脑梗死的病理生理专家讲座

脑梗死—因为血管狭窄、闭塞或供血不足而使对应部位脑组织缺血坏死。白色梗死即缺血性梗死红色梗死即出血性梗死脑梗死的病理生理专家讲座第1页

脑梗死按不一样病因和发病机制临床上分为脑血栓形成，脑栓塞和脑腔隙性梗死，统称为缺血性卒中。脑梗死的病理生理专家讲座第2页脑梗死的病理生理专家讲座第3页脑梗死的病理生理专家讲座第4页脑梗死的病理生理专家讲座第5页脑梗死的病理生理专家讲座第6页脑组织对缺血耐受性最差——

脑耗氧量最大：脑重量占体重2%，脑耗氧量占总耗氧量23%，脑血流占全身血流量15%。脑组织能量储存匮乏：如脑供血完全停顿—脑组织中氧在8~12秒耗尽，ATP、磷酸肌酸在2分钟内耗尽。缺血脑组织极易受损：完全中止脑供血—6秒钟出现意识丧失，10秒钟自发脑电活动消失，5分钟开始产生永久脑细胞损害。脑梗死的病理生理专家讲座第7页1.脑梗死病理生理脑梗死发病后数小时（3~6小时），梗死区中心部分脑细胞缺血性坏死，难以逆转。但周围边缘地带为缺血性半暗带或水肿带，如治疗合理，则可能恢复或缓解，使脑梗死区不再扩大，有利于神经功效代偿与康复。Astrup等（1981）提出缺血阈和缺血半暗带概念。正常人脑血流量55ml/（100g·min）脑梗死的病理生理专家讲座第8页当脑血流量降至20ml左右，脑诱发电位就有异常，降至15ml左右，脑电活动即消失。所以，脑血流量﹤20ml（100g·min）时脑电活动衰竭，出现神经症状。当脑流量降至10~12ml/（100g·min）时脑细胞即发生离子失衡，即产生能量衰竭。脑梗死的病理生理专家讲座第9页脑缺血中心区局部脑血流量常低于10ml/（100g·min）。脑细胞电活动丧失且发生离子失衡而发生不可逆性损害。脑梗死的病理生理专家讲座第10页围绕缺血中心脑组织，其脑血流处于电衰竭[15~18ml/（100g·min）]与能量衰竭[10~12ml/（100g·min）]阈值间，称为缺血半暗带，其脑功效失活，但仍保持正常离子平衡和结构完整，恢复再灌注后有可能恢复。预防“缺血半暗带”组织深入梗死办法能挽救残余神经功效。“缺血半暗带”发觉为脑缺血溶栓和细胞保护治疗提供了理论依据。脑梗死的病理生理专家讲座第11页

10-18ml

10ml脑梗死的病理生理专家讲座第12页

脑缺血时会触发神经元水平生化和代谢改变—缺血性病理生化级联反应，最终造成神经元死亡。脑梗死的病理生理专家讲座第13页1.1缺血早期，产生无氧糖酵解，产生大量乳酸、造成细胞内外酸中毒。1.2因为酸中毒，抑制细胞线粒体电子呼吸链，使ATP合成受阻，能量衰竭，Na+K+－ATPase活性受抑制，细胞离子失衡，大量K+到细胞膜外，Na+、Cl－及Ca++大量进入胞内。脑梗死的病理生理专家讲座第14页1.3ATP合成障碍加剧，诱导形成更多自由基及脂质过氧化物，自由基可损伤线粒体膜，造成能量合成障碍，损害细胞膜，破坏细胞完整性，损害溶酶膜，引发溶酶体释放，水解胞内物质。1.4因为细胞离子失衡，大量Na+、Cl－内流，带动水分内流增加，细胞毒性水肿形成，酸中毒加剧，细胞水肿。脑梗死的病理生理专家讲座第15页1.5Ca++内流促发兴奋性氨基酸递质（谷氨酸、天门冬氨酸），单胺递质（多巴胺、去甲肾上腺、5－HT）等大量释放，造成突触传递失常。大量Ca++内流可激活Ca依赖蛋白酶、磷脂酶、核酸内切酶，加速细胞蛋白质、脂质降解，造成线粒体和细胞膜破坏。大量Ca++内流激活一氧化氮合成酶（nNOS及iNOS）产生大量NO，产生神经毒性作用。脑梗死的病理生理专家讲座第16页1.6因为磷酯酶被激活，使细胞膜磷酯降解，细胞内大量积聚游离脂肪酸（FFA）其代谢物包含在生四烯酸（AA），AA代谢产物前列腺素（PGs）及白三烯（LTs）同时大量形成自由基损伤，是主要细胞毒理之一。1.7因为脑血流量降低，蛋白质合成障碍，部位选择性缺血后神经元损伤与蛋白质合成障碍未能及时恢复相关，蛋白质合成对脑血流量降低尤其敏感。脑梗死的病理生理专家讲座第17页1.8炎症反应：缺血/再灌注时，最早反应是缺血区白细胞积聚和炎症细胞因子释放如IL－1、TNF－α和血小板活化因子（PAF）。细胞因子、粘附因子刺激引发局部炎症反应，并加剧微循环障碍。脑缺血时白细胞表面CD18受体受到刺激后与微血管壁上细胞粘附分子结合，加之PAF激活，使细胞更易聚集、凝集，造成微循环障碍，甚至造成再灌注后“无复流”现象。随即白细胞经过内皮细胞进入脑组织内，释放出各种分解酶，造成组织破坏。脑梗死的病理生理专家讲座第18页1.9最终因为激活细胞凋亡基因，造成神经细胞程序性死亡（凋亡），使半暗带区与坏死区融合。脑梗死的病理生理专家讲座第19页

再灌注损伤—试验研究发觉，只有在脑缺血早期恢复其脑血流，才能预防脑损伤，延迟再灌注反而会加重脑损伤，这种再灌注损伤在脑缺血损伤中起主要作用。因再灌注时血氧供给恢复，产生了大量自由基，破坏细胞膜，加重脑细胞损伤，或因为炎症因子促使白细胞、血小板粘附在血管内皮细胞壁，继之侵入血管周围，引发组织肿胀，压迫血管，造成再灌注后“无复流”现象或继发性毛细血管循环关闭所致。经广泛研究，当前认为再灌注时间窗为缺血后3－6小时。脑梗死的病理生理专家讲座第20页

缺血性神经元损伤级联反应脑梗死的病理生理专家讲座第21页2.脑梗死治疗缺血性脑血管病急性期治疗依据病理生理、组织病理所见存在时间窗（可为3~6小时），所以合理治疗分为三个不一样时间采取对应不一样治疗办法。脑梗死的病理生理专家讲座第22页2.1第一阶段（1~48小时）2.1.13~6小时内（超早期）溶血栓治疗：要严格掌握适应症、禁忌症。溶栓治疗目标在6小时时间窗内使血管再通，重建血供，使半暗带脑细胞从坏死边缘挽救过来。可用尿激酶（UK）150万IU~200万IU，我国“九五”攻关经验，静脉溶栓有效溶剂量为≥100万IU，150万IU比较安全，200万IU对较多患者安全，250万IU继发脑出血可能性大。动脉溶栓为50万~75万IU。我国UK静脉溶栓血管再通率为48%，动脉溶栓血管再通率为84%。脑梗死的病理生理专家讲座第23页组织型纤溶酶激活物（t-PA）0.85mg/kg（总量﹤90mg）重组组织型纤溶酶激活物（rt-PA）0.9mg/kg（总量≤90mg）静脉给药，其10%剂量一次性注入，其余剂量连续60分钟滴入。脑梗死的病理生理专家讲座第24页超选择性动脉溶栓比静脉溶栓含有更高再通率（动脉为40%~100%，而静脉为34%~59%）和更低脑出血率，但动脉溶栓价格贵及不能尽早给予，可能耽搁病情。最近有主张联合应用静脉和动脉溶栓方案即先给予一定剂量溶栓剂静脉注射，同时主动进行超选择性动脉溶栓。溶栓治疗最严重并发症为脑出血。急性脑梗死不经溶栓治疗时症状性脑出血发生率5%~10%，溶栓治疗时症状性脑出血为20%~28%。脑梗死的病理生理专家讲座第25页不适合溶栓治疗，依据病情和病因，可酌情应用降纤治疗——各种蛇毒酶制剂，当前惯用蛇毒制剂有：Ancrod（含类凝血酶）：2~5Au/kg溶于250~500ml生理盐水中，6~8小时滴完。维持量1~2Au/kg溶于生理盐水100~200ml静滴，以后依据纤维蛋白原浓度决定用药或停药。依据美国Stroke杂志发表Ancrod多中心试验认为发病6小时内应用，治疗缺血性脑血管有效，其疗效与其用量正相关。是一个安全有效治疗方法，国内还未见应用Ancrod治疗报道。脑梗死的病理生理专家讲座第26页东菱迪芙（巴曲酶、为类凝酶，是单链糖蛋白）：首日10u以后隔日5u，5u，静滴。降纤酶（含高纯度类凝血酶）与东菱迪芙、Ancrod是一类产品。首日10u，以后隔日10u，5u，静滴。脑梗死的病理生理专家讲座第27页2.1.2发病后12~24小时内或48小时内禁用葡萄糖液，可用林格氏液或生理盐水，加ATP、辅酶A、维生素C等。防止葡萄糖不利原因加重半暗带损害。脑梗死的病理生理专家讲座第28页2.1.3抗血小板聚集治疗

确诊为急性脑梗死后可马上用抗血小板聚集治疗。阿斯匹林100~300mg/d，抵克利得250mg/d氯比格雷75mg/d，阿斯匹林100~300mg/d加潘生丁200mg，3/日。银杏叶制剂（金纳多、舒血宁、杏丁），三七通舒胶囊。脑梗死的病理生理专家讲座第29页2.1.4神经保护剂治疗，为当今脑卒中研究热题。其作用机制在于经过阻断由缺血所致各种有害病理过程发生，从而预防或局限缺血所引发脑损害，降低脑细胞死亡和促进功效恢复：一个理想神经保护剂应具备或尽可能具备以下特点：脑梗死的病理生理专家讲座第30页（1）降低各类缺血性卒中病人死亡率，改进病人功效和神经病学预后。（2）含有良好利/弊比，尤其防止心血管系统、血液系统和中枢神经系统方面副作用。（3）应防止对脑血管扩张、促进脑代谢和对脑功效有害作用。（4）不应有抗凝作用。（5）使用方便、口服生物利用度高，符合卫生经济学要求。脑梗死的病理生理专家讲座第31页当前处于临床研究神经保护剂包含钙通道阻滞剂、谷氨酸释放抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、GABA受体激动剂、自由基去除剂、抗细胞间粘附分子抗体、神经营养因子等。大量动物试验研究结果证实神经保护有效，但已进行近50种神经保护剂临床试验，其结果大多无效或因药品不良反应而被提前终止。仅少数药品如胞二磷胆碱（膜稳定剂）、氯甲噻唑（GABA受体激动剂）等对一些脑卒中亚型可能有一定疗效并受时间窗限制。脑梗死的病理生理专家讲座第32页即使当前神经保护剂临床试验结果令人失望，但这并不排除神经保护剂可能作用。当前国内用比较多保护剂是胞二磷胆碱是细胞膜组成部分之一磷脂酰胆碱合成原料，也能促进大脑乙酰胆碱合成，含有能去除自由基，又能稳定细胞膜，且含有双重保护作用。可恢复缺血时膜磷脂合成，抑制磷脂酶A1、A2活性，降低花生四烯酸聚集，增加血流，降低乳酸合成，恢复Na+、K+－ATP酶活性。日本和欧洲已使用，美国已经过Ⅲ期临床试验。脑梗死的病理生理专家讲座第33页纳络酮经过竞争性拮抗内源性阿片肽受体、抑制花生四烯酸代谢，促进过氧化物歧化酶生成，阻止脂过氧化，提升Na+、K+ATP酶活性，抑制Ca2+内流，阻断病理损害通路。新型自由基去除剂依达拉奉（Edaravone，MCI-186）由日本三菱东京制药株式会社近年开发并于年4月在日本上市，我国正在Ⅳ期临床试验。脑梗死的病理生理专家讲座第34页中药复方丹参、醒脑静、葛根素、川芎等注射液使用还需深入经循证医学认可。脑梗死的病理生理专家讲座第35页2.1.5调整血压，改进微循环，降低乳酸堆积，减轻或消除颅内盗血综合征慎用降血压药，禁用或慎用血管扩张剂。急性脑梗死，为了确保脑灌注压，标准上不用降血压治疗，在发病后第一个24小时，维持血压相对较高水平尤为主要。既往有高血压患者维持在160~180/100~105mmHg水平；无高血压者，血压维持在100~180/100mmHg水平。血压高于200/100mmHg，可给降压药，以ACEI和β受体阻滞剂为主，血压高于220/120mmHg时，可选取卡托普利6.25~12.5mg或拉贝洛尔5~20mgiV，舒张压高于140mmHg也可慎重静滴硝普钠。脑梗死的病理生理专家讲座第36页2.1.6发病24~48小时后酌情加强脱水降颅压减轻脑细胞水肿可用甘露醇、速尿、甘油果糖、七叶皂甙钠、白蛋白等。大面积脑梗死伴有脑疝危象者可行外科减压手术。脑梗死的病理生理专家讲座第37页2.2第二阶段（3~14天）2.2.12~3天后主要是抗脑水肿、降颅压是脑保护主要办法，继续使用上述降颅压办法。2.2.2继续使用第一阶段神经保护剂治疗包含去除自由基、钙离子拮抗剂，兴奋性氨基酸受体拮抗剂、抗细胞粘附分子抗体等。脑梗死的病理生理专家讲座第38页2.2.3应用促进和改进脑细胞代谢，有助脑细胞功效恢复细胞赋活剂。