心血管疾病患者降糖药的

心血管疾病患者降糖药的第1页/共42页心血管疾病患者降糖药的

安全性评价第2页/共42页目录降糖药物对心血管系统的直接影响低血糖与心血管疾病低血糖对心血管系统的危害降糖药物引起的低血糖与心血管事件第3页/共42页降糖药物的副作用胃肠道不适呼吸系统损害心血管风险降糖药物肾功能不全体重增加水钠潴留第4页/共42页缺氧双胍类降糖药与心血管疾病死亡率50％11.潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007.心衰及严重心肺疾病缺氧乳酸丙酮酸乳酸酸中毒二甲双胍葡萄糖第5页/共42页二甲双胍——心血管禁忌EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.DiabetesCare,2009，32,Suppl1,：s3-s4.严重心肺疾病患者慎用——2007年ESC/EASD糖尿病指南1心力衰竭患者禁用——2007年ADA糖尿病指南2不稳定性和住院的充血性心力衰竭患者禁用——2009年ADA糖尿病临床建议修改部分3第6页/共42页

准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用11.格华止产品说明书（英文）急性肾功能不全血管内注射碘剂造影乳酸性酸中毒二甲双胍血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影葡胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等第7页/共42页心血管死亡风险心梗风险罗格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06荟萃分析：42项RCTn=27790用药时间不少于24周各组治疗时间相近NISSEN荟萃分析

罗格列酮可能增加心血管风险++NissenSE.NEnglJMed.2007Jun14;356(24):2457-71.第8页/共42页RECORD研究：

罗格列酮显著增加心力衰竭风险PhilipDHome,etal.Lancet,June5,2009.第9页/共42页吡格列酮增加严重心力衰竭风险LincoffAM,etal.JAMA.2007Sep12;298(10):1180-8.吡格列酮(n＝8554)对照（n＝7836）风险比（95％CI）P值死亡/心肌梗死/卒中375(4.38)450(5.74)0.82(0.72-0.94)0.005死亡209(2.44)224(2.86)0.92(0.76-1.11)0.38心肌梗死131(1.53)159(2.03)0.81(0.64-1.02)0.08死亡/心肌梗死309(3.61)357(4.56)0.85(0.73-0.99)0.04卒中104(1.22)131(1.67)0.80(0.62-1.04)0.09严重心力衰竭200(2.34)139(1.77)1.41(1.14-1.76)0.002

死亡/严重心力衰竭361(4.22)321(4.10)1.11(0.96-1.29)0.17死亡/心肌梗死/卒中/严重心力衰竭508（5.94）523（6.67）0.96（0.85-1.09）0.54根据研究类型分层的联合试验心血管事件发生率数量.（％）第10页/共42页噻唑烷二酮类的不良反应——水钠潴留1.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加加重心力衰竭风险水肿患者慎用NYHAⅠ和Ⅱ级密切监测有心力衰竭危险的患者NYHAⅢ、Ⅳ级心力衰竭禁用2心力衰竭及其他心血管疾病慎用3水钠潴留第11页/共42页噻唑烷二酮类药物的不良反应——体重增加水钠潴留干细胞脂肪细胞脂肪组织增加体重增加TZD＋潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007第12页/共42页罗格列酮——心血管禁忌EurHeartJ2007;28:88-136.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41DiabetesCare,2009，32,Suppl1,：s3-s4.心功能NYHA3、4级心力衰竭禁用1——2007年ESC/EASD糖尿病指南心力衰竭及其他心血管疾病慎用2——2007年ADA糖尿病指南

充血性心力衰竭患者禁用3——2009年ADA糖尿病临床建议修改部分第13页/共42页1.ESC/EASDGuidelinesondiabetes,prediabetesandcadiovasculardiseases.EurHeartJ2007;28:88-136.2.ADA.Standardsofmedicalcareindiabetes.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.心血管疾病合并糖尿病患者

需要无心血管禁忌的降糖药心血管慎用心血管禁忌阿卡波糖无无二甲双胍严重心肺疾病1心力衰竭2罗格列酮心力衰竭及其他心血管疾2NYHA3、4级的心力衰竭1第14页/共42页目录降糖药物对心血管疾病的直接影响低血糖与心血管疾病低血糖对心血管系统的危害降糖药物引起的低血糖与心血管事件第15页/共42页低血糖的定义非糖尿病患者低血糖:

血糖≤2.5-3.0mmol/LADA低血糖工作组2005年报告：糖尿病患者低血糖:血糖≤3.9mmol/L第16页/共42页低血糖的症状自主性震颤出汗焦虑恶心潮热饥饿虚弱视力模糊Hepburnetal.1991其它神经系统症状头晕混沌疲劳言语困难注意力不集中第17页/共42页1型糖尿病严重低血糖发生率严重低血糖发生率每人*年Utrecht系列研究2000Edinburgh系列研究1993丹麦-英国多中心调查2005Tayside系列研究1994SIDS1994DCCT19931型糖尿病数据来源：ADA2008年会第18页/共42页严重低血糖发生率每人*年2型糖尿病Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VAPump研究1996VACoop研究1993数据来源：ADA2008年会2型糖尿病严重低血糖发生率第19页/共42页低血糖危害涉及的系统1型糖尿病患者死亡原因中的2-4%是低血糖心血管系统功能神经系统其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）第20页/共42页低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<

280260-<

270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-1027Circulation2008;117:1018-1027n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L——心肌梗死~血糖的“J”形相关性第21页/共42页合并糖尿病的急性冠状动脉综合征患者，

避免低血糖与高血糖同等重要≤3.0mmol/L/≤55mg/dL

(n=44;20死亡)3.1-6.5mmol/L/56-119mg/dL

(n=364;101死亡)≥6.6mmol/L/≥120mg/dL

(n=276;107死亡)1.93(1.18-3.17)参照组1.48(1.09-1.99)住院期间血糖与2年全因死亡风险之间的相关性（HR，95%CI）住院期间所记录的最低血糖值EuropeanHeartJournal200526(13):1225-61第22页/共42页VADT：低血糖是糖尿病预后的危险因素0246810121416RRP值

1.0080.0400

（1.029，3.432）

3.7260.0117

（1.340，10.366）

6.3700.0001

（2.570，15.790）主要终点CVD死亡全因死亡近期严重低血糖对主要终点、心血管死亡及全因死亡的预测结果汇总有利不利注：主要终点为发生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病干预治疗或周围血管病和心血管死亡。Duckworthw.NEnglJMed2009;360:129-39第23页/共42页总事件胸痛/心绞痛事件心电图异常低血糖5410*6*

有临床症状2610*4*

无临床症状28—2高血糖5910美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比低血糖时发生急性冠状动脉综合征多于高血糖第24页/共42页低血糖导致1型糖尿病患者QTc延长Diabetologia.2004Feb;47(2):312-5.左图显示低血糖组与正常血糖组血糖存在显著差异（P=0.022）；右图显示与正常血糖组相比，低血糖组QTc显著延长。第25页/共42页糖尿病心肌微循环改变血流弥散障碍心肌细胞

心肌细胞体积心肌纤维密度线粒体体积毛细血管床

毛细血管密度容量表面体积血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化基底膜增厚心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供低血糖时进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血数据来源：2008年EASD年会第26页/共42页2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病

(n=35)2型糖尿病(n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖摄取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP=左室前间壁数据来源：2008年EASD年会Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31%葡萄糖摄取率进一步降低诱发心肌缺血事件低血糖时心肌血供降低第27页/共42页“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”——PhilpECryerPhilpECryer医学内分泌教授

CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-1910.第28页/共42页目录降糖药物对心血管疾病的直接影响低血糖与心血管疾病低血糖对心血管系统的危害

降糖药物引起的低血糖与心血管事件第29页/共42页降糖药分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）第30页/共42页各类药物强化治疗达标导致低血糖发生UKPDS研究对2型糖尿病患者6年随访结果Diabetes1995;44:1249-1258

2.4

3.3

11.201020二甲双胍磺脲类胰岛素低血糖发生比例（％）N=4209第31页/共42页胰岛素强化治疗达标导致低血糖发生1型或2型糖尿病患者为期一个月胰岛素治疗的结果0204060801001型糖尿病患者2型糖尿病患者低血糖发生比例（％）

82％

45％DiabeticMedicine2005;22(6):749-755第32页/共42页胰岛素列药物不良事件和用药错误首位引起不良事件排名前10位药物

1.胰岛素(8%)

2.抗凝药(6.2%)

3.阿莫西林(4.3%)

4.阿司匹林(2.5%)

5.甲氧苄氨-磺胺甲唑(2.2%)

6.氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%)

7.布洛芬(2.1%)

8.对乙酰氨基酚(1.8%)

9.头孢氨苄(1.6%)

10.青霉素(1.3%)用药错误的前10位药物

1.胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)

2.吗啡(2.3%)

3.氯化钾(2.2%)

4.沙丁胺醇(1.8%)

5.肝素(1.7%)

6.万古霉素(1.6%)

7.头孢唑啉(1.6%)

8.对乙酰氨基酚(1.6%)

9.华法林(1.4%)

10.呋塞米(1.4%)AmericanPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting

2007年美国药剂师学会年会报告第33页/共42页低血糖发生率（％）116%18%0%5%10%15%20%瑞格列奈磺脲类胰岛素促泌剂可诱发低血糖1.CulyCR,etal.Drugs.2001;61(11):1625-60.2.SalorantaC,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism87(9):4171–4176安慰剂那格列奈0%5%10%15%20%25%22.8%4.9%症状性低血糖发生率（％）2第34页/