瑞芬太尼的临床应用培训专家讲座

瑞芬太尼临床应用瑞芬太尼的临床应用培训第1页瑞芬太尼是一个新合成纯阿片μ受体激动剂，含有起效快，作用时间短，消除快，无蓄积，不依赖肝肾功效，清醒快速，可控性强等特点，非常适宜临床输注给药，不论输注时间多长，停药后药效能够很快终止，而且无术后恢复延迟之虑。现今备受人们关注，被称为21世纪真正可预测阿片药品。瑞芬太尼的临床应用培训第2页在过去30年中，阿片类药品(opiods)有很大发展。从芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)到阿芬太尼(alfentanil)，发展重点在药效增强、起效快速、作用消失快，静脉滴注轻易控阻止痛剂量、安全可靠。新问世瑞芬太尼(remifentanil)是符合此发展要求而研制新型镇痛药。因它含有1个酯结构，故易被体内酯酶快速水解，且止痛效果好。此药在1990年首先在人体试验，1996年在美国被同意用于临床。当前，很多国家已将该药作为正规临床用药。瑞芬太尼的临床应用培训第3页1、瑞芬太尼化学结构及药代动力学1.1

化学结构

瑞芬太尼（Remifentanil）是哌啶衍生物，化学名为3-［4-甲氧羰基-4（L-氧丙基）苯胺］-1-哌啶，为甲酸甲酯盐酸盐，分子量为412.91。市售制剂含有甘氨酸，所以不能用于硬膜外麻醉。瑞芬太尼的临床应用培训第4页1.2药代动力学

属三室模型，起效半衰期t1/2σ（0.5~1.5）min，分布半衰期t1/2β（5~8）min，消除半衰期t1/2γ（0.7~1.2）h，Vdss（0.2~0.3）L/kg，Vdc（0.06~0.08)L/kg，CI（30~40）ml/（min*kg），血浆蛋白结合率7%~90%，t1/2keo1.3min，负荷量后药效峰值时间1.6min，连续输注半衰期

t1/2cs（3~5）min。瑞芬太尼的临床应用培训第5页上述药品参数表明，静脉注射后起效快，分布容积小，能够快速再分布和消除，消除率是肝血流量数倍，以肝外代谢为主，主要被红细胞和组织中非特异性酯酶代谢降解。主要代谢路径是脱酯，形成羧酸代谢物GL90291即瑞芬太尼酸，其可结合于阿片受体，但结协力弱，镇痛强度约为瑞芬太尼1/300~1/1000，另一代谢路径为N-端去烷基也形成GI94219，这仅占很小部分，代谢物90%经肾脏排泄。动物试验表明，代谢物是全无生物活性。瑞芬太尼的临床应用培训第6页肝肾功效衰竭患者药代动力学与正常人

一致，但需注意是肝功效衰竭患者对阿片类药品更敏感，但其镇痛作用与清醒不受影响。在学龄儿童，瑞芬太尼药代动力学与成人一致。老年人中，瑞芬太尼起效慢，敏感性增加，分布容积和消除均降低，所以用药时剂量应酌减。轻易经过胎盘，但对早产儿或新生儿均无严重影响，血浆胆碱酯酶功效及新斯明等抗胆碱酯酶药品，和非去极化肌松药均不会影响其分解。同理，它也不干扰其它酯酶代谢药品（如艾司洛尔、琥珀胆碱）代谢。瑞芬太尼的临床应用培训第7页1.3药效动力学全部μ受体激动剂均含有相同镇痛、镇静、呼吸抑制等作用，可被纳洛酮拮抗，在镇痛作用方面呈剂量依赖型，同时也有封顶效应。双盲试验表明，单次给药时，瑞芬太尼使患者意识丧失剂量ED50为12μg/kg，而阿芬太尼176μg/kg。镇痛强度为阿芬太尼20~30倍，与此同时，呼吸抑制程度也对应增加，是阿芬太尼10~20倍，有复合66%N2O麻醉时，瑞芬太尼在切皮时无体动ED50为0.1μg/（kg*min），ED80为0.5μg/（kg*min）。瑞芬太尼的临床应用培训第8页连续输注瑞芬太尼0.04μg/（kg*min）与阿芬太尼0.75μg/（kg*min）抑制切皮体动反应率相同，即瑞芬太尼是阿芬太尼20倍。瑞芬太尼和芬太尼IC50（使EEG谱界抑制50%剂量）效价是阿芬太尼16倍。以降低异氟醚50%MAC能力而言，瑞芬太尼为阿芬太尼60倍，为舒芬太尼1/10，略强于芬太尼。对呼吸系统影响：瑞芬太尼对呼吸系统影响呈剂量依赖型，静脉输注为短期内每分通气量下降，PaCO2轻度增加，可被纳洛酮拮抗。瑞芬太尼的临床应用培训第9页与其它阿片类药品相比，术后呼吸功效恢复快速，术毕停顿静滴后，大多数病人自主呼吸能在3~5min内恢复，而且较少受给药剂量和给药速度影响，从而安全性提升。Dersbuitz等，以0.025μg/（kg*min）速度给肝功效受损病人输注瑞芬太尼时发觉每分通气量增加20%，其恢复至正常时间以及去除率与健康人相同。对循环系统影响：瑞芬太尼对循环系统也是呈剂量依赖型，麻黄碱或肾上腺素可逆转此效应。应用格隆溴铵处理病人，仅次于复合剂量出现血压降低或心率减慢。术毕停药后，瑞芬太尼循环抑制作用可在7~10min自动恢复。瑞芬太尼的临床应用培训第10页当剂量2μg/kg时对血压和心率影响不大，≤10μg/kg时使血压下降10%~40%，心率仅轻微下降。≤5μg/kg时无组胺释放。对中枢系统影响：瑞芬太尼对EEG也是剂量依赖型，对脑血流、颅内压和脑代谢影响类似其它阿片受体激动剂。对肝肾影响：在肝功效不全病人瑞芬太尼药代动力学和药效动力学与正常人相同，但肝功效不全病人对瑞芬太尼呼吸抑制作用更显著，其EC50（1.51±0.20mg/L）显著低于正常人EC50（2.61±0.52mg/L），在肾功效不全病人对呼吸抑制程度与正常人相同，但其恢复减慢值得引发注意。不良反应：最常见副作用有低血压、肌肉强直、呼吸抑制和恶心呕吐。瑞芬太尼的临床应用培训第11页2、瑞芬太尼在临床麻醉中应用2.1麻醉诱导及维持中应用惯用诱导剂量为0.5~1μg/kg，继而输注0.2~0.5μg/（kg*min），麻醉维持0.1~1μg/（kg*min），当复合吸入麻醉药或异丙酚用于非心脏手术0.1~0.25μg/（kg*min），当吸入66%N2O时0.3~0.6μg/（kg*min），可有效抑制伤害性刺激引发血流动力学反应，而且术后能很快清醒。Schuttle以瑞芬太尼复合N2O用于腹部大手术时，以瑞芬太尼1μg/kg继而0.5μg/（kg*min）输注复合异丙酚诱导能有效抑制插管反应。以0.25μg/（kg*min）瑞芬太尼复合66%N2O和0.5%异氟醚能够维持术中血流动力学平稳，而且术后能很快清醒。瑞芬太尼的临床应用培训第12页2.2全静脉麻醉中应用全静脉麻醉瑞芬太尼负荷量1~2μg/kg，维持量0.1~1μg/（kg*min），追加量0.1~1μg/kg。Hogue以瑞芬太尼1μg/kg继而1μg/（kg*min）输注，复合异丙酚4.5μg/（kg*h）可有效抑制插管反应，术中以瑞芬太尼0.25~4μg/（kg*min）复合异丙酚4.5μg/（kg*h）维持麻醉，术中血流动力学稳定，术后能很快清醒（普通于拔除气管导管6~7min）。瑞芬太尼的临床应用培训第13页2.3神经系统麻醉中应用瑞芬太尼麻醉神经外科病人术后能够快速清醒，所以，在病人离开手术室前即可进行神经功效检验，这是瑞芬太尼在神经外科手术麻醉中优点。对大脑生理影响,瑞芬太尼与其它芬太尼类药品作用相同。Hoffman等研究发觉，瑞芬太尼与阿芬太尼二者对脑血流量（CBF）和脑代谢性氧需要量差异无显著性，但瑞芬太尼组CBF恢复较快。瑞芬太尼和阿芬太尼均不影响颅内压。瑞芬太尼的临床应用培训第14页大剂量阿芬太尼和瑞芬太尼可因抑制循环功效而造成脑灌注压下降。瑞芬太尼/N2O麻醉下病人其脑电图波与清醒病人使用咪达唑仑镇静后脑电图波相同。近年，有研究表明瑞芬太尼也适适用于清醒开颅术,而且瑞芬太尼优于芬太尼，前者镇痛完善,并发症少，不易发生二氧化碳潴留。靶控静脉麻醉术后清醒速度与静吸复合麻醉相比差异无显著性，但在病人清醒质量上显著优于静吸复合麻醉。瑞芬太尼的临床应用培训第15页2.4瑞芬太尼在门诊手术中应用因为门诊手术短小，病人在院时间短，所以麻醉医生必须探索安全、高效、清醒快速、后遗症少麻醉方法和药品。瑞芬太尼含有作用时间短，术后清醒快速等特点，尤其适适用于门诊手术。与异丙酚适用时，瑞芬太尼不但能比阿芬太尼更加好地保持术中血流动力学稳定，而且术后恶心呕吐发生率低，但术后需及早进行镇痛。Beverly等以双盲法进行一异丙酚复合瑞芬太尼与阿芬太尼对比研究。瑞芬太尼的临床应用培训第16页223例行内镜检验术病人，气管内插管全麻，均静注异丙酚2mg/kg，150μg/（kg*min）后以瑞芬太尼0.5μg/（kg*min）速率静注；阿芬太尼组以2μg/kg负荷后以2μg/（kg*min）速率静注。结果表明，瑞芬太尼组比阿芬太尼组更能保持血流动力学稳定，但瑞芬太尼组术后需追加镇痛药病人（87%）比阿芬太尼组（55%）显著增多（P＜0.01）。瑞芬太尼组术后恶心发生率为44%，阿芬太尼组为53%（P＜0.01），瑞芬太尼组呕吐发生率为21%，阿芬太尼组为29%（P＜0.01）。瑞芬太尼的临床应用培训第17页2.5全麻术中唤醒在肌松药配合下瑞芬太尼以0.25～0.75μg·kg-1·min-1输注能为外科手术提供快速麻醉，术中呼唤时能快速唤醒，也不干扰SSEP(脊髓体感诱发电位)。脊柱手术为了防止手术损伤神经，术中常需要做躯体诱发电位（SSEPs）监测或术中唤醒试验，及时判断神经是否受到损伤。用于麻醉诱导和维持药品常影响SSEPs波形描记,吸入麻醉药对SSEPs干扰比阿片类镇痛药更为显著。瑞芬太尼与芬太尼对SSEPs影响相同,但因为前者无蓄积作用，术后清醒快速，故更适合用于脊柱手术麻醉。瑞芬太尼的临床应用培训第18页2.6老年病人麻醉诱导气管插管Habib等报道，瑞芬太尼0.5μg/（kg*min）用于65岁以上老年病人麻醉诱导气管插管时，可显著减轻插管反应，但同时也可引发低血压，应给予注意。靶腔输注瑞芬太尼用于老年患者（年纪>60岁）血流动力学观察表明瑞芬太尼主要被血液和组织中非特异性酯酶水解,去除率是肝血流数倍,主要以肝外代谢为主,不论滴注时间多长,时量相关半衰（context-sensitivehalf-time）均为3～5min。瑞芬太尼主要被血液和组织中非特异性酯酶水解，特点适合用于老年患者麻醉。瑞芬太尼的临床应用培训第19页2.7心脏、大血管手术麻醉心脏手术麻醉最基本要求是维持心血管功效稳定,而对于心功效衰竭病人，围术期心脏保护至关主要。大剂量或长时间使用阿片类镇痛药可造成术后呼吸抑制和延长在ICU停留时间。使用中小剂量阿片类药品并不增加术后并发症发病率。Myles等比较了瑞芬太尼0.83μg/（kg*min）与小剂量芬太尼12μg/（kg*min）、中等剂量芬太尼24μg/（kg*min）麻醉对冠状动脉旁路移植术（CABG）病人围术期应激反应、术中尿量及术后心肌梗死影响，瑞芬太尼的临床应用培训第20页结果显示瑞芬太尼组术中高血压发生率较低（7%对42%、39%）,但低血压发生率较高（66%对25%、30%）,血浆皮质醇分泌水平显著低于小剂量芬太尼组（0.2μmol/min对1.5μmol/min）,术中尿量也多于芬太尼组（400ml/h对224ml/h、266ml/h）,瑞芬太尼组术后无心肌梗死发生，而小剂量芬太尼则有3例（占13%）术后发生心肌梗死，该研究还显示瑞芬太尼并不增加病人住院时间与医疗费用。瑞芬太尼的临床应用培训第21页Mouren等比较瑞芬太尼和苏芬太尼麻醉对颈动脉内膜切除术术中血流动力学影响,Jellish等也比较瑞芬太尼复合异丙酚和芬太尼复合异氟烷麻醉对颈动脉内膜切除术血流动力学、心肌缺血和手术预后影响无差异，均能维持稳定血流动力学。上述研究表明，瑞芬太尼可安全用于心脏及大血管手术麻醉。瑞芬太尼的临床应用培训第22页2.8胸科手术麻醉有试验观察了瑞芬太尼与芬太尼复合异丙酚静脉麻醉对开胸手术围术期血流动力学影响和清醒时间，瑞芬太尼较芬太尼组术中血流动力学稳定，应激反应小，镇痛作用强，术后清醒快，手术结束呼吸恢复快，镇痛作用消失快，提醒在瑞芬太尼静脉麻醉中应提前给予必要镇痛办法。瑞芬太尼的临床应用培训第23页2.9瑞芬太尼在产科麻醉中应用2.9.1瑞芬太尼对母体、胎儿及新生儿影响Kan等研究了瑞芬太尼胎盘转移情况及对母婴影响。19例在硬膜外麻醉下实施择期剖宫产病人（无其它合并症），瑞芬太尼0.1μg·㎏-1·min-1开始输注，术中酌情增减瑞芬太尼用量0.05μg·㎏-1·min-1。结果发觉脐静脉UV：产妇动脉MA为0.88±0.87，说明瑞芬太尼很轻易经过胎盘屏障，这是因为瑞芬太尼含有高度脂溶性，以及胎盘血液灌注丰富，与苏芬太尼UV：MA为0.81相同；UA：UV为0.29±0.07，说明在胎儿体内快速代谢或再分布，同时也说明胎儿具备了代谢瑞芬太尼能力，瑞芬太尼的临床应用培训第24页当前虽无婴儿瑞芬太尼半衰期和再分布数据，但已证实瑞芬太尼在成人有广泛血管外分布和再分布，另外，即使瑞芬太尼单次药量及用药时间不一样，但药代动力学与临床作用连续时间是可比，与其极短贯连敏感半衰期一致。瑞芬太尼极少在血管外积聚，这对产妇和胎儿极有益处。瑞芬太尼平均去除率（93.1ml·㎏-1·min-1）是非孕妇（41.2ml·㎏-1·min-1）2倍，可能与妊娠后血容量、心输出量、肾灌流量增加相关。瑞芬太尼的临床应用培训第25页新生儿Apgar评分均在正常范围内，且全部新生儿5min时Apgar评分均大于7分，NACS评分30、60min时均在正常范围内，即使脐静脉PCO2轻度增加，但脐带血气分析在正常范围内。产妇呼吸改变范围16～23次·分-1，SaO2范围91～100%，BP、HR和疼痛评分无显著改变，镇静评分升高。总之，瑞芬太尼能经过胎盘屏障，即使伴有产妇镇静，但在婴儿，药品快速代谢和再分布，Apgar和NACS评分均证实新生儿阿片物质作用是最小，无新生儿副作用。瑞芬太尼的临床应用培训第26页2.9.2产科手术麻醉瑞芬太尼在产科麻醉含有独特优势，可利用它快速起效和快速消除特点，抑制先兆子痫、重度血小板降低及严重心脏病患者全麻插管时应激反应。因为瑞芬太尼消除快速，因而可减轻产妇和婴儿呼吸抑制和镇静作用；而且因为它代谢不依赖于肝肾功效，所以更适合用于合并有肝肾功效障碍患者，既能发挥它镇静和镇痛特点，又无其它阿片类药品蓄积作用。瑞芬太尼的临床应用培训第27页产科手术多采取椎管内麻醉，瑞芬太尼可用于椎管内麻醉静脉辅助用药。按瑞芬太尼0.1μg·㎏-1·min-1开始静脉输注，术中酌情增减瑞芬太尼用量0.05μg·㎏-1·min-1，即能产生良好镇静镇痛作用，且对新生儿无显著副作用。不过因为瑞芬太尼含有甘氨酸，故不可用作椎管内用药。瑞芬太尼的临床应用培训第28页椎管内麻醉禁忌孕妇，可选取气管插管全麻，使用瑞芬太尼可有效抑制全麻应激反应。因为芬太尼对新生儿呼吸抑制显著，不适适用于产科全麻，故以往产科全麻常伴有镇痛不全及术中知晓；而瑞芬太尼可有效抑制全麻应激反应，且对新生儿影响甚小，因而有望成为产科全麻插管一个理想诱导药品。瑞芬太尼复合异丙酚或依靠咪酯用于全麻诱导以及维持，得到广泛应用。VandeVelde等观察了10例病人，麻醉诱导采取瑞芬太尼0.5μg·㎏-1迟缓静脉注射，随继以0.2μg·㎏-1·min-1维持，瑞芬太尼静脉注射后45秒，异丙酚靶控输注（血药浓度0.5μg·ml-1），瑞芬太尼的临床应用培训第29页气管插管后，异丙酚靶控血药浓度2.5μg·ml-1，瑞芬太尼0.2μg·㎏-1·min-1维持，术中孕妇MAP（平均动脉压）基本平稳，有2例出现低血压(MAP下降大于基础值20%)，6例新生儿出现短暂呼吸抑制，但只需面罩给氧，无需纳络酮和气管插管即可纠正，全部新生儿脐动脉血气大于7.20。有报道瑞芬太尼用于合并有血小板降低和肝功效障碍先兆子痫孕妇剖宫产,可有效抑制窥喉和气管插管应激。对合并有心脏病孕妇，椎管内麻醉因为交感神经阻滞低血压，严重时造成心肌缺血、胎盘缺血，对孕妇和胎儿极为不利，选择气管插管全麻，既能预防窒息，又能再出现意外时，快速给氧，为立刻实施心脏手术赢得时间。瑞芬太尼的临床应用培训第30页Orme等观察了4例主动脉狭窄产科麻醉，麻醉诱导采取依靠咪酯、司可林、瑞芬太尼，其中瑞芬太尼2～4μg·㎏-1，迟缓静脉推注，维持采取异氟醚、笑气吸入复合瑞芬太尼0.05～0.15μg·㎏-1·min-1，术毕患者清醒快速，顺利拔管，瑞芬太尼可有效抑制气管插管和拔管时血液动力学应激反应，且无新生儿呼吸抑制。Brown等也将瑞芬太尼用于合并心脏瓣膜病孕妇剖宫产麻醉，诱导时瑞芬太尼0.5μg·㎏-1·min-1输注5min，依靠咪酯、司可林麻醉诱导，维持采取瑞芬太尼0.25μg·㎏-1·min-1，复合七氟醚、笑气、氧气吸入，术中母体血液动力学一样平稳，婴儿1、5min时Apgar评分分别为6、9，1min时也只需短暂面罩给氧，无需使用纳络酮。瑞芬太尼的临床应用培训第31页2.9.3分娩镇痛当前，无痛分娩方法很多，阿片类药品哌替啶用于分娩镇痛，只是作为一个镇静药，而非作为镇痛药，有报道哌替啶可使胎儿呼吸抑制延长，产妇注射时机难以把握，因而，近年来哌替啶用于分娩镇痛已经有争议。其它方法：如放松疗法、水浴、用香料按摩等，因疗效欠佳极少使用。笑气镇痛因其恶心呕吐发生率高，因而是一个不完善镇痛方法，即使笑气起效快和消除快，但因为在一些地域长久使用而无废气去除设施，其排放会引发“温室效应”，所以降低笑气使用呼声越来越高。当前无痛分娩主要是硬膜外分娩镇痛，然而50%以上病人不愿意用或不适适用，所以有必要寻找一个硬膜外分娩镇痛替换疗法。瑞芬太尼在产科分娩镇痛中含有独特优越作用。瑞芬太尼的临床应用培训第32页Blair等研究了瑞芬太尼用于病人自控镇痛分娩可行性。认为很好方法为瑞芬太尼单次量0.25～0.5μg·㎏-1，锁定时间2min，能提供一个安全有效病人自控镇痛分娩方法。宫口开至3cm时开始使用，在每次宫缩前以及在出现频繁规律宫缩时按下按钮，镇痛评分（VAS）为3，副作用有过分镇静，血氧饱和度降低小于90%，但都是极短暂，降低药量后可快速消失，偶有呕吐、瘙痒、头晕，无肌僵发生。平均瑞芬太尼总用量2241μg，新生儿1，5min时Apgar评分分别为8，9，脐带血平均PH值为7.34，无需纳络酮建立呼吸，有2例出现胎儿心率降低，但在娩出后即刻恢复正常。瑞芬太尼的临床应用培训第33页有报道瑞芬太尼小于2μg·㎏-1，给药时间大于1min,不会引发肌僵。Roelants等使用瑞芬太尼0.05μg·㎏-1·min-1连续输注，单次剂量25μg，锁定时间5min，宫口开至4cm，出现规律宫缩时开始使用，无严重母婴副作用，Apgar评分6～10。有硬膜外禁忌症产妇，如重度血小板降低症，亦可选取瑞芬太尼自控镇痛分娩，研究报道瑞芬太尼35～75μg，锁定时间2min，以及瑞芬太尼相对较小剂量20μg，锁定时间3min，均能提供很好分娩镇痛。瑞芬太尼的临床应用培训第34页2.9.4无痛人流瑞芬太尼1μg·㎏-1，浓度用生理盐水稀释至10μg·ml-1，30～60秒内静脉推注，术中酌情增加0.2～0.5μg·㎏-1，鼻导管吸氧3L·min-1，与异丙酚2mg·㎏-1比较，应用瑞芬太尼患者呼吸抑制（血氧饱和度降低小于90%）发生率较高54%，但令患者深吸气后均能恢复到95%以上，无严重低血压、心动过缓、呼吸暂停、肌僵等不良反应，瑞芬太尼用于人流有一定优越，保持患者处于清醒状态，误吸危险性小，术中平静无体动，可降低子宫穿孔意外。瑞芬太尼的临床应用培训第35页与咪唑安定复合应用，咪唑安定0.04mg·㎏-1，瑞芬太尼1μg·㎏-1，含有显著抗焦虑作用，且可显著降低瑞芬太尼总用量。小剂量瑞芬太尼与2mg咪唑安定含有协同作用，可降低瑞芬太尼副作用以及焦虑，取得最正确镇静镇痛效果。与异丙