卫统课件第15章临床实验设计

第十五章临床试验设计与分析临床试验的概念临床试验可定义为在人为的条件控制下，以特定的患病人群和(或)健康人群为受试对象，以发现和证实干预措施对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性和安全性以及为证实其有效性和安全性相关的药物吸收、分布、代谢和排泄的研究。新药的安全性、有效性必须通过临床试验加以证实临床试验在新药的开发、研究和审批中所占有的特殊地位。如何使临床试验获得科学、可靠的结论，同时又最大限度地保护受试者，这是临床试验所必需解决的命题。临床试验必须遵循一定的原则、程序和方法。第十五章临床试验设计与分析第一节基本概念第二节临床试验设计的原则第三节临床试验设计的基本类型第四节统计分析计划第五节临床试验中的三种试验类型第六节样本量的估算第七节中英文结果报告第一节基本概念一、临床试验概况有关法规：《中华人民共和国药品管理法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》(GoodClinicalPractice,GCP)、《化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则》。在进入临床试验前，新药一般要经过实验室和动物实验阶段；细胞培养、动物实验不能取代临床试验，动物实验结果的有效，并不意味对人体一定有效。新药的有效性和安全性需由临床试验确认，其结论必须以统计学原理为基础。二、临床试验的分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价，试验在数名志愿者身上进行，必要时可包括病人。观察人体对于新药的耐受程度(tolerance)和药物代谢动力学(pharmacokinetics)，为制定给药方案提供依据。二、临床试验的分期I期临床试验Ⅱ期临床试验：对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。盲法的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)二、临床试验的分期I期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验：遵循随机对照的原则，进一步评价药物的有效性、安全性。扩大的多中心临床试验(multi-centerClinicaltrials)二、临床试验的分期I期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅳ期临床试验：在广泛使用的条件下，考察药品的疗效和不良反应。药品上市后的监测(postmarketingsurveillance)三、多中心临床试验

（multicenterclinicaltrials）指的是由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。团队主要由申办者（sponsor）、主要研究者（principalinvestigator）、研究者（investigator）、监查者（monitor）、数据管理人员（associatedatacoordinator）和生物统计学家（biostatistician）组成，在GCP中对他们的职责范围都有明确的规定优点:可以在较短的时间内搜集所需的病例;病例范围、临床条件广，结果具代表性。实施：统一组织领导、统一试验方案统一人员培训、统一监控措施四、研究方案（studyprotocol）与病例报告表(casereportform,CRF)研究方案：应包括研究的背景（back-ground），目标（generalaims），入选病人的标准（inclusioncriteria）与排除病人的标准（exclusioncriteria），用药方案（treatmentschedules），病人的评价方法（methodsofpatientevaluation），病人的知情同意（patientinformedconsent）等等。四、研究方案（studyprotocol）与病例报告表(casereportform,CRF)CRF表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的数据一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复写内容和格式简明确切观察项目：主要变量和相关信息填写者：对效应的判断有统一认识、理解并直接接触受试对象者

CRF不应涂改，如需更正，应将原数据划去，填上更正数据，并保证能看清，还需由更正者签字并注明日期。

各种实验室数据均应记录或将原始报告粘贴在CRF上，在参考值范围内的数据也应记录。

对明显偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由研究者作必要的说明。第二节临床实验设计的原则随机对照重复盲法一、对照：安慰剂对照（placeboconcurrentcontrol）阳性对照（active/positiveconcurrentcontrol）剂量反应对照（dose-responseconcurrentcontrol）多组间对照（multiplecontrolgroups）。11:2317安慰剂对照安慰剂（placebo）或称伪药物（dummymedication），是一种无药理作用的制剂，不含试验药物的有效成分，但其外观如剂型、大小、颜色、重量、气味及口味等都与试验药物一样，不能为受试对象所识别。安慰剂的使用需慎重一般与盲法结合使用。对于急、重或器质性疾病的研究不宜使用安慰剂对照。二、随机：参加临床试验的每一个受试者都有相同的机会进入试验组或对照组。目的：避免试验组和对照组之间的系统差异，使得各种影响因素在两组中分布趋于相似。多中心临床试验采用整体（分层）随机方案。中央随机化与动态随机化三、盲法优点：能够克服可能来自受试对象和研究者的主观因素所导致的偏倚；单盲法(single-blind)：在实施一个试验方案时，给予不同组别受试者的不同药物，只有研究者知道，受试者不知道；双盲法(double-blind)：在实施一个试验方案时，给予不同组别受试者的不同药物，只有研究者和受试者都不知道；开放试验（open-label）：不设盲盲法的实施如条件许可，均应采用盲法试验，双盲不行，则单盲采用单盲或非盲均应制订控制偏倚的措施盲法常和安慰剂同时采用盲法应自始至终地贯彻于整个试验之中：随机数的产生、编制盲底、试验药品的编码、受试对象入组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监察员(monitor)进行检查、数据管理直至统计分析……盲底泄露，试验视作无效！双盲临床试验通常按照以下步骤操作：处理编码的产生药品准备标签与药盒准备：应急信件的准备；按处理编码对药物进行包装和编号；处理编码和药品分装的编盲记录；包装后药盒的分发；盲底的保存；应急信件与紧急揭盲；盲态审核与揭盲规定。1）处理编码的产生用随机化方法写出受试者所接受处理的随机安排。两级盲底病人顺序组别1A2B3B4B5A6A2）药品准备：提供相应的药检报告：外观、形状、大小和颜色等安慰剂是否与试验药一样，两者的真伪、崩解度、重量等的差异性，是否符合质量标准。按受试者访视时间封装药品，多加2－3天的附加量3）标签与药盒准备：标签：××药物的临床研究用药、规格、用法、试验批准文号、生产厂家、药品编号药盒：大药盒（每人一个）小药盒（每次一个）均有标签4）应急信件的准备信封：××药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急情况揭盲的规定。拆阅：注明拆阅者、拆阅日期、原因等，并在病例报告表中记录。信纸：××药物的临床研究、药品编号及分组；该药盒所放置的具体药物名称、处理方法及应立即汇报的单位和地址。5）按处理编码对药物进行包装和编号由与本次临床试验无关人员，根据已经形成的处理编码将药物分装入每个受试者所使用的药盒中，并写上相应的处理编码（大小药盒均需写明，必要时小药盒上需写明第几次发放）。6）处理编码和药品分装的编盲记录申办者药品的准备药品的包装、用法、储存要求、药品发放办法、随机处理编码的产生、对试验药与安慰剂的检验报告以及按每个受试者包装的药盒、应急信件、盲底的保存、揭盲的规定和各个临床试验中心分配药盒的编号等。7）包装后药盒的分发将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，与相应药品的应急信件一起送往各个临床试验中心。8）盲底的保存全部处理编码所形成的盲底连同随机数的初值、分段的长度等参数，一式两份密封后分别交本次临床研究主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办单位妥善保存。试验期间盲底不得拆阅。9)应急信件与紧急揭盲

在发生紧急情况时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦拆阅，该病例中止试验----脱落(dropout)，中止原因记录在CRF中。

所有应急信件在试验结束后随CRF一起收回，以便试验结束后盲态审核。10)盲态审核与揭盲规定(unblinding)

试验结束后，方案规定的入组病例的CRF全部输入计算机，并经过监察员、数据管理员、统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲态审核(blindreview)，并认定可靠无误后将被锁定(lock)。盲态审核：研究者、申办者、监察员、数据管理员和生物统计专业人员对知情同意书、盲态保持情况和紧急揭盲情况等作出审核。第一次揭盲：只列出每个病例所属的处理组别(如A组或B组)，进行统计分析。第二次揭盲：统计分析结束后，标明A、B中哪一组为试验组。第三节临床试验设计的基本类型平行组设计交叉设计析因设计成组序贯设计动态设计1）

平行组对照设计：受试者随机地分配到试验的各组，同时进行临床试验；多个对照组多个剂量组优点：贯彻随机化的原则，有效地避免非处理因素对观测结果的影响，增强试验组和对照组的均衡可比性，控制或降低试验误差和偏性，更重要的是满足统计学假设检验的要求。2）交叉设计（cross-overdesign）：每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理（试验药或对照药）处理B处理A处理A处理B准备阶段第一阶段洗脱期第二阶段优点：可以控制个体间的差异，减少受试人数。3）析因设计（factorialdesign）：通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用药品同时进行评价。处理因素A处理因素Bb1b2a1a1b1a1b2a2a2b1a2b2优点：不仅可检验每个试验用药品各剂量的差异，而且可以检验各试验用药品间是否存在交互作用。4）成组序贯设计（groupsequentialdesign）。把整个试验分成若干个连贯的分析阶段，每个分析阶段受试人数相等，且试验组与对照组的受试人数比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析阶段，即对主要变量（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可以作出结论（差异有统计学意义）即停止试验，否则继续进行。如果到最后一个分析阶段差异仍无统计学意义，则结束试验。优点：当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而缩短试验周期，既符合伦理要求，也降低试验成本。检验水准的调整。试验设计中需写明检验水准的调整方法。5）动态设计（adaptivedesign）

为序贯设计的分支，是一种全新的设计思想。在临床试验开始后，根据试验内部和/或外部累积的信息，动态地调整试验设计的某些方面，而不破坏试验的有效性、科学性和完整性。第四节统计分析计划分析集的定义缺失值的处理方法敏感性分析分析的一般原则分析集的定义意向性分析数据集全分析集符合方案数据集安全性数据集（1）意向性分析数据集(intention-to-treat,ITT)：对经随机化分组的、以合理的方法剔除最少病例（严重违反纳入标准、纳入后未曾用药、或无任何可评价记录）之后的全部病例。对于未能观察到全部疗效的病例资料：把最后一次观察到(脱落时)的结果作为其疗效。（2）全分析集鉴于意向性分析的原则在实践中贯彻的困难，ICH统计分析指导原则中提出了全分析集（fullanalysisset，FAS）的概念。全分析集是指尽可能按意向性分析原则，在所有随机化的受试者中，以合理的方法尽可能少地排除受试者，尽可能完整地包括随机化的受试者。（3）符合方案数据集(perprotocolset,PPS)：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服用违禁药、完成CRF规定填写内容的病例或如服用试验用药数量在该病例需要服用量的80%-120者。（4）安全集(saftyset,SS)：所有经随机化分组，只要服用过1次研究药物并进行了至少1次安全性评估的患者，构成本研究的安全性数据集。缺失值的处理方法忽视缺失值（ignore/disregardmissingdata）

数据填补（dataimputation）

敏感性分析（sensitivityanalysis）是通过一系列分析来显示采取不同分析方法对试验结果的影响，这将有助于证实所选特定方法的正确性。分析的一般原则统计方法和软件应是国内外公认的；统计分析应建立在正确、完整的数据基础上；采用的统计模型应根据研究目的、试验方案和观察指标选择。数据分析大致可概括为以下几个方面：描述性统计分析多用于人口学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要指标和次要指标的统计描述。参数估计和假设检验协变量分析第五节临床实验的3种实验类型非劣效性试验优效性等效性非劣效性试验H0:π1-π2≤-Δ（试验药劣于对照