细化侵袭性真菌感染的诊治模式

血液科病人真菌管理系统策略细化侵袭性真菌感染的诊治模式第1页真菌感染诊治策略基础影像学指征&临床症状真菌检测结果IFD临床证据IFI真菌学检测证据细化侵袭性真菌感染的诊治模式第2页

预防

-影像学指征&临床症状无真菌检测结果阴性IFD临床证据无IFI真菌学检测证据无预防是发生在全部症状产生之前办法MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica;97:325-7对于有些高危病人，即便未出现任何症状及指征，仍需采取预防办法细化侵袭性真菌感染的诊治模式第3页何为合理预防？发病率较高一旦发生，结果非常严重发病后所需治疗费用远高于预防所需费用存在价格合理，耐受性好，有效并安全预防药品耐药风险低细化侵袭性真菌感染的诊治模式第4页真菌感染是否需要预防可基于对一些关键原因衡量细化侵袭性真菌感染的诊治模式第5页初级预防需要考虑综合原因后决定预防方案可能影响后续GM试验结果，造成假阴性!无需预防念珠导向预防曲霉导向预防高危病人IFI当地发病率数据当地流行病学数据诊疗工具高效空气过滤器医患教育导管置入细化侵袭性真菌感染的诊治模式第6页ANC(cells/mm3)Posaconazole:AIHSCTChemotherapyAML/MDSGVHD+ImmunosuppressiveTherapy500Micafungin:CIFluconazole:CIItraconazoleIV/Os:BIEngraftmentPre-engraftmentPosaconazole:AIItraconazoleOs:CIFluconazole:CILipAmB:CIPosa:nodataVoriconazole:AIFluconazole:AIAerosolizedLip.AmB:BIVoriconazole:BIECIL-4上对于各种药品进行预防推荐MaertensJetal.BoneMarrowTranspl.:46:709-718ECIL-4：EuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia，欧洲白血病感染会议，在每一届会议中都会更新欧洲血液科抗真菌指南，ECIL-4是最新指南。细化侵袭性真菌感染的诊治模式第7页

预防经验治疗

--影像学指征&临床症状无连续粒缺伴发烧真菌检测结果阴性阴性IFD临床证据无无IFI真菌学检测证据无无经验治疗通常只有粒缺伴发烧症状MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica;97:325-7经验性治疗通常只指连续粒缺伴发烧病人，并不伴有其它任何真菌学或影像学证据细化侵袭性真菌感染的诊治模式第8页经验性抗真菌治疗在整体治疗策略中

主要意义在于：“争取时间”定义：以发烧为主要依据：使用广谱抗生素治疗3-7天后连续性(或

周期性)中性粒细胞降低伴发烧经验性治疗关键价值就是争取时间，挽救生命。在进行经验性治疗同时进行诊疗假如诊疗是真菌感染，就需要依据患者情况考虑是继续初始治疗还是换其它抗真菌药，在治疗第7天评定疗效；假如不能诊疗真菌感染，就需要重新评定患者整体抗感染方案（细菌，其它复合真菌感染或新真菌感染，病毒等）。AgrawalSetal.J.Antimicrob.Chemother.;66:i45-i53细化侵袭性真菌感染的诊治模式第9页ECIL-4对于经验性治疗用药推荐AntifungalagentDailydoseLevelofrecommendationCDCgradinglevelofevidenceforEfficacySafetyAmphoBdeoxy0.5-1mg/kgivDIILiposomalAmB3mg/kgivAIIABLC5mg/kgivBIIABCD4mg/kgivBIIFluconazole400mgivCIIItraconazole200mgivBIIVoriconazole2x3mg/kgivBIICaspofungin50mgAIIMicafungin100mgBIIIIMaertensJetal.BoneMarrowTranspl.:46:709-718细化侵袭性真菌感染的诊治模式第10页RCT研究证实：卡泊芬净经验性治疗疗效与L-AMB相当，安全性和耐受性更佳WalshTJ,etal.NEnglJMed.Sep30;351(14):1391-402.数据显示，卡泊芬净比L-AmB治疗患者在以下三个方面含有更加好结果：治疗后最少7天生存期、成功治疗基线真菌感染和无过早停药而中止研究。细化侵袭性真菌感染的诊治模式第11页OR>1代表AmB获益JAntimicrobChemother;66Suppl1:i25–35一项对全部系统性抗真菌药品RCT进行meta分析。药品包含AMB全部剂型、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净。共有7项设计良好多中心RCT进行了经验治疗生存获益meta分析Meta分析证实：卡泊芬净用于经验性治疗，是唯一优于两性霉素B显著提升患者生存期药品细化侵袭性真菌感染的诊治模式第12页

ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.,54(6):2409–2419Treatmentdiscontinuationduetoelevationofliverenzymelevel0.41.50.7*NA0.22.7%*NA=NotavailableMeta分析证实：因为肝酶升高造成治疗中止百分比最高药品为伊曲康唑和米卡芬净，百分比最低为卡泊芬净、AmB制剂和氟康唑1989--年，共39个研究，共包括8745患者Meta分析666细化侵袭性真菌感染的诊治模式第13页

预防经验治疗诊疗驱动DE

--I影像学指征&临床症状无连续粒缺伴发烧无真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检验或痰培养阳性IFD临床证据无无无IFI真菌学检测证据无无有MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica;97:325-7临床上存在这么一类病人，他们只存在单次真菌学检测阳性结果，但无其它临床证据或影像学证据未分型诊疗驱动类型患者细化侵袭性真菌感染的诊治模式第14页真菌学证据驱动治疗与经验性治疗结果相比

并无显著优势异体移植病人氟康唑预防经验性治疗N=207连续粒缺伴发烧≥120小时或胸片阴影“PCR-基础真菌治疗”N=196一次PCR阳性或者连续粒缺伴发烧≥120小时或者胸片阴影LiposomalAmB3mg/kgHebartetal.BoneMarrowTransplant;43:553-561.LiposomalAmB3mg/kg76of207(36.7%)发烧58%胸片阴影23%Proven/ProbableIFI：8.2%112of196(57.1%)PCR阳性50%发烧27%胸片阴影13%Proven/ProbableIFI:8.2%P<0.0001在100天IFI发生率和生存率，两组没有差异细化侵袭性真菌感染的诊治模式第15页真菌学诊疗驱动治疗思索在仅仅有单一血样检测试验阳性基础上，如GM试验或PCR试验阳性，真菌治疗开启可能并不明智最少两次连贯阳性结果是需要？细化侵袭性真菌感染的诊治模式第16页

预防经验治疗诊疗驱动DE

--III-

影像学指征&临床症状无连续粒缺伴发烧无临床特征（任何不符合EORTC/MSG标准新浸润影）RadiologicalsignsonCT(Dense,well-circumscribedlesions(s)withorwithoutahalosign,air-crescentsign,orcavity)Notconsiderednecessary真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检验或痰培养阳性无NegativePositivebiomarkerormicroscopyorcultureTissuepositiveIFD临床证据无无无无YesYesYesIFI真菌学检测证据无无有无NoYesYesMaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica;97:325-7临床上存在这么一类病人，他们只存在非经典影像学结果，但无其它临床证据或真菌学证据未分型诊疗驱动类型患者细化侵袭性真菌感染的诊治模式第17页未分型诊疗驱动类型患者II

是否需考虑开启抗真菌治疗？MUDallogeneicHSCT-chronicGvHD-steroids-fluconazole-cough&fever:tree-in-budandgroundglassandsmallconsolidations细化侵袭性真菌感染的诊治模式第18页

预防经验治疗诊疗驱动DE

--IIIIII-

影像学指征&临床症状无连续粒缺伴发烧无临床特征（任何不符合EORTC/MSG标准新浸润影）Notconsiderednecessary真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检验或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检验或痰培养阳性PositivebiomarkerormicroscopyorcultureTissuepositiveIFD临床证据无无无无无YesYesIFI真菌学检测证据无无有无有YesYesMaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica;97:325-7临床上存在这么一类病人，他们存在非经典影像学结果及真菌学证据，但无其它临床症状未分型诊疗驱动类型患者细化侵袭性真菌感染的诊治模式第19页未分型诊疗驱动类型患者III

是否需考虑开启抗真菌治疗？MUDallogeneicHSCT-chronicGvHD-steroids-fluconazole-cough&fever:tree-in-budandgroundglassandsmallconsolidationsBALgalactomannanODI:3.7细化侵袭性真菌感染的诊治模式第20页II-III(未分型患者)按照版EORTC诊疗标准，这部分患者被排除在拟诊标准之外，但这部分未分型患者在临床中广泛存在且接收治疗；针对这部分患者，当前尚没有更多RCT研究证据。然而，治疗需要和药品选择依然引发临床医生更多关注，未来期待有更多临床研究去帮助这类患者群取得更适合治疗；理论上，卡泊芬净，两性霉素B脂质体等药品，都能够作为这部分患者治疗选择(基于现有一些证据，以及经验性治疗研究结果作为参考）；考虑到药品毒性和耐受性数据，以及患者诊疗未确定性，以及卡泊芬净在经验性治疗中有效安全兼备特点，卡泊芬净可能是这类患者适当选择。细化侵袭性真菌感染的诊治模式第21页法国血液科真菌流调研究：

卡泊芬净是未分型患者治疗中最主要抗真菌药品HerbrechtR,etal.IndicationsandoutcomesofantifungaltherapyinFrenchpatientswithhaematologicalconditionsorrecipientsofhaematopoieticstemcelltransplantation.JAntimicrobChemother.Nov;67(11):2731-8.注：应用脂质体两性霉素B患者中大多数（63.6%）为未成年患者。卡泊芬净在成年患者中应用百分比最高（32.47%）。患者百分比（%）未分型患者抗真菌药品应用百分比细化侵袭性真菌感染的诊治模式第22页-23-JAntimicrobChemother;67(11):2731-8未分型患者中性粒细胞降低伴发烧法国血液科真菌流调研究结果：

卡泊芬净是治疗未分型成人患者中最主要药品细化侵袭性真菌感染的诊治模式第23页

预防经验治疗诊疗驱动DE

--IIIIIIIV-

影像学指征&临床症状无连续粒缺伴发烧无临床特征（任何不符合EORTC/MSG标准新浸润影）CT证据(致密影，边界清楚病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞Notconsiderednecessary真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检验或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检验或痰培养阳性无

TissuepositiveIFD临床证据无无无无无有YesIFI真菌学检测证据无无有无有无Yes拟诊IFD患者拟诊IFD临床上存在经典影像学结果及临床症状，即便无真菌学检测阳性结果，我们也定义为真菌感染“拟诊”患者细化侵袭性真菌感染的诊治模式第24页拟诊IFD患者需开启抗真菌治疗AML-prolongedneutropenia-nofever-pleuriticchestpain-coughNodulewithhalo-sign/cavitywithinconsolidationMycologynegative细化侵袭性真菌感染的诊治模式第25页18%拟诊临床诊疗/确诊p=0.004早期治疗可显著提升患者生存率

拟诊vs.临床诊疗和确诊IACornelyOAetal.BlackwellVerlagGmbH•Mycoses54,e449–e455应用EORTC/MSG标准对Ambiload3mg组进行事后分析时间，周细化侵袭性真菌感染的诊治模式第26页早期CT诊疗驱动抗真菌治疗研究伊曲康唑预防病人粒缺伴发烧>72小时HRCT+veor临床影像学证据显示IFI卡泊芬净治疗HRCT-ve连续伊曲预防10-14天后CT复查若好转用伏立康唑口服序贯Dignanetal.BoneMarrowTransplant;44:51-56若恶化用脂质体两性霉素B细化侵袭性真菌感染的诊治模式第27页病人总数(N=99)移植后发烧病人数(N=89)粒缺伴发烧大于72小时以上病人数(N=53)54%HRCT–ve(N=29)未做HRCT(N=7)HRCT+ve(N=15)临床指征(N=2)未采取抗真菌治疗(N=36)卡泊芬净治疗

(N=17)nodiagnosisordeathfromIFIwithin100days降低了68%用药病人数生存率94%Dignanetal.BoneMarrowTransplant;44:51-56.早期CT诊疗驱动抗真菌治疗卡泊芬净是有效一线治疗药品细化侵袭性真菌感染的诊治模式第28页CT证据支持下

卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%98%患者初始感染部位为肺部，全部患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。患者百分比（%）卡泊芬净治疗有效率为79%一项前瞻性临床研究，共纳入63例确诊/临床诊疗真菌感染患者。98%患者初始感染部位为肺部，全部患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。全部患者均给予卡泊芬净治疗（第1天70mg，随即50mg/d），平均治疗时间为18天。评定卡泊芬净有效应答率、患者生存率及安全性。A.Bonini,etal.Caspofunginforinvasiveaspergillos