研究国外抗肿瘤药在我们国家的临床试验

PAGEPAGE11研究国外抗肿瘤药在我们国家的临床试验肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，世界卫生组织〔WHO〕2015年2月的实况报道，2012年全球约有1400万新发肿瘤病例和820万例肿瘤相关死亡，是全球发病和死亡的重要原因[1].WHO在2015年2月3日发表的〔全球癌症报告2014〕显示[2],新增癌症病例有近一半出如今亚洲，其中大部分在中国，新增癌症病例高居第1位。中国肿瘤登记中心〔2013年中国肿瘤登记年报〕也显示，我们国家肿瘤发病和死亡情况在逐年增长。如此高的发病率和死亡率导致对于抗肿瘤药的大量需求，加速了抗肿瘤药研发的进程，作为人口资源大、疾病种类分布广泛、研究费用相对较低的发展中国家[3],我们国家一定成为抗肿瘤药研发和销售的重要市场，世界也纷纷在我们国家建立研发中心，开展临床试验。本文通过检索国际临床试验注册网站Clinical-T收录的相关临床试验数据，分析国外在我们国家开展抗肿瘤药临床试验的现在状况。1数据库选择与检索分析1.1数据库选择2004年9月，国际医学期刊编纂委员会〔ICMJE〕公布，从2005年7月1日起，其成员期刊只发表已经注册的临床试验[4].2005年1月6日，欧洲制药工业协会联盟〔EFPIA〕、国际制药企业协会联合会〔IFPMA〕、日本制药企业协会〔JPMA〕以及美国药品研究与制作商协会〔PhRMA〕共同发布了〔通过临床试验注册簿及数据库使临床试验情报公开化的共同指南〕[5],这些宣言和〔指南〕加速了临床试验注册的步伐。ClinicalT是〔指南〕唯一推荐也是符合ICMJE要求的临床试验注册平台，由美国国立医学图书馆〔NML〕和美国食品药品监督管理局〔FDA〕于1997年共同建立，于2004年对国际上开放，由于网站内含大量临床试验信息和数据，因而也作为主要的临床试验资料库[6].本文选择ClinicalT作为检索平台，由于不是所有的临床试验都在ClinicalT网站登记注册，可能存在局限性，但ClinicalT收录的世界187个国家的数据，在注册数量、数据全面性和参与注册国家广泛性上都居世界首位[7],通过此数据库得出国外在我们国家进行抗肿瘤药临床试验的结果，也相对具有代表性。由于网站定期更新，本文所选数据截至2015年3月6日。1.2数据检索与分析方法首先以Tumor,Ne-oplasm,Cancer,tumour等本文本文本文关键词语语语在ClinicalT网站上进行模糊检索，并将地区定位在中国大陆，注册时间节点选择2005年1月1日至2015年3月6日，摘取申办者/合作者为国外制药企业的抗肿瘤药临床试验，然后以试验设计、试验分期、研究类型、研究疾病情况、申办方信息、预期样本量等指标进行分类汇总，最后对汇总结果进行分析，得出结论。2全球抗肿瘤药临床试验整体大概情况2005年1月1日至3月6日，全球在Clinical-T网站注册登记的抗肿瘤药临床试验项目有40627项，数量最多的为北美和欧洲地区，分别为23074项和10987项，占领全球在研项目总量的80%以上，其次为东亚地区，共有5048项，而东亚地区有60%以上〔中国大陆1918项，中国台湾地区1103项，中国香港地区374项〕是在我们国家开展，尤其是大陆地区，是继美国和欧洲部分发达国家之后数量最多的地区〔表1〕,而由制药企业开展的抗肿瘤药临床试验，我们国家只要598项，居美国、加拿大、欧洲部分发达国家、韩国、日本等之后。经筛查，由国外制药企业在我们国家〔不含香港、台湾地区〕开展的抗肿瘤药临床试验共309项。3国外在我们国家开展抗肿瘤药物临床试验的现在状况3.1申办情况国外制药企业在我们国家开展或参与开展的抗肿瘤药临床试验共计309项，其中296项是由国外制药企业单独申办，包含国际多中心试验226项和单独在我们国家开展的试验70项；而国内申办、国外制药企业参与合作的项目只要13项，全部在我们国家单独开展〔表2〕.2005-2013年，国外制药企业每年在我们国家开展的抗肿瘤药临床试验整体上稳步上升，其中数量增长最多的年份为2009年，共46项，而2014年则较少，只要18项〔图1〕.3.2试验规模我们国家、美国与欧盟对于临床试验样本量的规定如表3[8].在预期样本量上，多数试验都为100~300例；在不同试验分期的样本量选择上，与规定或建议的样本量相比，其规模多数普遍较大〔表4〕,所有试验对受试者需求量达183947人次〔包含已完成试验入组数量和在研项目的预期数量〕.而对于临床试验的时间跨度来说，整体上时间跨度都相对较长，最长的达15年之久，这与抗肿瘤药临床试验本身的特点有关。多数试验时间集中在3~6年，其中4年的最多，达64项〔图2〕.3.3试验设计与研究类型国外在我们国家在研的抗肿瘤药物临床试验中，试验类型包含开放性、随机盲法、前瞻性试验等，其中开放性试验206项，占绝大多数，盲法试验108项，前瞻性试验16项。总体上，试验设计以开放性试验为主，这可能与抗肿瘤药物难以找到适宜的慰藉剂以及难以双盲这种特殊性有关[5].而研究类型多数为干涉性研究，共297项。其他为观察性研究10项，扩大准入研究1项〔表5〕.3.4试验进展情况国外制药企业在我们国家开展的抗肿瘤药临床试验中，在研且正在招募的试验71项，在研而未在招募的102项，已完成的120项，中断13项〔图3〕.其中，60%以上的试验是其试验药物在国外上市之后在我们国家开展，与国外同步进行的试验较少，共21项。整体上，制药企业开展抗肿瘤药临床试验的进度滞后于国外。对于试验分期情况，最多的为Ⅲ期试验，共200项〔63%〕;Ⅱ期试验次之，共61项〔19%〕;Ⅰ，Ⅳ期试验较少〔表6~7〕.这与我们国家对于药物临床试验的要求有关，〔药品注册管理办法〕要求必需是开发进入Ⅱ期后的新药才能够在中国申请国际多中心临床试验[9],其附件2对临床试验的要求中规定属注册分类3和4的，应当进行人体药动学研究和至少100对随机对照临床试验[8],这两方面可能是导致国外制药企业在我们国家开展的抗肿瘤药临床试验多为Ⅲ期的重要原因。3.5试验药物国外制药企业在我们国家开展的抗肿瘤药临床试验牵涉的抗肿瘤药物共102种。截止2015年3月6日，83种已在国外上市〔除1项上市时间为1986年，其他已上市抗肿瘤药上市时间均在1992年以后〕.其中，有68种在美国FDA注册上市，19种在国内外正处于研发阶段。笔者通过检索美国FDA网站得知，1991年至2015年3月6日，其审批通过的新分子实体抗肿瘤药物共计88种，2005年后审批通过的53种[10].在所截取的数据中，国外制药企业在我们国家进行的新分子实体抗肿瘤药临床试验包含其中的47种，共208项临床试验，而同阶段这47种新分子实体在美国开展的临床试验数量为2322项〔表8〕.3.6肿瘤类型在肿瘤类型方面，国外制药企业在我们国家开展的抗肿瘤药临床试验数量包含23种肿瘤疾病。排名前10位见图4,数量最多的是肺癌和乳腺癌，分别为72项〔23%〕和52项〔17%〕,其次是肝癌和淋巴癌等。这与国际国内癌症发病率和死亡率的数据吻合，WHO刚刚发布的数据显示，2012年男性5个最常见确诊癌症是肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胃癌和肝癌，女性5个最常见确诊癌症是乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、宫颈癌和胃癌，而其后发布的〔全球癌症报告2014〕关于中国的数据显示，在我们国家，肺癌成为发病率第1位的恶性肿瘤，病例总数达652482例，乳腺癌187213例。在女性群体中，乳腺癌与肺癌的病例数目不相上下，成为女性最大的杀手。宏大的市场需求在一定水平上刺激了国外制药企业的抗肿瘤药研发偏向肺癌和乳腺癌领域。3.7临床试验申办者情况对于试验的申办方来说，共有36家国外制药企业先后在我们国家开展抗肿瘤药临床试验，其中以罗氏、诺华、辉瑞等为代表的少数国际制药巨头占领了试验总量的绝大部分，其中诺华44项〔13.5%〕、罗氏38项〔11.7%〕、辉瑞36项〔11.0%〕、阿斯利康26项〔8.0%〕、拜耳25项〔7.7%〕、葛兰素史克21项〔6.4%〕等，占总数量的60%,其试验研究的肿瘤类型也多数集中在肺癌、乳腺癌等领域〔表9〕.总体上呈现数量和研究领域分配不均的格局，少数国际大型制药企业占领大多数临床试验资源，同时试验研究的领域集中在肺癌、乳腺癌等死亡率和发病率较高领域，其他大多数制药企业及研究机构则分散在抗肿瘤药物其他领域。4结论通过对ClinicalT注册数据的统计与分析，笔者对于国外在我们国家开展抗肿瘤药临床试验的现在状况进行分析得出下面结论。4.1我们国家抗肿瘤药临床试验水平仍未得到国际完全认可就ClinicalT注册数据的来看，首先，固然我们国家开展的抗肿瘤药临床试验总量已是继欧美之后最多的地区，但与欧美发达国家相比总量仍相差很大，由制药企业开展的抗肿瘤药临床试验数量即便和东亚其他国家相比也不在前列，而对于由国外制药企业在我们国家开展的试验项目来说，其数量更少，而且96%的试验项目都由国外单独申办开展，国内制药企业及科研单位参与申办的甚少。同时，对于在FDA上市的新分子实体抗肿瘤药物来说，虽有一半药物已在我们国家开展临床研究，但其试验数量与同期在美国开展的数量相差甚远，其比例为0.09∶1,可见我们国家抗肿瘤药临床试验总体水平尤其是在肿瘤创新药临床研究方面，接触的数量相对较少，与国际发达国家水平相差很大，未得到国际完全认可。4.2我们国家抗肿瘤药临床试验资源有待开发从WHO数据看，我们国家癌症发病率和死亡率居世界前列，具有丰富的潜在抗肿瘤药受试者群体。同时，截止2014年底，全国有156家具有肿瘤专业临床试验资格认证的医疗机构，其中未包含正在认定的医疗机构[11].而在所截取的数据中，15年间，国外制药企业在我们国家开展的抗肿瘤药临床试验累计受试者总需求量也不外18万余人，加入试验研究的中心一般在10~30家。有数据显示，全球患者的奉献水平美国占41%、德国7%、法国4%、英国4%,而中国占的比例不足1%,全球排名大略在25或26位[12].可见在我们国家，无论是抗肿瘤药临床试验的潜在受试者资源还是医疗资源都未充足利用，仍有待开发。4.3临床试验研究进度相对滞后，试验分期阶段性集中与国外相比，国外制药企业在我们国家开展抗肿瘤药临床试验有60%以上都是试验药物在国外上市之后才在我们国家启动开展，与国外同步开展的试验仅占7%,研究进度明显滞后于欧美发达国家。同时，在所有的抗肿瘤药临床试验中，有60%以上为Ⅲ期试验，其他阶段的试验数量较少，尤其是Ⅰ，Ⅳ期试验，仅占8%和6%,试验分期出现前阶段性集中的现象。〔药品注册管理办法〕规定，开发进入Ⅱ期后的新药能力在我们国家申请国际多中心临床试验[8],这限制了Ⅰ期临床试验的开展。Ⅰ期临床试验是药物临床试验的起步阶段，是后期临床试验的基础，国外制药企业在我们国家开展Ⅰ期抗肿瘤药临床试验，有利于我们国家对抗肿瘤药临床试验的全程把控和对于药物安全有效性的全面理解。因而，怎样吸引鼓励国外申办方在我们国家开展更多的Ⅰ期临床试验，也是一个值得考虑的问题。5结束语国外抗肿瘤药临床试验多属国际前沿药物，国际发达国家进驻中国进行抗肿瘤药临床试验，能够使我们国家更多地踏足国际前沿抗肿瘤药物研究领域，获取更多信息。同时，也有利于我们国家吸收和借鉴其先进的肿瘤新药的研究设计思路和临床试验操作管理形式，进而提升我们国家抗肿瘤药研发能力和管理水平。除此之外，对我们国家肿瘤患者来说，十分是肿瘤复发、难治的患者，加入国际前沿的抗肿瘤药临床试验，能够承受先进抗肿瘤药物治疗，可能会有收益。近几十年，药物研发周期不断延长、欧美临床试验费用不断攀升，东亚地区人口基数大、研究成本低廉，药品消费市场庞大[12],欧美发达国家将药物研发转向东亚地区成为必定趋势，我们国家作为东亚地区最大的发展中国家，有着宏大的机遇。但就国外在我们国家开展抗肿瘤药临床试验的现在状况来说，其数量并不多且覆盖的疾病领域也不够全面，同时又缺少前期试验，丰富的临床试验资源未被充足利用。怎样在这宏大的机遇面前捉住时机，一方面需要加强医疗机构建设，提升抗肿瘤药临床试验水安然平静承接国际临床试验的能力；另一方面需要从政策和相关管理规范的完善和改良下手，包含完善GCP以同世界接轨，缩短审评时限、适当放开对国际多中心临床试验的限制以消除进入壁