可切除胃癌辅助治疗的发展与优化

可切除胃癌辅助治疗的发展与优化第1页/共39页可切除胃癌辅助治疗的探索历程2001’2006’2007’2012’MAGICINT0116ACTS-GCCLASSIC(JAMA)辅助化疗META分析ARTIST手术为主要手段的治疗,优化和探索切除范围围手术期化疗提高胃癌术后生存期亚洲国家探索D2手术后辅助化疗的意义D2术后化疗联合放疗可以继续提高生存期？大宗META分析肯定术后辅助化疗的意义1990~术后同步放化疗较单纯手术延长生存时间2010’第2页/共39页胃癌的治疗模式存在地区差异北美手术+术后同步放化疗欧洲术前化疗+手术+术后化疗亚洲D2根治术+术后辅助化疗INT0116MAGICACTS-GCCLASSIC第3页/共39页5-FU/LV放化疗

(45Gy)(n=281)RINT0116分期Ib–IV(M0)胃腺癌或胃食管接合部癌

n=556(<D154%D1=36%,D2=10%)观察组

(n=275)MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–303年DFS:

48％VS31%;P<0.001中位DFS:30个月vs19个月;p<0.0013年OS:50%vs41%;P<0.001中位OS：36个月vs27个月;p=0.005北美治疗模式：术后同步放化疗第4页/共39页StephanR.Smalleyetal.JClinOncol2012;30:2327-2333INT0116的10年随访数据更新复发类型术后同步放化疗单纯手术总体复发比例52%76%局部复发2%8%区域复发22%39%远处转移16%18%部位不明确11%11%DFSOS中位生存时间基本维持了和之前的5年随访一致的结果复发转移的统计结果显示，术后同步放化疗的主要意义在于局部控制，对降低远处复发作用有限。第5页/共39页INT0116带来的思考6意义证实D0/D1术后患者采用术后联合放化疗可以延长患者OS和DFS启示本研究中90%手术未达到D2根治(D0=54%;D1=36%,D2=10%)，和亚洲普遍采用D2手术的现状不符3&4级不良反应达到73%(其中血液学毒性54%，消化道不良反应33%，毒性致死率1%)，临床应用受到局限。对于有效降低血行传播等导致的远处转移，单药化疗药物可能是不够的。第6页/共39页欧洲治疗模式：围手术期化疗DavidCunninghametal.NEnglJMed2006;355:11-20围手术期化疗单纯手术72012243648601.00.80.60.40.20.02024OverallsurvivalEstimatedprobability月MAGIC可切除的胃、食管或OGJ腺癌

(n=503)RSURGERYX3cyclesX3cycles

within6–12weeksECFepirubicin50mg/m2d1cisplatin60mg/m2d15-FU200

mg/m2

CId1-21ECFepirubicin50mg/m2d1cisplatin60mg/m2d15-FU200

mg/m2

CId1-21OSHR=0.75;95%CI:0.60–0.93;p=0.009中位OS:24vs20月5年OS:36%vs23%ECF组13%OS获益第7页/共39页MAGIC研究带来的思考8意义证实围手术期化疗的意义，可以改善患者总生存启示根治性切除(68%)、D2手术(41%)比例低，与中国的实际治疗理念有差距。3药方案的耐受性比较差：仅54.8%的患者进行了术后化疗，41.6%的患者完成了6个周期足疗程的化疗第8页/共39页西方经典研究获得的生存期短,术后复发率高国家年份治疗手术中位OS局部复发率INT0116美国2001术后5-FU/LV同步放化疗D0/D1/D2:54%/36%/10%27mvs36m29%vs19%MAGIC英国2006围手术期3+3ECF化疗其他/D1/D2：40%/19%/41%20mvs24m20.6%vs14.4%DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20,MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–30第9页/共39页D0/D1手术D2手术D2+辅助化疗23%~31%~60%70%~亚洲治疗模式：获得的生存期显著提高10消灭肿瘤微病灶彻底清扫转移淋巴结5年OS获得持续延长DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20,;MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–30Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20;BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.第10页/共39页更彻底的根治性手术能显著改善患者生存11D0/D1手术D2手术更加彻底的清扫转移淋巴结Dutch研究115年随访结果D2vs.D1,延长15年OS：29%vs21%D2vs.D1,降低胃癌相关死亡率：48%vs37%P=0.01台湾研究2

Wu,etal2006D2vs.D1延长5年生存率:59.5%vs.53.6%,P=0.041D2vs.D1降低5年复发率:40.3%vs.50.6%荟萃分析3结果T3/T4分期患者，D2较D1手术有获益趋势保留脾胰脏的改良D2手术较D1有获益趋势1.SongunIetal.LancetOncol2010;2.WuCWetal.LancetOncol2006;7:309-15;3.R.Seevaratnametal,gastriccancer,2011

第11页/共39页D2根治术的地位获得全球共识NCCN指南推荐改良的D2根治术(保留脾和胰脏)，建议在大中心开展ESMO指南仅在专业性较强的大型医院，且病人可耐受性大范围手术的情况下推荐D2手术日本胃癌指南分期为cN+或cT2-T4期胃癌均应采用D2根治术中国卫生部胃癌诊疗规范肿瘤浸润深度超过粘膜下层(肌层或以上)，或伴有淋巴结转移但尚未侵犯邻近器官的，均应行标准手术(D2根治术)第12页/共39页D2手术要求清扫到第2站NCCNGCGuideline（2012v2）；卫生部胃癌诊疗规范（2011）

远端胃切除近端胃切除全胃切除D11、3、4sb、4d、5、6、71、2、3、4sa、4sb、71～7D2D1+8a、9、11p、12aD1+8a、9、10、11D1+8a、9、10、11、12aD1手术是指切除胃部病灶以及大小网膜（包括贲门左右、大小弯侧、幽门上/下淋巴结），D2手术在D1切除范围以上还涵盖横结肠左叶以及沿胃左动脉、肝总动脉、腹腔动脉、脾门和脾动脉的所有淋巴结。4d4sb124sa63578a11p11d1012a9全胃切除D1D24d4sb163578a11p12a9远端胃切除4sb124sa378a119近端胃切除10第13页/共39页准确的术后病理分期需检出至少15个淋巴结，若淋巴结检出数目<15个将会影响TNM分期准确性，这种偏倚可能导致后续治疗不足，影响患者预后淋巴结检出数<15个显著影响患者生存预后SmithDD,etal.JClinOncol.2005Oct1;23(28):7114-24T1/2N0T1/2N1T3N0T3N1第14页/共39页荟萃分析证实辅助化疗显著改善总生存期TheGASTRICGroup.JAMA2010;303(17):1729-1737. 5年OS单纯手术：49.6%辅助化疗：55.3%5.7%1.0总生存率0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1000.20.40.60.8HR=0.8295%CI=0.76-0.90P<0.001辅助化疗单纯手术自随机时间(年)暴露患者辅助化疗 1,924 1,688 1,385 1,217 1080 929 709 526 390 297 243单纯手术 1,857 1,568 1,300 1,092 952 782 583 407 267 172 13810年OS37.5%44.9%7.4%7.8年4.9年N=3838(19项研究)第15页/共39页D2手术后辅助化疗的探索性研究研究名称发表年份参与国家方案ACTS-GC2007日本D2+S-1单药CLASSIC2012韩国、中国、台湾地区D2+XELOXACTS-GC和CLASSIC是迄今为止仅有的2个胃癌辅助化疗的III期临床研究第16页/共39页3年OSHR=0.68[0.52-0.87]012345050100OS率(%)随机分组后年数3年OSS-1 80.1%单纯手术70.1%Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20所有患者随机分组3年RFS012345050100RFS率(%)(年)HR=0.62[0.50-0.77]p<0.0001分层logrank检测3-年RFS-S-1-72.2%-单纯手术60.1%随机分组后年数ACTS-GC研究证实D2术后辅助化疗能获益第17页/共39页S-1并不能使所有人群一致获益180.10.5123HRnHR95%CI0.518

0.356–0.7530.665 0.460–0.9620.855

0.510–1.431538318106IIIIIAIIIB分期(AJCC6版分期)720.784

0.422–1.458IV年龄组,岁<6060-6970-803834042470.5500.378-0.7990.6780.467-0.9830.779

0.527-1.1515年OS第18页/共39页ACTS-GC带来的思考19意义首次证实D2术后辅助化疗能获益启示III期及老年人群未能从S-1辅助化疗中获益，需要进一步探索明确获益的方案。化疗疗程需要1年，患者依从性成为治疗的挑战。研究仅验证了基于日本人群的疗效第19页/共39页可切除的胃癌,II,IIIa或IIIb分期.

先前未接受过放化疗1035例接受D2根治术XELOX希罗达:1000mg/m2bid,d1–15q3w奥沙利铂:130mg/m2d1q3w8周期术后观察CLASSIC研究随机化主要终点：3年DFS次要终点：OS及安全性研究设计：主要终点:3年DFS次要终点：OS及安全性第20页/共39页CLASSIC研究由韩国、中国参加研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究国家中心数韩国21中国（含台湾）10(6)Total37BangYJ,etcASCO2011LBA4002.第21页/共39页XELOX辅助化疗能显著延长3年DFS和OS观察组(n=515)

60% DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年绝对差值:14.0%XELOX (n=520)

74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)XELOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493观察组

(n=515)

78% 3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.OS采用XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险44%

ITT人群第22页/共39页分类亚组风险比

(95%置信区间)10.60.40.2n预期风险比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期<65≥65年龄

(岁)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48XELOX使不同分期不同年龄患者一致获益BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.第23页/共39页CLASSICStudy,RocheDataonfile.XELOX方案中国人群的疗效优于整体结果ITT人群疗效显著的基础之上中国人群的3年DFS差异更为显著，复发风险下降60%.

EventsHR95%CIP-valueXELOX17.3%0.40[0.16;1.03]0.0577单纯手术

25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time(months)DFS第24页/共39页XELOX方案中国人群的疗效优于整体结果*分层因素包括国家和疾病分期Rocheinternaldata3年无疾病生存率中国亚组结果显示XELOX辅助化疗将3年DFS从59%提高到81%第25页/共39页XELOX联合化疗能更显著降低术后复发风险26第26页/共39页XELOX的生存期全面优于S-1单药辅助化疗27+15%+28%+14%+15%+11%+4%XELOX在III期胃癌辅助化疗中有显著获益优势第27页/共39页XELOX联合方案耐受性优于S1单药1年28XELOX方案(治疗时间：6个月)XELOX中止治疗比例10%Xeloda累积剂量85%Xeloda剂量调整人数32%S-1单药方案(治疗时间：1年)S-1中止治疗比例27.6%S-1累积剂量N/AS-1剂量调整人数42.4%第28页/共39页DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006,MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001,SasakoMetal.ESMO2010,BangYJetal.ASCO2011D0:54%,D1:36%,D2:10%手术

CCRT手术

S1手术XELOX手术

ECF局部复发率其他:40%,D1:19%,D2:41%D2D2术后局部复发率在更新的研究中不断得到更有效的控制2001年2006年2007年2012年第29页/共39页DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006,MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001,SasakoMetal.ESMO2010,BangYJetal.ASCO20113年DFS手术

CCRT手术

S1手术XELOX手术

ECF局部进展期胃癌的治疗水平在CLASSIC研究达到最高生存率5年OS3年RFS3年DFS2001年2006年2007年2012年第30页/共39页2012年NCCN胃癌指南更新中将XELOX列为辅助化疗唯一推荐方案NCCN胃癌指南2012v2第31页/共39页胃癌辅助化疗的指南推荐唯一推荐方案卡培他滨联合奥沙利铂用于D2术后患者化疗时机：一般在术后3-4周，患者身体状况基本恢复适用患者：术后病理分期为Ib期伴淋巴结转移,II,III期患者方案推荐：辅助化疗推荐氟尿嘧啶联合铂类的两药联合方案不能耐受联合方案的患者或Ib期患者推荐口服氟尿嘧啶单药第32页/共39页D2术后化疗联合放疗