2023学年完整公开课版注射剂

注射剂热原粉针剂注射剂质量探讨注射剂制备注射剂溶媒和附加剂注射剂教学任务概述教学目标掌握注射剂除热原的方法。熟悉注射剂制备流程。了解粉针剂、输液剂的质量标准。能按生产指令制备各类注射剂。能对制备过程中出现不合格注射剂进行分析。具有团结协作沟通交流能力。具有“生命所系、健康相托”的家国情怀。知技德注射剂概述2023/5/166CompanyLogo注射剂概述注射剂定义注射剂质量要求注射剂特点2023/5/167通过欣弗事件，同学们有什么感想？2023/5/168一、注射剂定义注射剂注射剂俗称针剂，系指原药物或与适宜的辅料制成的供注人体内的无菌制剂。2023/5/169二、注射剂特点优点1.药效迅速，作用可靠；2.适用于不宜口服的药物；3.适用于不能口服的病人；4.可以产生局部定位作用，5.某些注射剂还可具有长效作用。缺点1．使用不便，注射疼痛；2．安全性问题；3．稳定性问题；4．制备工艺相对复杂。三、注射剂质量要求2.无热源1.无菌3.安全性4.澄明度6.PH7.稳定性5.渗透压2.无热源1.无菌3.安全性4.澄明度6.PH7.稳定性热原2023/5/1612CompanyLogo热原热原定义与组成除去热原的方法及检查方法热原性质2023/5/1613一、热原定义与组成热原指一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。药剂学上的热原通常指细菌性热原，即微生物的代谢产物。2023/5/1614一、热原定义与组成组成热原是微生物的一种内毒素。热原=磷脂+脂多糖+蛋白质=复合物脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性。脂多糖的分子量越大其致热作用也越强。热原的分子量一般为1×106左右。2023/5/1615二、热原性质1.水溶性磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水。其浓缩的水溶液往往带有乳光。2.耐热性250℃、30～45min；200℃、60min或180℃、3～4h可使热原彻底破坏。通常注射剂的热压灭菌法能否破坏热原？2023/5/16163.不挥发性热原属于高分子复合物，故不具有挥发性。4.滤过性热原体积小，能通过一般滤器。即使微孔滤膜，也不能截流。但活性炭可以吸附热原。蒸馏水器上装隔沫装置，是为了防止热原污染吗？蒸馏水器175.其他性质被强酸强碱破坏；被强氧化剂破坏，如高锰酸钾或过氧化氢等；超声波及某些表面活性剂能使之失活；被阴离子交换树脂所吸附。热原是微生物的代谢产物，注射剂中污染热原的途径与微生物的污染直接相关。18三、注射剂被热原污染的途径1.溶剂最主要途径。2.原料质量不佳；存放过久；包装不符。3.容器用具管道未按相关规定进行清洗。194.生产过程生产条件不达标；操作不符要求；灭菌不完全；包装封口不严。5.使用过程注射器具被污染所。20四、除去热原的方法1.吸附法常用的吸附剂：活性炭。活性炭还具有脱色、助滤、除臭等作用。2.离子交换法热原带负电荷，可被阴离子交换树脂吸附。（一）除去药液中热原的方法213.凝胶滤过法又称分子筛滤过法，使用该法除去热原时，其药物分子量应明显大于热原分子量。4.超滤法高分子薄膜的选择性与渗透性，在常温条件下，依靠一定的压力和流速，达到除去溶液中热原的目的。一般可采用3.0～15nm的超滤膜。221.蒸馏法利用热原的不挥发性来制备注射用水。热原又具有水溶性，所以蒸馏器要有隔沫装置，挡住雾滴的通过，避免热原进入蒸馏水中。2.反渗透法用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水，具有节能和冷却水的特点，可有效去除热原。（二）除去溶媒中热原的方法231.高温法注射用针头、针筒及玻璃器皿等耐高温的容器。180℃，2小时；250℃30分钟，可破坏热原。2.酸碱法玻璃容器、用具及输液瓶等;用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡，可破坏热原。（三）除去容器用具上热原的方法24五、热原检查方法1.热原检查法（家兔法）不宜用于放射性药剂、肿瘤抑制剂。2.细菌内毒素检查法（鲎试验法）生产过程中的热原控制。不能应用家兔进行热原检查的品种，如放射性制剂、肿瘤抑制剂等。注射用溶剂2023/5/1626CompanyLogo注射用溶剂注射用水注射用其他非水溶剂注射用油27一、制药用水制药用水饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水（一）制药用水种类纯化水的制备

天然水

饮用水

蒸馏法、离子交换法、反渗透法

纯化水

蒸馏法注射用水

灭菌灭菌注射用水

净化（二）制药用水制备29（三）制药用水用途

饮片净制:漂洗饮用水

制药用具:粗洗

非灭菌制剂:提取溶剂

普通药物制剂:配制溶剂或试验用水

口服、外用制剂:配制溶剂或稀释剂纯化水

灭菌制剂(注射剂、滴眼剂)：提取溶剂(不得用于注射剂的配制与稀释)

非灭菌制剂:器具精洗

非灭菌制剂:提取溶剂30（三）制药用水用途

注射用水：为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。

注射用灭菌粉末:溶剂。灭菌注射用水

注射剂:稀释剂。

★背记技巧★(先记最简单的，由易到难)饮用水:药材漂洗、设备粗洗、普通提取溶剂。注射用水:滴注溶稀精(滴注容易洗净)。灭菌注射用水:灭菌粉末溶剂、注射剂稀释剂。纯化水:其他。同学们思考一个问题：板蓝根注射剂的浸提溶媒用哪类类型的水？纯化水！二、注射用油（一）注射用油质量标准外观无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应澄明；指标

皂化值为185-200：表示油的种类和纯度；碘值79-128：不饱和键，易氧化；酸值<0.56：游离脂肪酸，酸值大，质量差；不得检出矿油。种类

注射用麻油注射用茶油

植物油

中和

油皂分离

脱色除臭

过滤

活性炭、白陶土NaOH板框压滤机干热灭菌注射用油（二）注射用油的精制1.乙醇：供肌内或静脉注射（＞10%有刺激性和溶血作用）；2.丙二醇：供肌内或静脉注射；皮下或肌注时会伴有局部的刺激性；3.聚乙二醇：PEG400常用；4.甘油：有一定的黏性且刺激性较大，不单独作为注射溶剂使用；5.二甲基乙酰胺（ＤＭＡ）：有一定的慢性毒性。三、注射用其他非水溶媒选用原则：不溶或难溶于水，或在溶液中不稳定而又不溶于油的药物。注射剂的附加剂一、增加主药溶解度的附加剂吐温-80鞣质或酚性溶液偏酸，加入吐温-80后会产生浑浊；酚性成分，加入吐温-80后会降低灭菌的效果；吐温-80在其灭菌的过程中易出现浑浊现象；静脉注射时应慎用。

胆汁胆汁一种天然的增溶剂。其增溶的效果与药液的pH值相关，药液pH＞6.9时，其增溶效果显著；药液pH＜6.0时，增溶效果明显降低。二、帮助主药混悬或乳化的附加剂助悬剂吐温-80、羧甲基纤维素、司盘-85、海藻酸钠等。乳化剂卵磷脂、豆磷脂、泊洛沙姆188、氧乙烯丙烯聚合物。质量要求①无抗原性无毒性无热原、无刺激性不溶血；②耐热，在灭菌条件下不失效；③有高度的分散性和稳定性；④供静脉注射用的必须严格控制其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于5nm。三、防止主药氧化的附加剂易氧化的结构a.含有稀醇结构；b.含有酚OH的药物：醌类；c.芳胺类药物，芳环上的-NH2氧化。如对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚1.抗氧剂水溶性：亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠，硫脲，维生素C；油溶性：维生素E(α-生育酚)防止注射剂主药氧化的措施2.加金属络合剂作用：与微量金属离子螯合消除金属离子的氧化催化作用。络合剂：乙二胺四乙酸（EDTA）最常用。防止注射剂主药氧化的措施3.通惰性气体作用：①通入注射液或注射用水中，驱氧。②置换安瓿中液面上的O2。惰性气体：N2：高纯度，酸碱液中适用，常用；CO2：易生成碳酸盐，而影响药液的pH值，使用时应注意。四、抑菌剂作用防止在生产或使用过程中微生物的生长繁殖以及污染。对于多剂量注射剂、采用低温间歇灭菌的注射剂及大部分生物制品，均需加入抑菌剂。四、抑菌剂使用注意用于静脉或脊髓注射的注射剂不得加抑菌剂；剂量超过5mL的注射剂应特别慎重添加；大剂量静脉注射液，不得添加抑菌剂。四、抑菌剂常用抑菌剂苯酚甲酚三氯叔丁醇尼泊金甲酯尼泊金乙酯五、止痛剂1.苯甲醇：吸收较差，连续注射时易局部产生硬结。2.三氯叔丁醇：该附加剂既有止痛作用，又具抑菌作用。3.盐酸普鲁卡因：易发生过敏反应。4.盐酸利多卡因：止痛作用比盐酸普鲁卡因强，作用时间也比盐酸普鲁卡因更持久，且发生过敏反应的概率明显降低。六、PH调节剂要求根据药物自身的性质和临床使用的要求进行综合考虑。正常人体的pH值在7.35～7.45；小剂量静脉注射液的pH值在4.0～9.0之间；大剂量静脉注射液的pH值尽可能接近人体的pH值。作用防止酸碱中毒；防止药物水解；提高药液澄明度与稳定性；加速药物吸收。种类缓冲液：有醋酸及盐，枸橼酸及其盐、磷酸盐；酸碱：盐酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠等。六、PH调节剂七、渗透压调节剂1.等渗溶液渗透压与血浆渗透压相等时的溶液，即成为等渗溶液。如0.9％的氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液均为等渗溶液。（一）等渗溶液七、渗透压调节剂2.意义注射液渗透压过高或过低，肌肉注射能产生刺激性，并影响吸收。低渗溶液注射量过大时，头胀、胸闷、尿中有血红蛋白等。高渗溶液注射过量时，血细胞萎缩。（一）等渗溶液冰点降低数据法根据物理化学原理，冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。人的血浆或泪液的冰点均为-0.52℃，即任何溶液只要将其冰点调整为-0.52℃，即与血液或泪液等渗。氯化钠等渗当量法指1g药物相当于具有同等渗透效应氯化钠的克数。3.调节渗透压的方法例：欲配制2％（g/m1）苯甲醇溶液100mL，需加多少克氯化钠才能成为等渗溶液?

解：已知1％苯甲醇溶液冰点下降度0.095℃；2％苯甲醇溶液冰点下降度为：

2×0.095℃=0.19℃（即a值）

又知1％氯化钠溶液冰点下降度为0.58℃（即b值），

将a、b值代入公式

W=0.57（g）所以应加入0.57g氯化钠才能使其成为等渗溶液。W=冰点降低数据法举例氯化钠冰点降低数据法举例硫酸阿托品2.0g，盐酸吗啡4.0g。氯化钠适量，注射用水加至200mL。问将此注射液制成等渗溶液，应加多少氯化钠？解：可知硫酸阿托品E＝0.13，盐酸吗啡E＝0.15①硫酸阿托品相当于氯化钠的量：2.0g×0.13＝0.26g；②盐酸吗啡相当于氯化钠的量：4.0g×0.15＝0.60g；③硫酸阿托品与盐酸吗啡共相当于氯化钠的量：0.26g＋0.60g＝0.86g；④200mL0.9％氯化钠溶液应含氯化钠为1.8g；⑤使200上述注射液成为等渗溶液时所需添加氯化钠的量为1.8g－0.86g＝0.94g。（二）等张溶液1.等张溶液指与红细胞膜张力相等的溶液，或能使红细胞保持正常体积和形态的溶液。2.等张溶液测定溶血测定法2.意义等渗≠等张0.9%Nacl即等渗又等张；2.6%甘油，1.63%尿素等渗不等张，产生溶血；等渗溶液是物理化学实验法求得，细胞膜不是绝对意义上的半透膜，故不是所有的等渗溶液都能使红细胞的体积和形态保持正常。（二）等张溶液4.要求皮下注射、肌肉注射、滴眼液，用量小而不要求等张；但静脉注射时则一般要求为等张；鞘内注射时则需严格要求其为等张溶液。注射剂制备安瓿注射用溶剂

中药提取物化学药品附加剂

切割配液圆口滤过洗涤半成品检查干燥灌注熔封灭菌质量检查印字包装成品

注射剂工艺流程一、容器的选择与处理（一）容器的种类与形状1.按材料分玻璃塑料2.按剂量分单剂量多剂量大剂量色环易折安瓿色点刻痕易折安瓿西林瓶

3.单剂量（安瓿）西林瓶曲颈安瓿色环易折安瓿色点刻痕易折安瓿（二）安瓿质量要求与检查质量要求①应无色透明，以利于检查药液的澄明度②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性，使之不易冷爆破裂；③熔点低，易于熔封；④不得有气泡、麻点及砂粒；⑤应有足够的物理强度，能耐受热压灭菌时产生的较高压力差，并避免在生产、装运和贮存过程中所造成的破损；⑥应具有高度的化学稳定性，不与注射液发生物质交换。安瓿玻璃种类中性玻璃：灌装弱酸性或近中性注射液，如生理盐水、葡萄糖注射液。含钡玻璃：合于灌装碱性较强的注射液，如磺胺嘧啶钠注射液。含锆玻璃：具有更好的化学稳定性，耐酸耐碱性均好，不易受药液侵蚀，如乳酸钠、碘化钠等。安瓿质量检查1．物理检查①外观检查②清洁度检查③耐热性检查2．化学检查①耐酸性检查②耐碱性检查③中性检查（三）安瓿切割与圆口安瓿切割与圆口切割：使瓶颈有一定的长度，便于灌封与包装。圆口：割口后，截面租糙，留有玻璃屑，需用强烈火焰使颈口熔融光滑。目前，国内使用的易折安瓿，其瓶口已做相应处理，无需再进行切割与圆口。（四）安瓿洗涤预处理：灌水蒸煮方法：安瓿中灌满水（一般使用离子交换水，质量较差的安瓿需用0.5％的醋酸水溶液），以100℃蒸煮30分钟后再进行洗涤。目的：易于洗涤干净，水解玻璃表面的硅酸盐、溶解微量的游离碱和金属离子，提高其化学稳定性。喷淋式占地面积大、耗水量多、洗涤效果欠佳等。气水加压喷射式洗涤时，利用洁净的洗涤水和压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿洗净。超声波式利用在液体中传播的超声波与安瓿接触的界面处于剧烈的超声振动状态，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到清洗安瓿的目的，其洗涤效率及效果均很理想。洗涤方式气水喷射式安瓿洗瓶机超声波安瓿洗涤机

（五）安瓿干燥与灭菌干燥与灭菌方法罐装水溶液安瓿洗涤后可不经干燥即用；一般安瓿120—140℃；无菌操作或低温灭菌安瓿：180℃1.5小时干热灭菌。隧道式红外线烘箱示意图干燥与灭菌设备隧道式红外线烘箱远红外隧道式烘箱免洗安瓿安瓿制造与灌封结合：新制安瓿在密封状态下，立即或在短时间内灌封，可免水洗。密封安瓿：使用时在净化空气下用火焰开口，直接灌封。二、中药注射剂原液制备（一）提取与纯化1.水蒸气蒸馏法主要用于提取挥发性成分。注意①溶液澄明度较差时，可加滑石粉或硅藻土进行吸附滤过处理，或加入适量的增溶剂。②通过蒸馏法制得的注射剂原液，渗透压比较低，须对渗透压进行调节后再进行配制。二、中药注射剂原液制备（一）提取与纯化2.水提醇沉法利用药材中的大多数有效成分既溶于水又溶于醇的特性，用水提取、浓缩后，加入适量的乙醇，可以改变其溶解度从而将药液中的醇不溶性杂质除去。3.醇提水沉法中药材用一定浓度的乙醇以渗漉法、回流法进行提取，回收乙醇之后，再加入一定量的水，并冷藏处理一定时间，可使杂质更好地沉淀而除去。该方法适于含多糖类、蛋白质、淀粉等无效成分多的根及根茎类药材。4.双提法若处方中所含药材既需要提取其挥发性成分，又需要提取其不挥发性成分时，则可使用本方法对有效成分进行提取。5.超滤法中药水煎液中有效成分的分子量一般在1000以下，而无效成分（鞣质、蛋白质、树脂等）分子量一般较大，将中药提取液通过超滤器，可达到有效去除杂质并保留有效成分的目的。（二）除去注射剂原液中的鞣质注射剂除鞣质的意义一般纯化方法不易将鞣质除尽，经灭菌后会产生沉淀，影响注射剂的澄明度、稳定性；鞣质与蛋白质会形成不溶性的鞣酸蛋白，注入人体内会产生疼痛，在注射部位往往结成硬块。除去注射剂原液中的鞣质方法1.明胶沉淀法利用蛋白质可与鞣质在水中形成不溶性鞣酸蛋白沉淀而除去的方法。在PH4.6时最灵敏，除鞣质完全。有效成分为黄酮、蒽醌时不宜采用此法,明胶会吸附这些成分而损失。除去注射剂原液中的鞣质方法2.改良明胶沉淀法水煎液浓缩，加入2％～5％明胶后稍经放置，不须滤过即再加入乙醇至含酸量达70％～80％，静置过夜，滤过即得。该法可降低明胶对中药中黄酮类成分和蒽醌类成分的吸附作用。3.醇溶液调PH法又称碱性醇沉法将中药的水煎液浓缩后加入乙醇使其浓度达80％以上，放置冷藏，滤除沉淀后，再用40％氢氧化钠调节pH8，此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析出，经放置，即可滤过除去。需要注意的是：醇浓度与pH越高，除去鞣越的效果越好，但有些酸性成分会被同时除去。醇溶液的pH值一般不超过8。4.聚酰胺除鞣质法分子内含的酰胺键，可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键而吸附这些物质，从而达到除去的目的。配液锅三、注射剂的配液与滤过配液用具须用化学稳定性好的材料制成，如玻璃、不锈钢、搪瓷或耐酸碱的陶瓷及无毒聚乙烯塑料等；不宜用铝制品；大量生产可选用夹层的不锈钢锅，并装有搅拌器。（一）配液配液锅配液用具洗涤用洗涤剂或清洁液处理；洗净并沥干；临用时用新鲜注射用水荡洗；灭菌后备用；每次用具使用后，均应及时清洗。配液方法1稀配法原料加入溶剂中一次配成所需浓度的药液；小剂量注射液生产多用。配液方法2浓配法即将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热或冷藏、过滤等处理后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到注射剂规定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。配液注意事项水处理，冷藏:加定量注射用水后破坏提取液中成分之间的增溶体系，使杂质进一步沉降。热处理，冷藏:将配制的注射液加热至95℃以上，保温30min，冷却后再冷藏，使呈

胶体分散状态的杂质沉淀。活性炭处理:选用针用活性炭，用前经150℃干燥活化3～4h，使用量宜少不宜多。加入附加剂:如pH调节剂、抗氧剂和止痛剂等。高位静压滤过装置用于无加压或减压设备情况下。压力稳定，滤过质量好；但滤速慢。减压滤过装置设备要求简单；压力不够稳定，操作不当易使滤层松动，影响滤过质量。

（二）滤过装置减压滤过装置加压滤过装置用离心泵输送药液通过滤器进行滤过。压力稳定、滤速快、质量好、产量高。全部装置保持正压，空气中的微生物和微粒不易侵入滤过系统；滤层不易松动，滤过质量比较稳定。加压滤过装置四、注射剂灌封罐装要求灌封室洁净度要求达到A级。注入药液量可比标示量稍多；多剂量包装的注射剂，每一容器的装量不得超过10次注射量；药液不得沾瓶颈口；对某些不稳定药品，安瓿内要通入惰性气体以置换空气，灌注药液后再通气；

1～2mL安瓿可先灌装药液后通气。（一）罐装封口现生产上均采用拉封;注射剂的灌封生产时采用安瓿自动灌封机。（二）封口目前，我国已设计制成多种规格的洗、灌、封联动机，该种机器将多个生产工序在一台机器上联动完成。（三）灌封中常出现的问题及原因分析（1）剂量不准可能是剂量调节装置的螺丝松动；（2）毛细孔

可能是熔封火焰强度不够；（3）大头瘪头

可能是火焰太强或安瓿受热不均匀；（4）焦头现象

灌药时给药太急，针头往安瓿内灌药时不能立即回缩或针头安装不正等均可能使安瓿颈部沾有药液，熔封时药液炭化而引起焦头。灭菌检漏两用锅五、注射剂灭菌与检漏灭菌流通蒸汽灭菌1～5mL安瓿：100°C，30min；10～20mL安瓿：100°C，45min。

F0值应大于8检漏灭菌后须立即检查安瓿漏气情况设备：灭菌检漏两用锅

质量检查项目装量装量差异渗透压摩尔浓度可见异物不溶性微粒无菌细菌内毒素或热原具体照中国药典附录制剂通则检查六、注射剂质量检查

质量检查合格后，进行印字与包装。注射剂容器上标明品名，规格及批号等。设备：安瓿印字包装联动机。安瓿印字包装联动机七、注射剂印字包装注射剂质量问题去除杂质热处理冷藏调剂pH合理选附加剂pH值调节不当，则很容易产生沉淀。碱性成分，药液的应调至偏酸性；酸性或弱酸性有效成分调至偏碱性为宜。在制备时，应采取合适的提取工艺，尽可能除尽杂质，并在操作过程中注意保持相关成分的稳定。

一、澄明度去除杂质热处理冷藏合理选附加剂若本身含有的成分溶解度小，经灭菌或放置后，可部分析出，加合适的增溶剂、助溶剂，或使用复合溶剂则可使澄明度得到改善。一、澄明度调