共54页。第二十四页，共54页。靶向药物(yàowù)靶点第二十五页，共54页。第二十六页，共54页。第二十七页，共54页。第二十八页，共54页。第二十九页，共54页。第三十页，共54页。第三十一页，共54页。Page

32第三十二页，共54页。靶向药物(yàowù)靶向制剂(zhìjì)第三十三页，共54页。乏力虚弱(xūruò)、发热寒战、关节肌肉痛全身(quánshēn)反应胃肠道反应(fǎnyìng)皮肤反应腹泻，呕吐，主要为轻中度皮疹、皮肤瘙痒多见，还表现为红斑、干燥、瘙痒，中度可见脓疱性皮疹、多形性红斑普遍不良反应第三十四页，共54页。胃肠道反应(fǎnyìng)123EFGR在正常胃肠道黏膜(niánmó)过度表达，可抑制氯分泌，而EFGR抑制剂可通过增加氯的分泌而引起分泌性腹泻药物直接损伤(sǔnshāng)正常肠黏膜，从而减少水分，电解质和其他物质的吸收而引起腹泻肠道菌群的改变导致腹泻氯分泌过多，钠吸收减少是导致分泌性腹泻的原因第三十五页，共54页。皮肤毒性

与表皮生长因子受体（EGFR）受抑制有关。EGFR对于表皮维持正常发育和生理功能至关重要，它主要在表皮的角质细胞中表达。EGFR抑制剂通过增加信号转换和转录激活因子的表达，引起(yǐnqǐ)基底角质细胞生长停滞和过早成熟分化，同时伴有中性粒细胞的释放。中性粒细胞释放的酶导致角质细胞凋亡，凋亡的细胞积聚在真皮下导致皮肤进一步的损伤，最终形成触痛、丘疹脓疱和甲沟炎。凋亡的细胞为细菌的过度繁殖提供了条件，从而加重了炎性反应。第三十六页，共54页。过敏反应肝肾(ɡānshèn)毒性出凝血功能(gōngnéng)异常不良反应心脏(xīnzàng)毒性肝脏转氨酶升高，或出现黄疸寒战，发热，皮肤发红，呼吸困难，血压下降房室传导阻滞，心动过速，心肌缺血，高血压，充血性心力衰竭动静脉血栓，脑血管意外，出血第三十七页，共54页。肝肾(ɡānshèn)毒性

多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢。厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、舒尼替尼等均有一定的肝脏毒性，主要包括转氨酶升高、胆汗淤积和肝衰竭，其机制(jīzhì)尚不明确。

第三十八页，共54页。心血管毒性(dúxìnɡ)曲妥珠单抗诱导的心脏毒性可能与抑制HER2有关。HER2在正常心肌细胞的发育过程及维持正常心功能中具有重要作用。曲妥珠单抗可促发细胞内的结合反应，通过激活蛋白介导的线粒体凋亡途径抑制线粒体功能，心肌细胞需要大量(dàliàng)的ATP来维持其收缩功能，线粒体功能受损，导致心肌细胞收缩功能障碍。

第三十九页，共54页。VEGF能维持血管内皮的完整性，VEGF被抑制后，可导致内皮细胞凋亡，或引起结构缺陷暴露促凝物质，激活(jīhuó)血小板，促发凝血反应，导致血栓形成，同时，VEGF被抑制后抗凝平衡被打乱，血管内皮更新修复功能丧失，血小板功能抑制，机体易于出血出凝血功能(gōngnéng)异常第四十页，共54页。肝脏毒性lapatinib,pazopanib,ponatinib,regorafenib,拉帕替尼,帕唑帕尼,帕纳替尼,瑞戈非尼严重的动脉血栓事件Cabozantinib卡博替尼心肌梗死和中风Ponatinib帕纳替尼心脏衰竭Ponatinib帕纳替尼QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速Nilotinib,vandetanib尼罗替尼,凡德他尼激酶抑制剂药物(yàowù)的严重副反应第四十一页，共54页。血球减少和输液反应Alemtuzumab,ibritumomab,rituximab,trastuzumab阿仑单抗,替伊莫单抗,利妥昔单抗,曲妥单抗感染Alemtuzumab阿仑单抗胃肠道穿孔、伤口裂开／冶疗问题、增加出血的风险Bevacizumab贝伐单抗,心脏衰竭trastuzumab曲妥珠单抗心跳呼吸骤停和／或突然死亡Cetuximab西妥昔单抗肝毒性trastuzumabemtansine曲妥珠单抗严重的T细胞活化Ipilimumab伊匹单抗皮肤毒性Panitumumab帕尼单抗严重的过敢反应Tositwnomab托西莫单抗细胞因子释放综合征Blinatumomab博纳吐单抗胚胎／胎儿死亡和出生缺陷trastuzumabemtansine

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pertuzumab曲妥珠单抗,帕妥珠单抗抗体药物(yàowù)的严重副反应第四十二页，共54页。药物CFDA批准FDA批准尼洛替尼批准批准拉帕替尼批准批准达沙替尼批准批准埃克替尼批准未批准硼替佐米批准批准阿昔替尼批准批准索拉非尼批准批准克唑替尼批准批准西达本胺批准未批准西妥昔单抗批准批准贝伐珠单抗批准批准阿帕替尼批准未批准舒尼替尼批准批准利妥昔单抗批准批准尼妥珠单抗批准未批准依维莫司批准批准吉非替尼批准批准厄洛替尼批准批准伊马替尼批准批准曲妥珠单抗批准批准至2016年CFDA批准(pīzhǔn)的20种抗肿瘤靶向药物第四十三页，共54页。

特罗凯(Tarceva)，药物作用(zuòyòng)靶点为野生型EGFR、19外显子缺失或21外显子(L858R)突变的EGFR。

原研药企为Roche(2004年)厄洛替尼第四十四页，共54页。CFDA批准的适应症FDA批准的适应症为至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌EGFR基因第19外显子缺失或L858R突变的转移性非小细胞肺癌局部晚期、无法手术切除或转移性胰腺癌厄洛替尼特罗凯第四十五页，共54页。

美罗华(Mabthera)，药物作用靶点为CD20，是一种单克隆抗体，靶向前B细胞和成熟B淋巴细胞表面表达(biǎodá)的CD20抗原。

原研药企为Roche(1997年)利妥昔单抗第四十六页，共54页。CFDA批准的适应症FDA批准的适应症为复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤/B细胞非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病类风湿性关节炎成人多血管炎性肉芽肿和显微镜下多血管炎利妥昔单抗美罗华第四十七页，共54页。

索坦(Sutent)，药物(yàowù)作用靶点、VEGF、PDGF、KIT、FLT3、CSF-1R和RET。

原研药企为Pfizer(2006年)舒尼替尼第四十八页，共54页。CFDA批准的适应症FDA批准的适应症为甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤胃肠道间质细胞瘤不能手术的晚期肾细胞癌晚期肾细胞癌

不能切除局部晚期或转移、进展、分化良好的胰腺神经内分泌瘤。舒尼替尼索坦第四十九页，共54页。阿瓦斯汀(Avastin)，药物(yàowù)作用靶点为VEGF，是一种血管内皮生长因子特异性血管生成抑制剂。原研药企为Roche(2004年)贝伐珠单抗第五十页，共54页。贝伐珠单抗CFDA批准的适应症FDA批准的适应症为转移性结直肠癌转移性结直肠癌晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌不可切除、局部晚期、复发或转移的非鳞状非小细胞肺癌

顽固、复发或转移性宫颈癌

既往治疗后进展的胶质母细胞瘤

铂类耐药、复发的上皮性卵