降糖药物心血管研究之路：温故而知新

主要内容糖尿病患者的心血管风险糖尿病强化血糖干预的心血管终点效益传统口服降糖药物的心血管效应及安全性新型降糖药物的心血管安全性研究第一页，共47页。多项指南明确T2DM患者存在CV风险心血管疾病是T2DM的主要致残和致死原因4国家胆固醇教育计划成人治疗组III(NCEPATPIII)指南推荐将T2DM列为MI同等风险1美国心脏病协会(AHA)/欧洲心脏病学会(ESC)心血管疾病预防指南也认为糖尿病患者与既往CHD风险相当2,3CV：心血管MI:心肌梗死CHD:冠心病糖尿病患者和非糖尿病患者首次MI后1年自然死亡率男性分别为45.1%、32.5%，女性分别为38.8%、22.1%5

1.PearsonTAetal.,Circulation2002;106:388-391.2.PerkJ,etal.,EurHeartJ2012;33;1635-1701.3.SmithSCJr,etal.,Circulation.2011;124:2458-2473.4.中国2型糖尿病防治指南2010,P29.第二页，共47页。中国T2DM患者80%合并心脑血管高危风险合并心脑血管高危风险因素80%20%单纯糖尿病

心脑血管高危风险:已确诊明确心脑血管疾病:CVD(心血管疾病)、CBD(脑血管疾病)、PAD(外周动脉疾病)。心脑血管多重危险因素:至少具有血脂异常、高血压或吸烟其中一种或多种。JiL,

etal.AmJMed

2013;126:925.e11-22.3B研究：2011年在中国25,817例2型糖尿病患者中进行的一项交叉、多中心研究，显示80%的2型糖尿病患者合并有心脑血管高危风险。第三页，共47页。T2DM进程与CV事件相关T2DM进程T2DM诊断前诊断确诊T2DM50%新诊断患者已有CV并发症迹象6,7CV并发症早在糖尿病诊断前几年已经发生1约50%-80%的T2DM患者死于CVD2近期初发T2DM患者发展为心衰的风险是一般人群的近3倍4糖尿病患者发展为CVD的风险是非糖尿病患者的2-4倍8T2DM患者无MI病史CHD死亡风险与既往MI病史的非T2DM患者风险相当3一般人群既往心血管疾病患者糖尿病患者和非糖尿病患者首次MI后1年自然死亡率男性分别为45.1%、32.5%，女性分别为38.8%、22.1%5

CV：心血管MI:心肌梗死CHD:冠心病BartolTG,etal.,AdvStudinMed.2006;6:S921-S925DuckworthWN,etal.,EnglJMed.2009;360:129-139HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339:229-234.LeungAA.JCardFail.2009;15:152-157MiettinenH.etal.DiabetesCare.1998;21:69-75UKPDSVIII.Diabetologia.1991;34:877-890UKPDS.Lancet.1998;352:837-853.2011NationalDiabetesFactSheet–USpopulationstatisticsonincidence,prevalence,

morbidity/mortalityandhealthcomplicationsindiabetes第四页，共47页。糖尿病大血管并发症

是2型糖尿病患者死亡的首要原因心血管死亡占老年（≥65岁）糖尿病相关死亡的的68%卒中相关死亡占老年（≥65岁）糖尿病相关死亡的16%成人糖尿病患者心血管死亡发生率为无糖尿病者的2~4倍糖尿病患者卒中发生率为无糖尿病者的2~4倍CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).NationalDiabetesFactSheet,2011.Atlanta,GA:U.S.DepartmentofHealthandHumanServices;2011.Availableat:/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2011.pdf.AccessedonJune,16,2015.第五页，共47页。糖尿病患者CHD、卒中风险显著增加一项meta分析，纳入截止2010年5月的102项前瞻性CV危险因素研究，基于530083例患者资料进行分析，结果发现糖尿病患者CHD和卒中风险显著增加，约为为非糖尿病患者的2倍SarwarN,etal.Lancet2010;375(9733):2215-22.1CHD*24CHD死亡非致死性MI卒中*缺血性卒中出血性卒中未分类卒中其它血管性死亡26505115561474137991183497338262.00(1.83–2.19)2.31(2.05–2.60)1.82(1.64–2.03)2.27(1.95–2.65)1.56(1.19–2.05)1.84(1.59–2.13)1.73(1.51–1.98)64(54–71)41(24–54)37(19–51)1(0–20)0(0–26)33(12–48)0(0–26)I²(95%CI)HR(95%CI)病例数*包括致死性和非致死性事件第六页，共47页。小结糖尿病患者心血管疾病风险显著增加糖尿病大血管并发症是2型糖尿病患者死亡的首要原因需要重视糖尿病患者心血管风险的管理第七页，共47页。

主要内容糖尿病患者的心血管风险糖尿病强化血糖干预的心血管终点效益传统口服降糖药物的心血管效应及安全性新型降糖药物的心血管安全性研究第八页，共47页。

1型糖尿病：DCCT/EDIC

强化降糖取得长期心血管获益DCCT研究是一项多中心、随机、对照临床研究，纳入1441例1型糖尿病患者*，随机接受强化或常规胰岛素降糖治疗，平均随访6.5年后。研究结束后，93%的患者进入了后续的EDIC观察随访研究，随访11年。DCCT/EDIC总计随访时间长达17年。*排除出糖尿病以外的其它致动脉粥样硬化危险因素患者，伴或不伴微血管并发症DCCT/EDICStudyResearchGroup.NEnglJMed.2005;353:2643-53.HbA1c平均值（基线→DCCT结束→EDIC结束）强化组：9.1%→7.4%→7.9%常规组：9.1%→9.1%→7.8%第九页，共47页。2型糖尿病：强化降糖vs.标准降糖

对CV风险降低的作用尚不清楚研究糖尿病病程(平均值)降糖药物a随访时间

(中位值)HbA1c：基线，组间差异微血管并发症CVD死亡风险UKPDS1新诊断磺脲类/胰岛素或二甲双胍avs饮食疗法10年7.1%(所有患者)b,

–0.9%c↓↔↔UKPDS

长期随访2治疗结束后10年HbA1c组间没有差异d↓↓↓ADVANCE38年强化降糖（包括格列齐特）vs标准降糖5年7.5%(两组)b,

–0.8%d↓↔↔ACCORD4,510年两组均为多药联合治疗3.4年8.1%(两组)e,

–1.1%c↓↔↑VADT611.5年两组均为多药联合治疗5.6年9.4%(两组)b,

–1.5%d↔↔↔a肥胖患者;bHbA1c基线平均值;c组间差异中位值;d组间差异平均值;eHbA1c基线中位值CV=心血管;UKPDS=英国前瞻性糖尿病研究;ADVANCE=糖尿病治疗和血管保护行动：百普乐®与达美康®缓释片对照评估研究;ACCORD=控制糖尿病患者心血管危险行动;VADT=退伍军人事务糖尿病研究. 1.UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837–853.2.HolmanRRetal.NEnglJMed.2008;359:1577–1589.3.ADVANCECollaborativeGroupetal.NEnglJMed.2008;358:2560–2572.4.GersteinHCetal.NEnglJMed.2008;358:2545–2559.5.Ismail-BeigiFetal.Lancet.2010;376:419–430.6.DuckworthWetal.NEnglJMed.2009;360:129–139.早期降低HbA1c可能

预防大血管疾病，但该效果在很长一段时间内可能不明显第十页，共47页。

小结：

强化血糖干预对大血管并发症、微血管并发症及全因死亡的影响糖尿病类型研究微血管并发症大血管并发症全因死亡1型糖尿病DCCT/EDIC↓↓↔↓↔↓2型糖尿病 UKPDS↓↓↔↓↔↓ACCORD↓↔

↑

ADVANCE↓↓↔↔↔↔VADT↔↔↓↔↔1.BergenstalRM,etal.AmJMed2010;123(4):374e9-18.2.ZoungasS,etal.NEnglJMed2014;371(15):1392-406.3.N.Engl.J.Med.2015June3doi:10.1056/NEJMoa1414266起始研究研究结束后长期随访第十一页，共47页。降糖治疗未证明血管获益的可能原因失败的可能原因可能的解释T2DM的发病机制高血糖到底是病因还是仅仅是标志物（ariskmarkerorariskfactor）T2DM患者血管病变的病理生理学特征十分复杂，包含多种危险因素逆转糖尿病相关血管损害需要非常长的时间降糖药的药理学特点胰岛素增敏剂可能起到比胰岛素更重要的保护作用药物相关不良反应对血管病变的不良影响可能抵消降糖的益处安慰剂组因调整治疗方案对结果的最终稀释作用临床试验的受试人群特点入组人群心血管风险低，发生血管事件较晚入组人群血管病变十分严重，很难逆转入组人群已经接受了很多心血管保护药物的治疗研究设计方案的因素对于慢性疾病的随访时间过短与安慰剂之间的HbA1c差距较小非劣效研究更倾向于证明安全性而非有效性DiabetesMetab2014-InPress,CorrectedProof-April30,2014第十二页，共47页。

主要内容糖尿病患者的心血管风险糖尿病强化血糖干预的心血管终点效益传统口服降糖药物的心血管效应及安全性新型降糖药物的心血管安全性研究第十三页，共47页。UKPDS34：超重2型糖尿病患者

二甲双胍降糖治疗显著降低心肌梗死风险英国前瞻性糖尿病研究中（UKPDS）是一项多中心、前瞻性、随机对照研究共纳入4209例新诊断2型糖尿病患者，其中超重患者1704例纳入二甲双胍支研究，随机接受二甲双胍治疗（n=342）、胰岛素或磺脲强化降糖（n=951）或常规治疗(主要为饮食干预，n=411)，中位随访时间10.7年。研究预设了21项大血管和微血管临床终点，及其复合终点二甲双胍vs胰岛素或SU

P=0.120%10%20%30%35%03691215发生心肌梗死事件患者比例随机后时间（年）常规治疗(n=411)胰岛素或SU强化降糖(n=951)二甲双胍强化降糖(n=342)

二甲双胍vs常规治疗

RR=0.6195%CI(0.41-0.89)P=0.01UKPDSGroup.Lancet.1998;352(9131):854-865.强化降糖组目标FPG为≤6mmol/L常规治疗组主要接受饮食干预，目标FPG≤15mmol/L二甲双起始剂量为850mgqd，随后可逐渐加量至最大2250mg/d，每日分两次服用超重：指大于120%IBW；IBW：理想体重HbA1c基线平均值→随访期中位值）二甲双胍组：7.3%→7.4%常规治疗组：7.1%→8.0%第十四页，共47页。UKPDS延长随访（UKPDS80）：

二甲双胍降糖治疗取得远期心血管获益研究终点RiskRatio（RR）19972007任何糖尿病相关终点RR=

95%CIP=0.680.58-0.87

0.00230.79

0.66-0.950.01微血管疾病RR=

95%CIP=0.710.43-4

0.60-1.170.31心肌梗死RR=

95%CIP=0.610.41-0.890.010.67

0.51-0.890.005全因死亡RR=

95%CIP=0.640.45-0.890.010.730.59-0.89

0.002UKPDS研究后，中位随访时间8.8年，累计中位随访时间17.7年UKPDSGroup.Lancet.1998;352(9131):854-865.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-1589.第十五页，共47页。HOME:二甲双胍vs.安慰剂

大血管事件风险显著降低荷兰一项双盲、随机对照研究，纳入390例接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者（平均病程：二甲双胍组14年，安慰剂组12年）随机分配接受二甲双胍+胰岛素，或安慰剂+胰岛素治疗*，随访4.3年。KooyA,etal.ArchInternMed2009;169(6):616-25.WulffeleMG,etal.DiabetesCare.2002;25(12):2133-2140.主要终点：大血管和微血管事件复合终点次要终点：大血管事件复合终点HR=0.61[95%CI,0.40-0.94;P=0.02]HR=0.92[95%CI,0.72-1.18;P=0.33]HbA1c平均值（基线→研究结束）二甲双胍组：7.9%→7.5%安慰剂组：7.9%→7.9%研究结束组间差异-0.40%，P<0.001主要终点：1-16次要终点：大血管事件复合终点：1-13微血管事件复合终点：14-16二甲双胍vs.安慰剂减少体重增加：-3.07kg,95%CI(-3.85,-2.28),改善HbA1c控制：-0.40%,95%CI(-0.55,-0.25)减少胰岛素用量：-19.63IU/d,95%CI(-24.91,-14.36)以上三项P<0.001*整个研究期间，两组患者均根据临床诊疗常规和目标，通过强化检测和胰岛素调整，以实现良好的血糖控制水平，同时避免低血糖发生第十六页，共47页。Meinertetal.Diabetes.1970;19(Suppl2):789-830UGDP：甲苯磺丁脲组全因死亡和CV死亡显著增加0123456780510152001234567805101520安慰剂甲苯磺丁脲变化剂量胰岛素标准剂量胰岛素安慰剂甲苯磺丁脲变化剂量胰岛素标准剂量胰岛素19.8%12.9%11.7%11.4%随访时间（年）随访时间（年）累积死亡率（%）累积死亡率（%）全因死亡CV死亡6.0%7.7%8.1%17.6%UGDP研究为首个头对头比较2型糖尿病降糖药物治疗心血管终点事件的长期随机对照临床研究，研究纳入了1027例2型糖尿病患者，随机接受甲苯磺丁脲、标准剂量胰岛素、变化剂量胰岛素或安慰剂治疗*1969年，甲苯磺丁脲治疗组患者因死亡率增加，中止研究*1962年，加入苯乙双胍组第十七页，共47页。磺脲类药物对心血管事件的影响仍有争议CV发生率CV死亡率全因死亡Meta分析1-RCT研究0.890.920.901.2相对风险磺脲类药物的RCT临床试验和观察性研究相关的Meta分析观察性研究的Meta分析表明，磺脲类药物的使用会增加心血管事件风险RCT研究的Meta分析一致表明，磺脲类药物并不会增加心血管风AbdelmoneimAS,etal.DiabetesObesMetab.2015Jun;17(6):523-32.Meta分析2-观察性研究1.431.21.01.2相对风险第十八页，共47页。与格列苯脲相比，

格列美脲不影响心肌缺血预适应KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.一项双盲、安慰剂、对照研究，纳入45例冠状动脉严重狭窄患者，行球囊扩张血管术，冠状动脉内心电图记录ST段变化以评估心肌缺血的程度。所有患者术中扩张3次。第2次扩张为基线值（治疗前）；随机给予格列美脲1.162mg,、格列苯脲2.54mg或安慰剂治疗后行第3次扩张（治疗后）。ST段下降幅度的减少代表存在缺血预适应。P=NS(n=15)(n=15)(n=15)P=0.01P=0.04934%35%平均ST段变化第十九页，共47页。接受冠脉血管成形术的糖尿病患者中，

与格列苯脲相比，格列美脲明显减少对心脏组织的副反应P<0.05vs第1次扩张,#P<0.05vs格列苯脲一项前瞻性研究，纳入接受经皮冠状动脉血管成形术的非糖尿病者20例和糖尿病患者23例，评估长期服用格列本脲或者格列美脲对心肌缺血的影响。非糖尿病患者分为：对照组（n=7），格列苯脲（n=6），格列美脲（n=7）。糖尿病患者分为：格列苯脲（n=6）、格列美脲（n=5）、格列苯脲+尼可地尔（n=6）、格列美脲+尼可地尔（n=6）。LeeTM,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Feb;88(2):531-7.第二十页，共47页。2009RECORD：罗格列酮vs.磺脲/二甲双胍

不增加CV相关住院或CV死亡风险一项多中心、开放、随机对照研究，纳入4447例接受磺脲（n=2227,平均病程6.2年)或二甲双胍（n=2220，平均病程7.9年）单药治疗血糖控制不达标的2型糖尿病患者，随机分配接受加用罗格列酮，或磺脲与二甲双胍两药联合治疗*，平均随访5.5年HomePD,etal.Lancet2009;373(9681):2125-35.主要终点：CV相关住院或CV死亡HbA1c平均值（基线）罗格列酮：7.9%磺脲/二甲双胍：7.9%研究结束组间差异-0.3%，P<0.0001*两组降糖目标均为，HbA1c≤7.0%；当HbA1c≥8.5%，加用第三种药物进行补救治疗**非计划的心衰致住院，包括致死性和非致死性第二十一页，共47页。PROactive：吡格列酮vs.安慰剂

大血管主要终点风险未能显著降低一项双盲、随机对照大血管疾病二级预防研究，纳入5238例已有大血管疾病史且血糖不达标的2型糖尿病患者（中位病程8年），随机分配在原有治疗基础上加用吡格列酮或安慰剂治疗†。平均随访时间34.5个月DormandyJA,etal.Lancet2005;366(9493):1279-89.主要终点**主要终点：全因死亡、非致死性心梗（包括静息性心梗）、卒中、ACS、下肢截肢、冠状动脉或下肢动脉血运重建†整个研究期间，所有治疗组均根据IDF欧洲区指南进行药物调整，HbA1c目标为<6.5%HbA1c平均值（基线→研究结束）吡格列酮：7.8%→7.0%安慰剂：7.9%→7.6%研究结束组间差异-0.5%，P<0.0001第二十二页，共47页。STOP-NIDDM：阿卡波糖vs.安慰剂

降低超重或肥胖IGT人群心血管事件发生风险一项多中心、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入40-50岁，BMI：25-40kg/m2糖耐量减低（IGT）患者1429例，随机分配接受阿卡波糖100mgtid或安慰剂治疗，平均随访3.3年ChiassonJL,etal.JAMA.2003;290(4):486-494.受试者为IGT人群，而非糖尿病患者研究设计主要终点为糖尿病发病率，心血管事件为次要终点研究者提到分析未经过多因素调整，心血管事件发生数较少，不可忽视其偶然性结果可能研究者提到此设计尚不能回答心血管风险的降低是因为改善餐后血糖，还是药物本身第二十三页，共47页。阿卡波糖心血管评价研究（ACE）

结果尚未公布多中心、随机、安慰剂对照、事件驱动的心血管终点研究；ACE在常规治疗基础上,比较双盲阿卡波糖片或安慰剂；在中国大陆和香港开展研究，，7,500患者，至少随访4年入选患者：1）男或女性,年龄≥50岁；2）有明确的心血管疾病史，以下任一：a）既往心肌梗死史；b)

既往不稳定型心绞痛史；c）现有的稳定型心绞痛；3）口服葡萄糖耐量试验筛选,为葡萄糖耐量减低（IGT）主要终点：心血管复合终点——心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中2008年研究启动，预期完成时间2014年但目前研究进展状态并未公布（最后更新时间为2011年9月）1，HolmanRR,etal.AmHeartJ.2014;168(1):23-29e22.2，http://www.dtu.ox.ac.uk/generic/slides.php?Section=2,accessedonJun17,2015第二十四页，共47页。NAVIGATOR：那格列奈vs.安慰剂

对IGT人群CV事件风险无显著差异一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、2×2析因设计临床研究，纳入9306例IGT患者（年龄≥50岁伴心血管疾病，或年龄≥55岁伴心血管危险因素），随机分配至接受那格列奈60mgtid（n=4645）或安慰剂（n=4661），两组均联合或不联合缬沙坦治疗。研究设有3项共同主要终点：进展至糖尿病、扩展复合心血管终点和核心复合心血管终点。扩展和核心共同主要心血管终点中位随访时间分别为6.3年和6.4年。*扩展复合心血管终点包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛、心衰或动脉血管重建住院**核心复合心血管终点包括：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心衰住院HolmanRR,etal.NEnglJMed.2010;362(16):1463-1476.扩展复合心血管终点*核心复合心血管终点**HbA1c平均值（基线→诊断糖尿病时）那格列奈：5.8%→6.1%安慰剂：5.9%→6.3%研究结束组间差异-0.2%，P<0.001第二十五页，共47页。小结二甲双胍作为降糖的一线用药,UKPDS34研究证实超重2型糖尿病患者二甲双胍降糖治疗显著降低心肌梗死风险磺脲类药物对心血管事件的影响仍有争议，三代磺脲安全性较好，不影响心肌缺血预适应RECORD研究：罗格列酮vs.磺脲/二甲双胍不增加CV相关住院或CV死亡风险，PROactive研究：吡格列酮vs.安慰剂不增加大血管主要终点风险STOP-NIDDM研究：阿卡波糖vs.安慰剂降低超重或肥胖IGT人群心血管事件发生风险NAVIGATOR：那格列奈vs.安慰剂对IGT人群CV事件风险无显著差异第二十六页，共47页。

主要内容糖尿病患者的心血管风险糖尿病强化血糖干预的心血管终点效益传统口服降糖药物的心血管效应及安全性新型降糖药物的心血管安全性研究第二十七页，共47页。FDA关于评价新降糖药物CV风险的行业指导12008年7月：为了检验新研发的2型糖尿病降糖药物的安全性，FDA内分泌和代谢药物咨询委员会制定了评价风险的指导：在降糖药物研发的过程中，应更全面地评价其对CV风险的影响应证实新研发的降糖药物不会带来不可接受的心血管风险的增加研究发起方应注意的关键内容（包括CV高危患者[如严重心血管疾病患者、老年患者、肾功能受损患者]，研究时长≥2年）CV=心血管.1.CenterforDrugEvaluationandResearch.GuidanceforIndustry:DiabetesMellitus—EvaluatingCardiovascularRiskinNewAntidiabeticTherapiestoTreatType2Diabetes.December2008./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedSeptember12,2014.第二十八页，共47页。FDA要求T2DM治疗药物进行心血管风险审查USFoodandDrugAdministration./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.AccessedDecember19,2008.降糖药物研究的现状:血糖水平作为替代终点强化降糖增加死亡风险?缺少长期的安全性数据对于在规划阶段的新临床研究建议包括：2/3期临床研究需要对心血管死亡，MI以及卒中进行系统分析所有事件需要通过独立评审确认29第二十九页，共47页。近年2型糖尿病大型心血管结局研究概览第三十页，共47页。维格列汀没有正在开展的CV终点研究利格列汀CARMELINA(N=8,300)4主要终点:MACEa+UA致住院

有CVD病史

+白蛋白尿或肾功能受损2018年1月完成危险因素稳定性CAD-CVD-PADPostACS患者西格列汀TECOS(N=~14,671)3主要终点:MACEa+UA致住院有CVD病史2015年6月发表阿格列汀

EXAMINE(N=5,380)1主要终点:MACEaACS后15–90日内2013年9月发表沙格列汀SAVOR-TIMI(N=16,492)2主要终点:MACEa有CVD病史

或

有多种CVD危险因素2013年9月发表纳入DPP-4抑制剂CV安全性研究的患者基线的风险情况aMACE是CV死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的复合终点

CV=心血管;DPP-4=二肽基肽酶-4;CAD=冠状动脉疾病;CVD=心血管疾病;PAD=外周动脉疾病;ACS=急性冠脉综合征;EXAMINE=ExaminationofCardiovascularOutcomes:AlogliptinvsStandardofCareinPatientsWithType2DiabetesMellitusandAcuteCoronarySyndrome;SAVOR-TIMI=SaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientsWithDiabetesMellitusTrial-ThrombolysisinMyocardialInfarction;TECOS=TrialEvaluatingCardiovascularOutcomesWithSitagliptin;CARMELINA=CardiovascularandRenalMicrovascularOutcomeStudyWithLinagliptininPatientsWithType2DiabetesMellitusatHighVascularRisk.MACE=主要不良心血管事件;UA=不稳定性心绞痛.1.WhiteWetal.NEnglJMed.2013;369:1327–1335.2.SciricaBMetal.NEnglJMed.2013;369:1317–1326.3.GreenJBetal.AmHeartJ.2013;166:983–989.e7.

4.CARMELINA:Cardiovascularandrenalmicrovascularoutcomestudywithlinagliptininpatientswithtype2diabetesmellitusathighvascularrisk.ClinicalTwebsite./ct2/show/NCT01703298.AccessedSeptember12,2014.第三十一页，共47页。RRR随访时间中位值aa根据研究开始时预计的事件发生率，以预计TECOS研究的随访时间中位值EXAMINE=ExaminationofCardiovascularOutcomes:AlogliptinvsStandardofCareinPatientsWithType2DiabetesMellitusandAcuteCoronarySyndrome;SAVOR-TIMI=SaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientsWithDiabetesMellitusTrial-ThrombolysisinMyocardialInfarction;TECOS=TrialEvaluatingCardiovascularOutcomesWithSitagliptin.CV=心血管;MI=心梗;UA=不稳定性心绞痛. 1.WhiteWBetal.NEnglJMed.2013;369:1327–1335.2.SciricaBMetal.NEnglJMed2013;369:1317–1326.

3.

GreenJBetal.AmHeartJ.2013;166:983–989.e7.4.GreenJBetal.NEJM2015;DOI:10.1056/NEJMoa1501352.EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究SAVOR-

TIMI2TECOS3，4EXAMINE16.5–8.0CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不稳定性心绞痛致住院随机分组第3年第2年第1年CV死亡、非致死性心梗或非致死性卒中CV死亡、非致死性心梗或非致死性卒中西格列汀沙格列汀阿格列汀安慰剂安慰剂安慰剂6.5–12.06.5–11.0录入HbA1c范围,%主要终点治疗时长(作为常规治疗的一部分)1.5年2.1年3.0年第三十二页，共47页。SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结33沙格列汀(SAVOR)阿格列汀(EXAMINE)西格列汀(TECOS)主要终点CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合终点CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合终点CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中和不稳定心绞痛住院的复合终点次要终点CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中、因心衰、不稳定心绞痛、冠脉血运重建而住院的复合终点全因死亡CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中、不稳定型心绞痛引起的紧急血运重建的复合终点CV死亡、非致死性MI、非致死性卒中全因死亡因充血性心衰住院样本量16,4925,43814,671患者特点CVD/MRFACSCVD入组标准年龄年龄≥40岁；年龄≥18岁；年龄≥50岁；HbA1c及降糖治疗已诊断的DM患者过去6个月记录到HbA1c≥6.5%；接受2型糖尿病标准治疗筛查时单药或联合治疗HbA1c6.5%-11.0%;若药物中包括胰岛素HbA1c7.0%-11.0%;接受2型糖尿病标准治疗稳定剂量OAD单药或双药(二甲双胍/磺脲/TZD，胰岛素±Met)治疗，且HbA1c6.5%-8.0%高危CVDa.有明确的CVD(缺血性心脏病，PVD，缺血性卒中)；b.或有多种危险因素(纳入患者的25%)：≥55岁(男性)或60岁(女性)血脂异常,高血压,或目前吸烟入组前15-90天诊断为ACS确诊的心血管病史Scirica,B.M.,etal.,AmHeartJ,2011.162(5):p.818-825e6. WhiteWB,etal.AmHeartJ,2011.162(4):p.620-626e1.Green,J.B.,etal.,AmHeartJ,2013.166(6):p.983-989e7.SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结第三十三页，共47页。SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结34沙格列汀(SAVOR)阿格列汀(EXAMINE)西格列汀(TECOS)排除标准入组前2个月内发生急性心血管事件（包括心脏急性事件及卒中）正处于不稳定心血管事件的患者；入组前15天内发生ACS入组前12个月内发生过≥2次严重低血糖；eGFR<30ml/min/1.73m2肾功能要求需入选≥800例中重度肾功能损伤患者，其中包括300例严重肾功能损伤患者无无试验药物治疗eGFR>50ml/min/1.73m2:5mg/deGFR≤50ml/min/1.73m2:2.5mg/deGFR>60ml/min/1.73m2:25mg/deGFR30-60ml/min/1.73m2:12.5mg/deGFR<30ml/min/1.73m2:6.25mg/deGFR≥50ml/min/1.73m2:100mg/d30≤eGFR<50ml/min/1.73m2:50mg/d随访入组后每6个月F-2-F随访期间每3个月电话随访第1年：第1,3,6,9个月随访第2年及以后：每4月随访1次第1年：第4,8,12个月随访第2年及以后：每12月随访1次期间每6个月电话随访Scirica,B.M.,etal.,AmHeartJ,2011.162(5):p.818-825e6. WhiteWB,etal.AmHeartJ,2011.162(4):p.620-626e1.Green,J.B.,etal.,AmHeartJ,2013.166(6):p.983-989e7.SAVOR，EXAMINE，TECOS研究设计总结第三十四页，共47页。DPP-4抑制剂CV安全性研究患者基线特征EXAMINE1SAVOR-TIMI2,3TECOS4-7CAROLINA8,9阿格列汀vs安慰剂沙格列汀vs安慰剂西格列汀vs安慰剂利格列汀vs格列美脲男性67.9%66.9%70.7%59.7%平均年龄，y61.065.165.564糖尿病病程，中位值，y7.210.311.6*TBD基线HbA1c,%8.08.07.27.2BMI,平均值，kg/m228.7*白种人72.7%75.2%67.9%73.0%亚洲人20.2%10.7%22.3%17.7%CVD病史100%78.4%100%33.7%

MI88.0%37.8%42.6%TBDPCI62.7%26.7%39.5%TBD

CABG12.8%23.8%25.0%TBD

卒中/TIA7.2%12.7%24.5%TBDPAD9.6%11.9%16.6%TBDCHF27.9%12.8%18.0%TBD*平均值。MI=心肌梗死，PCI=经皮冠状动脉介入治疗，CABG=冠状动脉旁路移植术，TIA=短暂性脑缺血发作，PAD=外周动脉疾病，CHF=充血性心衰，NA=正式发表研究中未报告该数据，TBD=待研究正式公布后确定；*中位值

1.WhiteWEetal.NEnglJMed.2013:369:1327–1335.2.SciricaBMetal.NEnglJMed.2013:369:1317–1326.3.Mosenzonetal,DiabetesMetabResRev2013;29417–4264.GreenJBetal.AmHeartJ2013;166:983–989.e7.5.BethelMAetal.Baselinecharacteristicsofpatientsenrolledinthetrialevaluatingcardiovascularoutcomeswithsitagliptin(TECOS).Posterpresentedat:WorldDiabetesCongress2013;December2–6,2013;Melbourne,Australia.AbstractPD-0700.6.BethelMA,etal.DiabetesObesMetab2015[Epubaheadofprint].7.GreenJBetal.NEJM2015;DOI:10.1056/NEJMoa1501352.8.RosenstockJ,etal.DiabVascDisRes2013;10(4):289-301.9.MarxN.etal.Abstract2358-PO.ADA73rdscientificsessionsJune21-25,2013Chicago2013.第三十五页，共47页。DPP-4抑制剂CV安全性研究不是设计用于证实基于血糖控制差异的CV风险降低EXAMINE和SAVOR-TIMI研究1,2DPP-4抑制剂组和安慰剂组的HbA1c差异很小，因为两组均继续使用其它降糖药物作为常规治疗TECOS研究3研究设计使两组的血糖控制快速达到相同水平组间的血糖水平相同使评价西格列汀的CV效果不受其降糖作用的影响DPP-4=二肽基肽酶-4;CV=心血管;EXAMINE=ExaminationofCardiovascularOutcomes:AlogliptinvsStandardofCareinPatientsWithType2DiabetesMellitusandAcuteCoronarySyndrome;SAVOR-TIMI=SaxagliptinAssessmentofVascularOutcomesRecordedinPatientsWithDiabetesMellitusTrial-ThrombolysisinMyocardialInfarction;TECOS=TrialEvaluatingCardiovascularOutcomesWithSitagliptin.1.WhiteWBetal.NEnglJMed.2013;369:1327–1335.2.SciricaBMetal.NEnglJMed2013;369:1317–1326.

3.

GreenJBetal.AmHeartJ.2013;166:983–989.e7.第三十六页，共47页。EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究

主要终点非劣效均达成EXAMINE17SAVOR-TIMI18TECOS1917.WhiteWB,etal;EXAMINEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1327-1335.18.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1317-1326.19.GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015Jun8.[Epubaheadofprint]风险患者数PlbAlog26792701229923161891189913751394805821286296时间(月)主要终点事件的累积发生率(%)安慰剂阿格列汀风险患者数PlbSaxag8212828079838071776178367267731348554920851847HR

=0.96(CI上限为1.16)P<0.001(非劣效性)P=0.32(优效性)主要终点事件的累积发生率(%)HR

(95%CI)=1.00(0.89,1.12)P<0.001(非劣效性)P=0.99(优效性)沙格列汀安慰剂时间(天)HR

(95%CI)=0.98(0.88,1.09)P<0.001(非劣效性)P=0.65(优效性)安慰剂西格列汀时间(月)风险患者数PlbSitag733973327146713169026937675167776512657912341248主要终点事件的患者百分比(%)629263864411452532723346203420583项大型临床研究证实：DPP-4抑制剂不增加主要心血管事件风险。第三十七页，共47页。中国专家共识：

在T2DM合并CKD患者中的使用共识T2DM2型糖尿病CKD慢性肾脏病中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.第三十八页，共47页。小结：DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂心血管安全性研究不同于传统的心血管终点研究，是专门评价药物心血管安全性，而非降糖效果；研究设计使组间血糖控制相似，以证实研究药物不依赖降糖作用的心血管效应已完成研究表明，DPP-4抑制剂总体心血管安全性良好，均不增加主要不良心血管事件风险第三十九页，共47页。GLP-1受体激动剂的心血管安全性研究RiskFactorsStableCAD-CVD-PADPost-ACSpatientsResultsELIXA

(lixisenatide[qd])已发表LEADER

(liraglutide[qd])Q12016EXSCEL

(exenatide[qw]):PopulationnotdefinedQ22018REWIND

(dulaglutide[qw])Q22019SUSTAIN

(semaglutide[qw])Q12016HARMONYOutcomes(albiglutide[qw])Q22019第四十页，共47页。Lixisenatide(20µg/d;n=3034)Placebo(n=3034)%withevent201510500122436MonthsHazardratio=1.02(95%CI:0.89;1.17)ELIXA

(lixisenatide)2型糖尿病患者;近期急性冠脉综合症；平均随访2.1年主要终点CompositeofdeathfromCVcause,non-fatalMIorstroke,orhospitalisationforunstableanginaHR=0.93(95%CI:0.66;1.30)HxHF%withevent201510500122436Month