免疫应答的资料

免疫应答的资料第1页/共97页第一节概述一、免疫应答的概念免疫应答是指免疫活性细胞对抗原分子的识别、自身活化（或失去活化潜能）、克隆扩增、分化及产生效应的全过程。抗原是启发免疫应答的始动因素。第2页/共97页二、免疫应答的类型（一）非特异性的免疫应答

(NonspecificImmunity)种系发育，进化形成生来具备，应答迅速非特异性抗感染免疫也参与特异性免疫第3页/共97页非特异性免疫特异性免疫细胞组成粘膜上皮细胞、吞噬细胞、NK、NK1.1+T、B-1B、γδTT、B、APC作用时相即刻～96h96h后作用特点

非特异，抗原识别谱广，无需克隆扩增分化即可发挥免疫反应特异，抗原识别专一，需克隆扩增和分化为效应细胞而发挥效应作用时间无免疫记忆，作用时间短有免疫记忆，作用时间长第4页/共97页固有免疫应答的识别特点识别病原物的共同结构

受体由胚系基因编码——只区分不同类别的M，且识别某一类M的共同结构：

G-的LPS、G＋的磷壁酸、M的低聚糖等（哺乳动物没有相应成分）第5页/共97页固有免疫应答的功能1.在感染早期迅速发挥作用，清除病原体；

早期炎症，白细胞被募集激活，清除感染，释放细胞因子和炎性介质，导致全身白细胞增多、发热，严重感染时休克、弥散性凝血、死亡。第6页/共97页2.对特异性免疫的启动和发展有促进作用1）为T细胞提供第一信号和协同刺激信号LPS活化APC，增强B7表达，刺激T细胞；替代途径激活补体，产生C3d，促进B活化。2）影响免疫应答的性质胞内寄生—Mφ、DC－Th1—Tc（细胞免疫）胞外寄生－激活补体，促进B活化（体液免疫）3.固有免疫应答协助适应性免疫应答发挥免疫效应第7页/共97页（二）特异性免疫应答根据免疫应答的细胞类型和效应不同分1.T细胞介导的细胞免疫应答2.B细胞介导的体液免疫应答第8页/共97页(三）根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分1.正免疫应答

正常情况下对非己抗原的排异效应（即抗感染免疫和抗肿瘤免疫）。异常情况下对自身成分反应，致自身免疫病。2.负免疫应答正常情况下对自身成分的耐受状态。异常情况下对非己抗原不应答。第9页/共97页正常免疫应答异常免疫应答正应答负应答体液免疫应答细胞免疫应答自身耐受自身免疫病超敏反应免疫缺陷免疫耐受免疫应答类型第10页/共97页三、免疫应答发生的场所淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免疫应答的场所。活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免疫应答逐渐减弱时，肿大的淋巴结也将恢复正常。免疫应答的效应阶段可表现为局部，也可表现为全身性反应。第11页/共97页四、免疫应答的过程免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格调控和制约的复杂生理过程。（一）免疫应答的共同特点：1.特异性TCR和BCR表面的结构决定2.细胞间相互作用受MHC限制3.遵循再次应答规律第12页/共97页（二）分为3个阶段（为便于理解）：[1]抗原识别和递呈阶段（感应阶段）对抗原的摄取、加工、递呈和T、B细胞对抗原的识别的一系列过程；[2]活化、增殖和分化阶段（反应阶段）T、B细胞接受抗原刺激后活化、增殖和分化的阶段；[3]效应阶段产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫效应和进行免疫调节的阶段。第13页/共97页第14页/共97页第二节T细胞介导的免疫应答

也称细胞免疫应答。主要由TCRαβT细胞介导。T细胞只能识别由APC表达的MHC-Ag肽复合体。第15页/共97页一、抗原的递呈与识别（感应阶段）（一）APC对抗原的递呈AgAPC被吞噬、吞饮被动吸附Ag肽-MHC分子复合体降解、处理

Mφ在递呈微生物抗原中是功能最活跃的。

一般，大量抗原初次进入时，DC为APC。

少量抗原再次进入时，B细胞为主要的APC。形成第16页/共97页MHC-Ⅱ类分子-Ag肽（外源性）

CD4+T细胞

（靶细胞）

MHC-Ⅰ类分子-Ag肽（内源性）CD8+T细胞前体细胞

递呈超抗原可直接与TCR的Vβ片段和MHCⅡ类分子的Ig样区结合，只是结合的部位在二者的外侧。递呈（APC）第17页/共97页第18页/共97页第19页/共97页TCR

Ag肽MHC分子[1]第一识别[2]第二识别

2.MHC限制性

T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时，需要认识自身MHC的同种异型表位，而不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同抗原肽。（APC）

（二）αβT细胞的双识别和MHC限制性

1.CD4+T细胞的双识别第20页/共97页T细胞APC第21页/共97页二、T细胞的活化、增殖和分化阶段（一）T细胞活化的双信号刺激1.T细胞活化的第一信号

双识别结合（APC）MHCⅡ类分子-Ag肽结合TCR使静止的初始T细胞成为活化的T细胞（

APC上）众多协同刺激分子（如B7等）（

T细胞上）相应协同受体（CD28等）2.T细胞活化的第二信号第22页/共97页第23页/共97页第24页/共97页第25页/共97页第26页/共97页阻断或给予第2信号（B7），可以人为调节免疫应答，使之抑制或增强，用于免疫治疗。第27页/共97页（1）能增强细胞因子IL-2的转录；（2）能增加细胞内抑凋亡基因的表达，从而减少T细胞凋亡，使T细胞加强对抗原的应答活性。T细胞活化后期——表达CTLA-4分子B7结合CTLA-4

T细胞发出抑制信号逐步降低子代T细胞对Ag刺激的反应，以控制T细胞免疫应答的范围。第28页/共97页第29页/共97页3．细胞因子促进T细胞充分活化T细胞活化的第三信号

（有人）在第二信号的激发下，可诱导T细胞表达多种细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、IL-12）及其受体，促使T细胞克隆扩增，成为效应性T细胞。第30页/共97页第31页/共97页

（二）T细胞活化信号的转导抗原作用下跨膜分子及信号转导成分的多聚化多聚作用（multimerization）:TCR/CD3、辅助受体CD4或CD8、CD45等相互靠拢成簇（clustering）第32页/共97页免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif,ITAM）……D/ExxYxxL/Vx(7~11)YxxL/V……Y：酪氨酸

L：亮氨酸V：缬氨酸 D：天冬氨酸E：谷氨酸第33页/共97页T细胞活化的信号传导第34页/共97页（三）T细胞的增殖和分化1.CD4+TH细胞（APC分泌的IL-12可使Th0分化为Th1）TH细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将活化信号传入细胞核内，即可启动细胞进入分裂周期。G0期

G1期表达IL-1受体、IL-2受体等合成IL-2等许多细胞因子

G1期

S、M期TH1（TDTH）效应细胞（多数）记忆（Tm）细胞（少数）第35页/共97页效应性T细胞与记忆性T细胞形成后均迁移出外周淋巴器官而进入血液循环，并可从血液循环中被募集至抗原存在部位。第36页/共97页第37页/共97页2.CD8+T（Tc/CTL）细胞（1）TH细胞依赖性的APC一般低表达或不表达协同刺激分子第一种方式：CD8+T细前体细胞IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γIL-1、IL-6、IL-7Tc（CTL）细胞CD4+T（TH）细胞分泌单核-巨噬细胞分泌

IL－2等是协同刺激分子。第38页/共97页

第二种方式：（靶细胞低表达协同刺激分子，需CD4+T细胞诱导高表达）

双信号刺激：TCR复合体结合抗原肽－MHC－I类复合物（T细胞）（专职APC）

CD28结合

B7（T细胞）（专职APC）活化的CD4+T细胞（被专职APC经MHC－Ⅱ途径活化）分泌的细胞因子（IL－2、IL－6）刺激Mφ或DC高表达协同刺激分子。第39页/共97页（2）TH细胞非依赖性的（交叉触发）APC是高表达协同刺激分子的病毒感染DC细胞无需TH细胞辅助，经MHC－Ⅰ呈递外源性抗原，而直接刺激未致敏的CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL，在诱导抗病毒和抗肿瘤中有重要作用。第40页/共97页CD8+T细胞的激活第41页/共97页三、效应阶段致敏T细胞再次接触相同抗原CD4+TH1（TDTH）CD8+Tc（CTL）TH1细胞亚群可通过释放多种细胞因子引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应而发挥对抗原的杀伤效应。Tc细胞亚群可释放穿孔素和颗粒酶等因子直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。第42页/共97页（一）CD4+TH1细胞介导的炎症反应DTH反应（delayedtypehypersensitivty）

特点：以淋巴细胞（主要是T细胞）和单核吞噬细胞系细胞浸润为主的渗出性炎症。

概念：免疫细胞的激活、增殖和分化及其它炎症细胞的聚集需较长时间，所以炎症反应（红斑硬结）发生较迟(再次与抗原接触18～24小时后,48~72小时达高峰），持续时间也长（数日后）。诱发这种反应的T细胞称为迟发型超敏性T细胞（TDTH）。第43页/共97页1.CD4+T细胞介导的炎症反应的诱发

抗原：

细胞内寄生菌（如结核杆菌、麻风杆菌、真菌）的蛋白抗原成分，接触性皮炎的化学物质（油漆、染料）。

APC：

皮肤的Langerhans细胞粘膜上皮的DC血管内皮细胞

淋巴结、脾脏的APC

第44页/共97页2.

活化TH1细胞对巨噬细胞的作用可产生多种细胞因子，多途径作用于巨噬细胞。

效应性T细胞与记忆性T细胞需穿越血管壁到达局部组织发挥效应。第45页/共97页

组织中的静息的巨噬细胞及血管内皮细胞（炎症早期）、活化的CD4+T细胞（炎症后期）TNF活化血管内皮细胞表达粘附分子配体，与白细胞的粘附分子作用，介导白细胞黏附于感染部位的血管内皮上。趋化细胞因子（IL－8）黏附的白细胞穿过血管内皮到达血管外组织迁移至组织中的白细胞先是中性粒细胞，后是单核细胞及T细胞第46页/共97页第47页/共97页第48页/共97页（1）快速激活Mφ，发挥吞噬杀伤效应活化的Mφ又增强TH1细胞的效应

效应性CD4+T细胞IFN-γ

CD40LT细胞与巨噬细胞所提呈的特异性抗原结合，可诱导巨噬细胞活化。第49页/共97页（2）诱生并募集Mφ巨噬细胞的诱生：IL－3、GM－CSF（Th1分泌）促进造血干细胞分化为新的巨噬细胞。

巨噬细胞的募集：

TNF－α诱导血管内皮细胞表达粘附分子配体，促进巨噬细胞、淋巴细胞黏附于感染部位的血管内皮上并穿越血管壁。第50页/共97页第51页/共97页3.活化TH1细胞对淋巴细胞的作用IL-2促进TH细胞、CTL增殖，放大免疫效应辅助B细胞，促其产生调理抗体（IgG2a），增强巨噬细胞的吞噬。

4.活化TH1细胞对中性粒细胞的作用产生LT和TNF－α活化中性粒细胞，促其杀伤病原体第52页/共97页第53页/共97页

组织损伤：

急性DTH反应期

早期DTH反应：活化的巨噬细胞浸润，在局部组内清除病原菌，随着感染的清除，组织损伤消失。

慢性DTH反应期：在晚期慢性DTH反应中以簇状上皮样巨噬细胞和巨细胞为主，并伴有大量纤维母细胞形成，组织纤维化以代替原有组织（形成肉芽肿）。第54页/共97页（二）CD8+TC细胞（CTL）介导的细胞毒作用1.TC（CTL）对靶细胞的杀伤过程（1）特异性结合阶段效应性CTL

直接接触

37ºC、Mg2+

靶细胞

直接接触：TCR——抗原肽-MHCⅠ类分子众多协同刺激分子——相应受体第55页/共97页（2）致死性打击阶段①TC细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。穿孔素靶细胞膜穿孔靶细胞膜不可逆性损伤

颗粒酶进入靶细胞激活凋亡相关的酶系统介导靶细胞凋亡第56页/共97页②FasL——Fas受体靶细胞凋亡（活化CTL）（靶细胞）TNF-α靶细胞坏死或凋亡CTL介导靶细胞的死亡常表现在坏死与凋亡两种形态特征。

第57页/共97页第58页/共97页第59页/共97页2.

CTL的细胞毒作用特点是：[1]杀伤作用是抗原特异性的[2]杀伤作用受MHCⅠ类分子限制。[3]短时期内有连续杀伤靶细胞的功能。第60页/共97页四、细胞免疫的生物学效应1.

抗胞内寄生性病原体感染2.

抗肿瘤免疫3.

免疫损伤（某些自身免疫病、药物过敏反应和迟发型超敏反应）4.

参与同种移植排斥反应和介导移植物抗宿主反应第61页/共97页第三节B细胞介导的免疫应答

体液免疫或抗体介导的免疫即：成熟B细胞在特异性抗原刺激下，被激活、克隆扩增、分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆B细胞。引起体液免疫的B细胞有B1和B2两个亚群。第62页/共97页一、B细胞对TD抗原的免疫应答（一）B细胞对抗原的识别—BCR复合体1.BCR——蛋白质抗原、多聚糖、脂类及小分子物质等2.过程：TDAgAPC（B）MHCⅡ类分子-Ag肽T第63页/共97页BCR识别抗原内吞第64页/共97页（二）B细胞的活化和增殖1.B细胞活化的双信号（1）第一活化信号

BCR——Ag（肽）[1]作用：产生活化信号转导及基因转录BCRAgBCR交联Igα、Igβ的ITAM磷酸化Src激酶家族迅速磷酸化和酶的级联反应第65页/共97页第66页/共97页免疫突触的形成聚集和放大BCR信号BCR-Ag-BCR受体交联↓

BCR复合物进入脂筏

并聚集(细胞膜的微结构域，其中浓集Lyn等酪氨酸激酶)↓募集Syk等多种B细胞信号转导相关蛋白↓信号转导，抗原内化第67页/共97页(2)影响第一活化信号转导的B细胞辅助分子①增强第一活化信号转导的辅助分子CD19B细胞特有的糖蛋白

CD19、CD21、CD81与Leu-13组成独特的免疫调节复合体这些辅助分子与BCR桥联后，可加强抗原诱导下的信号转导，使B细胞对抗原刺激的敏感性增高1000~10000倍。第68页/共97页第69页/共97页②抑制第一活化信号转导的辅助分子CD32CD32(FcrRⅡ-B）γ

链胞内区有ITIM，传递抑制信号。抗原-抗体-CD32可抑制BCR介导的信号转导，抑制B细胞增殖、分化等。第70页/共97页（2）第二活化信号

CD40——CD40L（B细胞）（活化T细胞）LFA-1——ICAM-1等使B细胞完全活化第71页/共97页第72页/共97页

2.TH细胞对B细胞应答的辅助作用（1）TH细胞的激活有两种情况初次应答：APC—MHCⅡ类分子-抗原肽——CD4+TH再次应答：

B细胞—MHCⅡ类分子-抗原肽——CD4+TH第73页/共97页（2）TH细胞与B细胞直接接触

表现为：CD40L—CD40、ICAM-1—LFA-1、CD2—CD58等CD40L-CD40的结合在B细胞活化、产生针对TD抗原的抗体、Ig类别转换、产生记忆性B细胞和生发中心的形成、B细胞凋亡等方面起重要作用。第74页/共97页第75页/共97页（3）TH细胞释放的细胞因子的辅助作用[1]TH1细胞释放的IL-2、IFN-γ等辅助B细胞增殖和表达MHC分子[2]TH2细胞释放的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13辅助B细胞激活、增殖和产生抗体第76页/共97页TH细胞释放的细胞因子对B细胞的辅助作用第77页/共97页（三）活化的B细胞增殖与分化1.活化B细胞浆细胞产生抗体原始淋巴滤泡分裂增殖，形成生发中心（一周左右）第78页/共97页第79页/共97页2.B细胞在生发中心内继续分化发育（1）体细胞高频突变和Ig亲和力的成熟[1]体细胞高频突变发生在生发中心母细胞中。可导致IgV基因重排的多样性，形成体液免疫应答的多样性。第80页/共97页BCR初次结合抗原产生低亲和力抗体抗原抗体复合物被吞噬送到FDC表面结合BCR（高亲和力）形成MHCⅡ类分子-Ag肽复合体其中抗原递呈TH细胞B细胞产生高亲和力抗体辅助抗原第81页/共97页3.Ig类别的转换和记忆性B细胞的产生

[1]Ig类别的转换抗原初次结合BCRIgM（B细胞）足够抗原B细胞可继续分化分裂5~7代后细胞因子细胞因子产生IgG、IgA和IgE等第82页/共97页第83页/共97页[2]记忆性B细胞的产生B细胞在生发中心发育成产生抗体的浆细胞，少数分化为长寿的记忆性B细胞离开生发中心。第84页/共97页（三）效应阶段浆细胞产生抗体来发挥效应的阶段。1.抗体产生的一般规律（1）初次应答

抗原第一次进入机体时引起的应答特点：①潜伏期长②主要产生低亲和力的IgM类抗体③抗体浓度低④维持时间较短第85页/共97页

（2）再次应答

机体再次接触相同抗原时的应答。特点：①潜伏期短，约为初次应答的一半②主要产生高