促动力药医学宣教专家讲座

1第三节促动力药Prokinetics促动力药医学宣教专家讲座第1页2介绍促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动药品用于治疗胃肠道动力障碍疾病如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等大都是常见病促动力药医学宣教专家讲座第2页3主要药品Metoclopramine（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）Cisapride（经过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类红霉素等促动力药医学宣教专家讲座第3页4学习内容西沙必利（Cisapride）MetoclopramineDomperidone后两个药也作为止吐药使用促动力药医学宣教专家讲座第4页5促动力药医学宣教专家讲座第5页第三节促胃动力药（prokinetics)促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动药品用于治疗胃肠道动力障碍疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。一、多巴胺D2受体拮抗剂（DopamineD2ReceptorAntagonists）甲氧氯普胺Metoclopramide化学名：N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺

4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-o-anisamine

促动力药医学宣教专家讲座第6页甲氧氯普胺（metoclopramide），是临床上所使用第一个胃动力药，是20世纪60年代问世，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺类似物，但无局部麻醉和抗心率失常作用。甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，含有促动力作用和止吐作用。可改进糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发觉多巴胺D2受体和5-HT3受体有相同分布，大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂作用。本品有中枢神经系统副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。甲氧氯普胺对胃肠促动作用可治疗慢性功效性消化不良引发胃肠运动障碍包含恶心、呕吐等症。还惯用于肿瘤化疗、放疗所引发各种呕吐。本品易经过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统副作用（锥体外系症状）。第三节促胃动力药（prokinetics)促动力药医学宣教专家讲座第7页8甲氧氯普胺Metoclopramide胃复安，灭吐灵苯甲酰胺衍生物促动力药医学宣教专家讲座第8页9结构与化学名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺促动力药医学宣教专家讲座第9页10结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺类似物但无局部麻醉和抗心率失常活性促动力药医学宣教专家讲座第10页11合成路线促动力药医学宣教专家讲座第11页12判别本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失可发生重氮化反应，用于判定用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量促动力药医学宣教专家讲座第12页13临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂含有促动力作用和止吐作用本品可改进糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效对反流病效果不佳

促动力药医学宣教专家讲座第13页14可作止吐药大剂量时用作止吐药现发觉多巴胺D2受体和5-HT3受体有相同分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂作用促动力药医学宣教专家讲座第14页15不良反应本品有中枢神经系统副作用（锥体外系症状）常见嗜睡和倦怠促动力药医学宣教专家讲座第15页16促动力药医学宣教专家讲座第16页二、5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）第三节促胃动力药（prokinetics)在甲氧氯普胺结构改造中，经过改变氨基侧链，或同时改变苯环上取代基，得到了一些新苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（clebopride）、达佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引发呕吐疗效上未能超出甲氧氯普胺。西沙必利cisapride

替加色罗tegaserod

促动力药医学宣教专家讲座第17页第三节促胃动力药（prokinetics)普卡必利prucalopride

莫沙必利口服吸收快速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利含有5-HT3受体拮抗作用。mosapride主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%，脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.莫沙必利mosapride

促动力药医学宣教专家讲座第18页第三节促胃动力药（prokinetics)西沙必利Cisapride结构特点:苯甲酰胺衍生物顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环同侧4个异构体中两个（两个反式）促动力药医学宣教专家讲座第19页20光学活性哌啶环上碳原子（C-3，C-4）都有手性有四个光学异构体药用其顺式两个外消旋体促动力药医学宣教专家讲座第20页21发觉Cisapride是从早期止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来Metoclopramine是多巴胺D2受体拮抗剂含有中枢锥体外系副作用促动力药医学宣教专家讲座第21页22结构改造考虑到许多天然和合成活性物质均含有乙醇胺片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代哌嗪衍生物对Metoclopramine侧链进行替换。促动力药医学宣教专家讲座第22页23大量合成得到一个新合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量哌嗪1位不一样取代3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺Metoclopramine衍生物促动力药医学宣教专家讲座第23页24初步药理试验随即进行了初步药理试验经多巴胺D2受体，S2受体，a1受体结合试验，coaxial刺激试验，胃里多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）拮抗试验后其中几个化合物均含有很好抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体促动力药医学宣教专家讲座第24页25构效关系研究可望得到无锥体外系副作用该类药品初步构效关系研究从中选择了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药品进行开发促动力药医学宣教专家讲座第25页26Cisapride最终得到了“优异”促动力药Cisapride促动力药医学宣教专家讲座第26页27合成促动力药医学宣教专家讲座第27页28判别含氟原子可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行判别试液：黄色；空白：红色促动力药医学宣教专家讲座第28页29代谢在胃肠道被快速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化促动力药医学宣教专家讲座第29页30消除百分之九十以上剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出

t1/2=7-10hrs促动力药医学宣教专家讲座第30页31作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体不抑制乙酰胆碱降解（与胆碱酯酶抑制剂不一样）不经过作用于当前人们熟知受体作用多巴胺D2受体

a-、b-肾上腺素能受体5-HT2受体组胺H1和H2受体阿片μ受体等促动力药医学宣教专家讲座第31页32作用机制在相当长时间内，都不清楚Cisapride作用机理新研究显示，Cisapride作用可能是激活了一个新发觉5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用促动力药医学宣教专家讲座第32页33作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛乙酰胆碱释放，经过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine椎体外系副作用。促动力药医学宣教专家讲座第33页34临床应用Cisapride对绝大多数类型胃轻瘫有效，对反流病有效广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征疾病促动力药医学宣教专家讲座第34页不良反应监测：在该品上市后不良反应监测中，发觉西沙比利能延长QT间隔，可造成罕见，但危及生命心室心律失常。至年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所造成严重心血管系统反应386例，其中125例死亡。取销该药品上市许可年美国和英国药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品上市许可，待深入全方面评价后，再重新审查。我国也把该品限制在医院使用。第三节促胃动力药（prokinetics)促动力药医学宣教专家讲座第35页36警告在服用其它药品和原来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在原因病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速个别病例……促动力药医学宣教专家讲座第36页37同类药品在化学上以取代苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用促动力药医学宣教专家讲座第37页第三节促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利itopridehydrochloride化学名：N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐（N-[[4-（2-dimethylaminoethoxy）phenyl]methyl]-3，4-dimethoxy-benzamidehydrochloride）

盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。含有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。经过对D2受体拮抗作用而增加乙酰胆碱释放，同时经过对乙酰胆碱酯酶抑制作用来抑制已释放乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。促动力药医学宣教专家讲座第38页第三节促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利代谢依靠必利经肝脏黄素单氧化酶（flavinemonoxygenase，FMO）路径代谢。其二甲氨基发生N-去甲基、脱氨基和N-氧化反应。其中，N-氧化物为主要代谢终产物，对多巴胺受体含有较弱阻滞作用。依靠必利不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其它药品（尤其是CYP3A4代谢药品）相互作用小，联合使用时，不会影响适用药品体内代谢促动力药医学宣教专家讲座第39页第三节促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利合成促动力药医学宣教专家讲座第40页41辉煌统计

作为促动力药，西沙比利取得很大成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典在世界上主要国家都已上市在1997年，该品在世界最畅销500名处方药中，排名25位销售额为10.4亿美元促动力药医学宣教专家讲座第41页42不良反应监测在该品上市后不良反应监测中，发觉西沙比利能延长QT间隔可造成罕见，但危及生命心室心律失常至年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所造成严重心血管系统反应386例，其中125例死亡

促动力药医学宣教专家讲座第42页43取销该药品上市许可年美国和英国药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品上市许可待深入全方面评价后，再重新审查我国也把该品限制在医院使用促动力药医学宣教专家讲座第43页44启示本品从上市到部份国家取销该药品上市许可，表明新药上市后不良反应监测对确保药品安全性是不可缺乏促动力药医学宣教专家讲座第44页45新“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量不造成QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450Mosapride无造成尖端扭转性室性行动过速电生理特征依靠必利莫沙必利促动力药医学宣教专家讲座第45页46促动力药医学宣教专家讲座第46页第三节促胃动力药（prokinetics)多潘立酮domperidone

化学名：5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-[1-[3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl]-4-piperidinyl]-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one）

促动力药医学宣教专家讲座第47页第三节促胃动力药（prokinetics)

多潘立酮为一作用较强外周D2受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加紧，并抑制各种原因所致恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引发消化不良症状，包含恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。多潘立酮极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramide锥体外系症状。多潘立酮口服吸收快速，生物利用度约为15%，半衰期约为8h。domperidone主要经CYP3A4酶代谢，发生氧化及N-去烃基化反应生5-羟基多潘立酮及2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，代谢产物无活性。促动力