抗病毒治疗在特殊人群中的临床经验

抗病毒治疗在特殊人群中的临床经验第1页/共47页特殊人群乙型肝炎肝硬化小儿慢性乙型肝炎第2页/共47页肝硬化的主要病因感染病毒慢性乙肝（是亚太地区肝硬化最主要的原因）慢性丙肝其他感染性疾病酒精性肝病非酒精性脂性肝炎(NASH)自身免疫性肝病遗传代谢性肝脏疾病胆管疾患胆汁淤积药物、毒素肝脏淤血隐原型肝病第3页/共47页

肝硬化的病因:

(1)感染肝炎病毒：最常见的是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒的感染。乙型肝炎病毒感染者有部分人发生慢性肝炎，而慢性乙型肝炎又有部分发展为肝硬化。丙型肝炎约一半发展为慢性肝炎，其中10%～30%会发生肝硬化。丁型肝炎病毒依赖乙型肝炎病毒方能发生肝炎，有部分患者发展为肝硬化。

寄生虫感染：血吸虫感染在我国南方多见，可导致血吸虫病，进一步引起肝脏纤维化导致肝硬化。人体感染华枝睾吸虫后治疗不及时可发生肝硬化。

第4页/共47页肝硬化的病因

(2)酒精性肝病长期大量饮酒导致肝细胞损害，发生脂肪变性、坏死、肝脏纤维化，严重者发生肝硬化。非酒精性脂性肝炎(NASH)

(3)胆管疾患及胆汁淤积：长期慢性胆汁淤积，导致肝细胞炎症及胆小管反应，甚至出现坏死，形成胆汁性肝硬变。

第5页/共47页肝硬化的病因

(4)淤血因素：长期反复的慢性心功能不全、缩窄性心包炎及肝静脉阻塞可引起肝脏淤血，使肝细胞缺氧而坏死、变性，终致肝硬化。其中由于心脏引起的肝硬化称心源性肝硬化。

第6页/共47页肝硬化的病因

(5)药物性或化学毒物因素：长期服用某些药物，如双醋酚汀、辛可芬、甲基多巴等可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。长期接触某些化学毒物，如四氯化碳、砷、磷等可引起中毒性肝炎，发展为肝硬化。第7页/共47页肝硬化的病因(6)遗传代谢性疾病：铜代谢紊乱，见于肝豆状核变性。铁代谢紊乱，见于血色病、半乳糖血症、纤维性囊肿病、α-抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱症、遗传性出血性毛细血管扩张症，以上情况与遗传代谢缺陷有关，均可导致肝硬化。第8页/共47页肝硬化的病因

(7)自身免疫性肝病自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化

(8)其他因素：高度营养不良可致肝硬化，还有少部分肝硬化原因不明为隐匿性。第9页/共47页以上是引起肝硬化发生的常见原因，其中慢乙肝是最主要的病因，特别是在亚太地区。在我国，80%左右的肝硬化患者都源自乙肝病毒感染。在慢性乙肝患者中

近30%发展为肝硬化。第10页/共47页肝硬化疾病进展代偿期肝硬化肝细胞癌死亡失代偿期肝硬化5年病死率14-20%5年病死率70-86%每年发生率3%中国慢性乙肝防治指南2005EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25第11页/共47页

研究 国家/地区 样本量 随访 每年转化率 n (年) (%)

Kinoshita19811

日本 20

4.5 3.3Liaw19882

台湾 684

2.9 2.1HsuYS20023

台湾28392.6慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例1.Kinoshitaetal.JInfectDis.1981Oct;144(4):303-62.LiawYFetal.Hepatology,1988,8:493-4963.HsuYSetal.Hepatology,2002,35:1522-1527第12页/共47页生存率%13245020406010080肝硬化1失代偿肝硬化214%55%年数01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5肝硬化的结局

(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)第13页/共47页慢性乙肝肝硬化发生的危险因素◆

HBVDNA负荷◆

HBeAg持续阳性◆

ALT水平高或反复波动◆

嗜酒◆

合并HDV、HCV、HIV感染◆

性别DiMarcoVetal.Hepatology,1999,30:257-264BrunettoMRetal.Hepatology,1989,10:198-202FattovichGetal.Hepatology,1988,8:1651-1654第14页/共47页ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686时序检验p<0.001N=3,774肝硬化累计发生率随访时间（年）基线HBVDNA水平，拷贝/毫升慢性乙肝肝硬化发生与血清HBVDNA水平密切相关第15页/共47页随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加

050010001500200025003000HBVDNA(拷贝/mL)肝硬化发生率/100000人年

-300-＜104104-＜105105-＜106≥106

<300HBeAg阳性慢性乙型肝炎p=0·04趋势检验HBeAg阴性慢性乙型肝炎p<0·001趋势检验ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686第16页/共47页HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC)HBVDNA<105cps/mLRR=1.5(0.2–11.8)HBVDNA(-)HBVDNA≥105cps/mLRR=13.4(1.9–97.1)ChenGetal.55thAASLDBoston,Nov2004;Poster13621.000.960.920.880.840.800123456789101112存活时间(年)存活率（％）第17页/共47页影响肝硬化恶化的因素年龄肝功能：白蛋白、胆红素、

ALT反复增高门静脉高压：血小板、脾肿大HBVDNA载量RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95EvansAA,etal.JInfectDis,1997,176:845-50第18页/共47页HBVDNA是肝硬化进展最重要的危险因素基线时HBVDNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBVDNA阴性患者高4.05倍FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95第19页/共47页基线时HBVDNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBVDNA阴性患者高5.9倍FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95HBVDNA是肝硬化进展最重要的危险因素第20页/共47页MahmoodSetal.LiverInternational,2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBVDNA水平与肝癌发生的相关性（P值）指标0.89Child’s分级一项对肝硬化患者随访7年的研究显示：HBVDNA水平是乙肝肝硬化患者发生肝癌唯一的预测因子第21页/共47页代偿期肝硬化患者治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求肝硬化的治疗一、治疗目标中国慢性乙肝防治指南2005第22页/共47页二、治疗指征中国慢性乙肝防治指南规定：代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥105拷贝/ml，ALT正常或升高HBeAg(-)：HBVDNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA阳性，ALT正常或升高中国慢性乙肝防治指南2005第23页/共47页代偿期肝硬化:核苷类药物长期治疗，干扰素慎用失代偿期肝硬化：拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用三、治疗方法中国慢性乙肝防治指南2005第24页/共47页最新美国消化协会乙肝治疗规范

代偿期肝硬化患者治疗拉米夫定不再推荐做为代偿期肝硬化一线治疗药物CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;Vol.4(8):936第25页/共47页最新美国消化协会乙肝治疗规范

失代偿期肝硬化患者治疗CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;Vol.4(8):936第26页/共47页长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9时序检验P=0.001无疾病生存率维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者N=59第27页/共47页拉米夫定和阿德福韦长期治疗

导致基因型耐药增加阿德福韦1,3(N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%2%11%18%24%42%53%70%020406080100Year1Year2Year3Year4出现耐药患者比例%29%AASLD最新数据Year5*Year5datanotavailablefromthisstudy1.Qietal.EASL2004.Abstract57.2.Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.3.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492第28页/共47页体外研究证明:

博路定是目前抗病毒活性最强的核苷类药物野生株WT:ETVEC50=3.75nM(>300倍更强活性)LVDR耐药株:

ETVEC50=29nM(活性较其它核苷类药物更强)WTLVDR在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的EC50OnoSK,etal.JClinInvest2001;107:449-5

第29页/共47页博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定核苷初治患者96周时HBVDNA达到<300拷贝/ml的比例（%）博路定0.5mgQd(n=354)LVD100mgQd(n=355)P<0.0001HBeAg阳性HBeAg阴性80%39%77%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%JGastroenterolHepatol2006;21(Suppl2):abstract52JHepatol2006;44(Suppl2):abstract45第30页/共47页博路定快速降低血清HBVDNA水平，

2周降低HBVDNA>2log拷贝治疗核苷初治患者HBVDNA较基线的变化均值（bDNA法）

0123456789101112-2-10博路定0.5mg,n=72安慰剂,n=71周HBVDNA(logMEq/mL)2.262.52.731.64中华肝脏病杂志2005，vol13(7):484第31页/共47页第32页/共47页第33页/共47页博路定治疗肝硬化患者48周HBVDNA<300拷贝/毫升的患者比例高于拉米夫定E.Schiff，AASLD2005,PosterNo.986第34页/共47页博路定治疗肝硬化患者48周获得组织学改善的患者比例高于拉米夫定E.Schiff，AASLD2005,PosterNo.986第35页/共47页博路定治疗肝硬化患者48周ALT复常的患者比例高于拉米夫定E.Schiff，AASLD2005,PosterNo.986第36页/共47页博路定治疗核苷初治中重度肝纤维化患者48周纤维化改善患者比例高于拉米夫定患者比例(%)0102030405060-20-10改善*†没进展†恶化†ETVLVD57035492865923153285HBeAg+HBeAg-*改善=Ishak评分改善：自基线下降≥1分；恶化：自基线增加≥1分†基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者41stAnnualMeetingoftheEASLposter第37页/共47页患者比例(%)430-1001020304050-30-20改善*†35332919ETVLVD没进展†恶化†*改善=Ishak评分改善：自基线下降≥1分；恶化：自基线增加≥1分†基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者41stAnnualMeetingoftheEASLposter博路定治疗拉米夫定耐药中重度肝纤维化患者48周肝纤维化改善比例高于拉米夫定第38页/共47页小结乙肝肝硬化患者，需长期抗病毒治疗以延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌发生，延长生存期，提高生活质量抗病毒治疗宜选择抗病毒能力强且耐药发生低的药物博路定：肝硬化抗病毒治疗的新选择第39页/共47页博路定:慢性乙肝肝硬化新选择博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患者3年耐药为零博路定治疗肝硬化患者在降低HBVDNA水平、组织学改善、ALT复常等方面均有明显疗效有效改善肝纤维化，逆转肝脏损害第40页/共47页15例肝硬化患者博路定治疗情况年龄39岁~78岁男:女9:6HBVDNALog10拷贝4~7ALT/LN~300u疗程12周~48周HBVDNA阴转2周~8周临床情况好转