EPO在心肾综合征中的应用

EPO在心肾综合征中的应用当前1页，总共41页。心肾综合征（cardiorenalsyndromeCRS)通常定义：心脏和肾脏的病理生理的紊乱，一个器官急性或慢性的功能障碍可能引发另一个器官的急性或慢性的功能障碍。RoncoCBloodPurif.2009;27(1):114-26.Epub2009Jan23..当前2页，总共41页。心肾综合征的发病因素肾脏的浓缩稀释功能下降Age高血压、糖尿病动脉粥样硬化肾功能不全血流动力学变化肾的血流量减少EPO生成减少,引起贫血肾缺血肾受累当前3页，总共41页。心肾综合征分类RoncoCBloodPurif.2009;27(1):114-26.Epub2009Jan23..如急性的心肌梗塞或失代偿性充血的心衰如慢性的充血心脏衰竭Ⅰ型CRS指突然的心脏功能的恶化而导致的急性肾伤害Ⅱ型CRS指心脏的功能中的慢性失常而引起的进行性的和永久的慢性肾疾病Ⅲ型CRS指在肾脏功能的突然恶化引起急性的心脏功能紊乱如急性的肾缺血或肾小球肾炎引起心脏衰竭、心律失常、心脏缺血

Ⅳ型CRS指慢性肾疾病的分类导致心功能下降，心室肥大和／或不利的心血管的事件的危险增加如慢性的肾小球疾病如糖尿病、败血病V型CRS指系统疾病引起心脏、肾脏的机能障碍当前4页，总共41页。ClinNephrol,2002;58(suppl1):1-96CRS的流行病学调查慢性心功能衰竭（CHF）在65岁以上人群中约占5%，80岁以上人群则占10%，后者中52.4%--55.6%合并贫血，50%合并慢性肾功能衰竭（CRF）贫血是心血管事件死亡率的独立危险因素PagoureliasEDAngiology。2009Feb-mar;60(1):74-81.当前5页，总共41页。心肾贫血综合征

（cardiorenalanemiasyndromeCRAS）由2000年以色列的医生silverberg等定义心肾贫血综合征:心血管疾病（CHD)和慢性肾脏疾病(CKD)进展过程中都会伴发贫血,且三者相互影响,任何一方都会导致和加重另外一方的进展,三者存在恶性循环。当前6页，总共41页。当前7页，总共41页。贫血对心肾的影响贫血对心脏的影响贫血对肾脏的影响心率增快,每搏量增加,高排出量血循环，后负荷增加诱发心绞痛心肌变性，心肌细胞凋亡，心肌收缩力下降，贫血性心脏病，充血性心力衰竭主要是缺氧对肾皮质、髓质的损伤当前8页，总共41页。贫血导致心衰机理当前9页，总共41页。CristinaOpasich等对148名心衰伴有贫血的病人（男Hb<130g/l,女性Hb<120g/l）进行回归分析证实：

CristinaOpasichEuropeanHeartJournal(2005)26心衰贫血的相关因素92%的贫血病人有内源性EPO分泌缺乏

贫血的相关因素是：内源性EPO水平肾功能水平性别当前10页，总共41页。心功能衰竭引起贫血的原因糖尿病环境导致EPO生成减少EPO、转铁蛋白等尿中丢失浮肿导致血液稀释阿斯匹林导致少量失血ACEI/ARB抑制EPO产生肾缺血—EPO生成减少当前11页，总共41页。心肌细胞损害引起贫血受损心肌细胞贫血细胞因子TNFα白介素转化生长因子β抑制EPO基因表达，分泌减少干扰EPO在骨髓中的作用抑制铁的释放通过hepcidin干扰铁吸收EPO抵抗当前12页，总共41页。心功能不全时细胞因子的水平CristinaOpasichEuropeanHeartJournal(2005)26当前13页，总共41页。CRF加重贫血

CRF患者Scr超过3mg/dl时，大多出现贫血，并随肾功能进一步减退而加剧。CRF加重贫血的主要机制为：

1、EPO生成绝对或相对减少

２、

尿毒症毒素对血细胞的破坏，使红细胞寿命缩短

３、

出血倾向，化验失血

４、

铝中毒

５、

继发性甲旁亢

６、

营养缺乏

JAMCollCardiol,2003;41:725-728当前14页，总共41页。CRF和贫血加重CHFIntJCardiol,2002;86:115-121肾功能不全条件下，心脏对贫血引起的缺血耐受性降低，贫血是CHF一个独立的致死因素。文献报告贫血严重程度与CHF分级呈正相关，在NYHA1—4级患者中，贫血发生率递增，分别为9.1%、19.2%、52.6%和79.1%，顽固性CHF患者的Hb更低，平均为102g/L。当前15页，总共41页。贫血加重CHF9.119.252.679.1当前16页，总共41页。贫血时常是在CKD后期或在开始肾脏替换治疗后才开始治疗。因此，CKD的贫血时常是不引人注意的，而且缺乏积极的治疗。实际上处理高风险的CKD病人和与之相关的心脏血管的疾病，适当地处理CKD早期的贫血是必须的。心功能衰竭病人适当的血色素水平可以最大限度的临床获益，HB?TarngDCJChinMedAssoc.2007Oct;70(10):424-9.贫血常被忽视当前17页，总共41页。心衰贫血的定义ClevelandClinic对2011例心衰病人进行研究后得出的贫血的初步结论男性≦12g/dl，女性≦11g/dl.

当前18页，总共41页。CRAS患者纠正贫血的意义目前多个研究已经认可CRAS贫血的纠正对于心功能、肾功能的改善是有益的。Radermacher等报告18例ESRD患者在纠正贫血后LVH退缩18%；同一中心的报告也证实11例有明确的LVH在纠正贫血后出现非依赖于血压控制的LVH逆转。有报道指出贫血纠正后可以改善睡眠，食欲增加，营养不良状况好转，生活质量显著提高，住院次数、口服或静注速尿剂量明显减少。IsrMedAssocJ,2003;5:337-339当前19页，总共41页。纠正CRAS贫血的方法目前公认的纠正CRAS贫血的方法EPO铁剂当前20页，总共41页。EPO为一种分子量约30500D糖蛋白。90%由肾脏的氧感受器受缺氧刺激后产生，由皮质肾单位的肾小管周围毛细血管内皮细胞或成纤维细胞合成；也可由肝脏、巨噬细胞、有核红细胞产生,约10%血浆中存在的EPO根据碳水化合物含量不同，EPO分为两种类型：α型和β型。EPO概述当前21页，总共41页。EPO作用机理当前22页，总共41页。纠正贫血：EPO与红系祖细胞的表面受体结合，促进红细胞增殖、分化和成熟，从而增加红细胞数和Hb含量；

延长红细胞寿命：稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶的功能，形成酶旁包质和低分子抗氧化物，全面改善抗氧化作用。

KidneyInt,2003;64(suppl):40-47EPO的主要作用当前23页，总共41页。EPO的其他作用EPO抑制炎症损害EPO抑制凋亡EPO增加内皮细胞数量EPO抗氧化作用当前24页，总共41页。EPO的应用给药途径给药次数给药方案及调整靶目标值副作用当前25页，总共41页。EPO的给药途径皮下注射：优点：可以减少1/3的EPO用量。缺点：目前认为大多数皮下注射的制剂尤其是a剂型会导致EPO相关的纯红再障。静脉给药：适用于肥胖病人或者对皮下注射有恐惧感的患者因为肥胖患者皮下组织过多,影响EPO的吸收。当前26页，总共41页。EPO给药次数不管是采用静脉给药还是皮下注射,EPO最佳的给药次数是每周2～3次。近年来,一些皮下注射ＥＰＯ的患者,采用每周一次给药的方式。当前27页，总共41页。EPO给药方案及调整

rHuEPO治疗期间应定期检测Hb水平：诱导治疗阶段应每2～4周检测一次Hb水平；维持治疗阶段应每1～2月检测一次Hb水平。当前28页，总共41页。EPO给药方案及调整初始治疗Hb增长速度应控制在每月1～2g/dl范围内稳定提高。4个月达到Hb靶目标值。如每月Hb增长速度<1g/dl，应增加rHuEPO使用剂量25%如每月Hb增长速度>2g/dl，应减少rHuEPO使用剂量25%~50%，但不得停用诱导治疗阶段当前29页，总共41页。

rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。若维持治疗期Hb浓度每月改变>1g/dl，应酌情增加或减少rHuEPO剂量25%。EPO给药方案及调整维持治疗阶段当前30页，总共41页。EPO治疗的副作用高血压血栓：EPO可能会导致内瘘血栓的形成。肿瘤：EPO的治疗可能导致某些肿瘤的发生（前庭神经鞘瘤）脑缺血：血粘度增加,可造成脑部供血不足,甚至引发脑缺血流感样症状：表现为肌痛，骨骼疼痛，低热，出汗等症状,常发生在用药后2h内,可持续12h,疗程延长后(>2周),可自行消失当前31页，总共41页。EPO治疗的靶目标EPO治疗CRAS贫血的靶目标值的设定仍未明确TarngDC推荐≥11克/dl

TarngDCJChinMedAssoc.2007Oct;70(10):424-9.当前32页，总共41页。EPO应用前后对比当前33页，总共41页。贫血纠正后的利弊当前34页，总共41页。关于铁剂

ＥＰＯ治疗的患者,需进行体内铁的监测。血清铁蛋白是铁储备指标

转铁蛋白饱和度反映血浆中循环铁量低色素细胞是监测铁进入红细胞的间接指标铁监测当前35页，总共41页。铁缺乏“绝对”铁缺乏：是指体内铁储备的耗竭,通常血清铁蛋白小于100μｇ/Ｌ“功能性”铁缺乏：是指体内铁储备充分，而失利用。血清铁蛋白浓度正常或增高，转铁蛋白饱和度<20%当前36页，总共41页。铁剂治疗的靶目标值

美国国家肾脏基金会和透析质量控制组织建议，CKI贫血患者补铁应限于下述水平：①血清铁蛋白在100--1000ug/L之间。②转铁蛋白饱和度在20--50%之间。当前37页，总共41页。铁剂的补充途径

口服：口服铁剂胃肠道反应多，治疗效果欠佳肌肉注射：会引起注射局部疼痛,导致色素沉着,甚至出现局部血肿,故临床应用较少静脉补铁：不仅可以纠正功能性铁缺乏,而且还可以减少ＥＰＯ的用量临床研究证明，口服铁剂不能满足EPO作用下骨髓产生大量红细胞对铁的需要，静脉注射铁剂效果明显优于口服，尤其对于年龄≥65岁的老年患者。当前38页，总共41页。静脉补充铁剂的剂量

1）TSAT＜20%和/或血清铁蛋白＜100ng/ml，需静脉补铁100～125mg/周，连续8～10周。

2）TSAT≥20%，血清铁蛋白水平≥1