药理学人工合成抗菌药

第43章

人工合成抗菌药

第一节

喹诺酮类抗菌药

【概述】喹诺酮是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药。按抗菌谱、抗菌活性及药物代谢动力学的差异，分为四代。第一代（1960年代）的萘啶酸等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代（1970年代）的吡哌酸等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用。第三代（1980年代）在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类喹诺酮类药物，如诺氟沙星（氟哌酸）等。第四代（1990年代）为莫西沙星等新氟喹诺酮类。【药理作用】

奎诺酮类药物为广谱杀菌药，杀菌浓度抑菌浓度的2~4倍。具有较长PAE。对G－菌作用强于对G＋菌作用。第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰。第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品。第三代产品除对G－菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等G＋球菌及结核杆菌。第四代产品除了保持第三代抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体，且对G＋菌和厌氧菌的活性显著强于第三代的氟哌酸、丙氟哌酸等。【抗菌作用机制】1、喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制DNA

回旋酶

细菌DNA分子的长度一般超过1000μm，需要形成负超螺旋结构才能装配到尺度更小（1～2μm）的细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋DNA形成。DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能，而阻碍DNA的合成，最终导致细菌死亡。2、作用于DNA拓扑异构酶Ⅳ

近年发现，喹诺酮类药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶Ⅳ。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。对于革兰阳性菌，喹诺酮类主要作用于拓扑异构酶Ⅳ。对于大多数革兰阴性菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物的作用靶点。真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类药物在高浓度时对其有抑制作用。【耐药性】

细菌对喹诺酮类先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却发展很快。耐药机制包括：1.靶点突变

细菌DNA回旋酶A亚基变异，对喹诺酮类的亲和力下降。2.细胞膜通透性降低外膜孔蛋白OmpF的基因失活，特异孔道蛋白表达减少，细菌细胞膜通透性降低，喹诺酮类在菌体内积蓄量减少3.主动泵出增强

norA基因高表达，其介导的主动泵蛋白表达增多，促使药物泵出菌体，导致奎诺酮类在菌体内积蓄减少。喹诺酮类耐药性在本质上是由于染色体突变引起，进来发现也可由质粒介导。

如果细菌长时间暴露在药物次抑菌浓度下，则耐喹诺酮类药物菌株增多，且耐药性稳定，不易恢复敏感性，并同时出现对泰能(亚胺培南＋西司他丁）的交叉耐药，但对头孢他定、头孢哌酮、阿米卡星、哌拉西林则不出现交叉耐药。【体内过程】吸收：大部分品种口服吸收迅速而完全，1~2h内达到血药峰浓度，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的吸收均达给药量的80%~100%。喹诺酮类也可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。喹诺酮类口服吸收良好，生物利用度高，体内组织浓度高于血药浓度。

分布：血浆蛋白结合率低，在组织和体液分布广泛。培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度。左氟沙星具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度。

消除：大多数主要是以原形经肾脏排出，培氟沙星、诺氟沙星和环丙沙星尿中排出量约在11%~44%，其余药物则约为50%~90%。氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。芦氟沙星的t1/2最长，可达30h，而诺氟沙星和环丙沙星则较短。

【临床进应用】目前酸临床占主要穷应用床抗菌下活性施强、和毒性针低的第三贼代氟喹野诺酮摧类和第四插代喹诺昨酮类叨药物姨。可教用于旋：对单掌纯性窑膀胱歉炎疗泻效近10忆0％，狮慢性废复杂醒性尿己路感醋染有效率登达70％－90％，篮对前菌列腺涨炎有雀效率侄在50％－70％。1．泌便尿生叙殖道惰感染尿中柜药物捡浓度奏足以旗抑制脑泌尿急生殖芳系统系常见定致病美菌，蛮如大渠肠杆书菌、累淋球欠菌、使肠球朝菌及辰其他G－肠娃杆菌洲科致勉病菌轰，可驱用于贯治疗欣膀胱留炎、锡尿道列炎、冰急慢懂性肾猎盂肾里炎、光淋病蚕、阴圆道炎钢、宫肃颈炎讲和前早列腺贷炎等且。环丙心沙星柱、氧减氟沙室星为院首选席。2．肠蚊道感漆染与评伤寒喹诺沈酮类码对所本有感津染性堪腹泻白的病县原菌歇均有为强大茄的杀令灭作冈用，蛛且对矿肠道烟常见亲感染史菌不逃易产浅生耐胸药性裹，亦颤不易俗发生遇肠道第菌群沿紊乱裕。为治霜疗感苗染性壤腹泻抗的首告选药松，对宅细菌悼性痢抢疾、周沙门膛菌肠用炎、终旅游胸者腹风泻、番弯球袋菌肠掘炎疗搏效良丈好。治疗荐伤寒闪尤其谈突出变，单浴独口殊服不挥需联牙用其鼓他药耕物，后是治射疗多起重耐帐药伤危寒和胸慢性搅带菌扮者的咐首选吹药物膊。3．呼仰吸道挪感染对呼芳吸道觉常见镜致病蹲菌如蜂流感拣杆菌窜、肺您炎杆船菌、需卡他伞莫拉悲菌、固支原生体均努有较遮好抗混菌活庙性，席对肺稼炎链垫球菌棋和绿凉脓杆圆菌活闭性较携差，崇但仍公有中该等度围作用奸。治疗腿咽炎铁、扁恨桃体慢炎、绘支气态管炎圣、支框气管敲扩张辱感染耽及肺纺炎有烦效率马为65％－91％。杜严重宅感染妹宜静层脉给悬药。对肺捉脓肿控、吸饲入性共肺炎甚等可荣能合乖并厌树氧菌叮感染伤者疗茂效较残差，清应合膜用抗俭厌氧捐菌药扫物。4．其毁他：G－杆捷菌所伞致骨丑髓炎蠢和骨登关节欲感染康。G－杆沟菌所烫致五租官科推和皮星肤软羊组织及伤口奋感染姜。治疗侵立克役次体尸、衣码原体们以及份钩端内螺旋援体引竖起的绒感染极。治疗摇军团声菌病警、结脉核病目、麻狮风等脏。【不良早反应】喹诺获酮类药物梦一般眼不良仪反应也均较浆轻微们，特月别是艘氟喹懒诺酮豆类的牌不良盒反应奖发生愉率平培均仅休为5%，能排被大洒多数竹患者桃所接落受。1．胃住肠道艘反应最为虑多见物，与盾剂量议大小念有关券。平锅均发奖生率3.势8％.主要湿表现犁为中喉上腹喘不适砖，食崇欲减殊退，段腹痛胡、恶饭心、险呕吐扫、腹召泻等魔，停怖药后江即可城恢复拒。2．神盟经系陷统反芳应平均乳发生该率1.忍8％，腊仅次胖于胃蔽肠道页反应绵。一赛般出芒现在毅服药宜后2－3d，停平药后赵症状证可消坝失。表现侨为头嚼晕、削头痛陕、失党眠、翠焦虑搏、烦碰躁、六幻视。顶较严悬重而卡少见杏者为傻有震待颤、字惊厥雅和癫膊痫。3．变衣态反衡应平均热发生呀率0.摩6％，耗出现温神经币血管田性水闻肿、识皮肤疤瘙痒群、皮灯疹、土眼睑喉及球注结膜和充血韵、光隐过敏支。偶宪见过善敏性研休克或。4．软嫩骨组夫织损抹害可对味幼龄载实验胁动物扒造成充主要秩负重冶关节阅损害只。临按床上伪可引场发关勒节肿幅胀、稼肌腱属炎、鼠关节估痛、悠肌肉昌痉挛渐及腱代破裂产，停晒药后蜓症状薄均可抓减退设。除非隆有严疏格指脾征，悬一般牧不在营孕妇秆及儿搬童中齿使用远喹诺躺酮类尚药物狱。5．其携他：个别性出现老早搏黄、心利律紊砖乱等卧。快签速给私药，逮偶可洞发生桃高血田压或务低血爆压。胳实验超室检次查可裁有白颂细胞顺减少钢、转世氨酶殃升高舒以及抱血清数尿素磨氮/肌酐区升高德。【喹诺缸酮类胁药物违应用茄注意特事项】1、对绵喹诺规酮类幅过敏绘，严系重肝艰、肾勉功能传不全梢，CN超S原有贼病变去（惊访厥、缺癫痫骗史）槽者禁连用。2、孕彼妇及性骨骼小未发谢育完乳成的猛小儿煌不宜庭应用覆；乳艳妇应用祝该类盾药物狠时，档应停服止哺滥乳。3、喹诺纠酮类钱药物此能抑挤制咖双啡因激、华患法林尘和茶窃碱等在肝田脏的骡代谢事，同涂服时环可增需加这蹄些药缩慧物的秧血药买浓度而溪引起赠不良声反应薪。4．喹诺顽酮类药物崭可与芳一些劣金属恋离子菠络合项而减杀少其益肠道经吸收另，故覆应避撞免与得抗酸焦药及亭抗贫摘血药俱等同铅服。5．喹诺尊酮类药物杆吸收困受H2受体燥阻滞莲药影袄响，兽不宜俘合用旧。与效甾体赞避孕选药合运用，忆可降疗低避鸭孕效渗果。6．尿与碱化陶药可岩减少下喹诺逃酮类第药物挤在尿附中的横溶解度，魂导致短结晶湾尿和抓肾毒竹性。7．呋蚂喃妥社因可裁拮抗蹲喹诺火酮类庆药物桃对泌浸尿道惊感染的作幕用。和以摆往品担种比狭较，鬼喹诺洋酮类霞具有题以下优点1、抗繁菌谱玩广，眠对G＋、G－菌更均有桶作用被。2、抗欺菌活像性强贩，属秩杀菌祥剂，雅可与理第三织代头仓孢菌罩素媲美擦。3、细调胞内宝趋化涌作用送强，辟对临刊床重水要性关日益某增加棍的胞内都菌如鹊军团引菌、孙支原们体、赠衣原史体、负分枝篮杆菌驻、沙门坑菌属盐（特竞别是搂伤寒凶杆菌鄙）的舞作用编好。4、口剃服吸假收好伍，生赤物利逮用度蒸高，冷半衰习期长匠，蛋白结努合率垃低，姓服药兔次数谨减少室，使吹用方纸便。5、不诉良反拳应少元，耐劫受性醒好。由于钥以上反特点诊，喹瓶诺酮竟类药皂物成巴为抗党感染举药物喷中发末展最滋为迅木速的竟一类愁药物饿，其稳增长隶速度捉已经催大大诱超过骑青霉心素类劈燕和头才孢菌屠素类扩，在细抗感膀染药猜物中吸已经歪占有蝴相当秤重要叹的地码位。喹诺牺酮类俘药物博具有保广阔扩的临涉床应半用前神景。呢但在昆长期陵用药典过程妖中，惩同样没存在驾一些易问题雁：细菌捕耐药粪问题殖，尤掏其是专金葡歼菌和蛮绿脓贸杆菌铲的耐盖药情性在奴较短呆时间访内较豆快上标升。对G＋菌竭的作予用一红般不负及G－菌刘。存在跨中枢锹神经颠系统哪毒性鉴。【喹诺挥酮类染药物致的主要含不足】由于滤可造伴成关鹊节软午骨组构织损炎害，逼不主否张在恋儿科感染史中广补泛使羊用，宗目前亭儿科田用药丧严格笨控制万在以下摸适应坏证：①囊性连纤维掠性病乌变儿狡童的气肺、富支气呆管感四染;②中性待粒细蝇胞减码少症负患儿怜的预根防感部染;③预防看鼻咽释部脑闯膜炎光球菌直带菌松者;④耐药族菌的熄尿路谊感染;⑤对常涉用抗厌菌药换物耐躁药菌剧所致额感染袭。【代表笋药物遵及其寇应用】诺氟漏沙星（又璃称氟钱哌酸散）是第施三代印中第委一个钳氟喹包诺酮孤类药膛物，零具广醋谱抗窃菌作遥用，洽体外撞对多敌重耐赴药菌古亦具短抗菌薄活性恭。对青霉望素耐药罩的淋夏病奈泛瑟菌画、流脂感嗜次血杆鹊菌和丘卡他神莫拉料菌亦照有良默好抗元菌作堂用。瓦大多继数厌定氧菌隔对其漫耐药接。口服疤吸收群率仅35疤%~膏45著%，粪加便排宿出量席最高质可达挖给药雅量的53侄%，在津肾脏帽和前洗列腺荐中的料药物恰浓度调可分乘别高胀达血答药浓顾度的6.广6倍和7.悉7倍，绞在胆脑汁中盛的浓匀度也斧明显档高于破血药邮浓度轿。临床乓主要纺用于凯肠道弓和泌故尿生煎殖道坟敏感棒菌的毅感染守，效词果良债好；牛也可器用于龟治疗今呼吸腾道感淹染、仔皮肤保及软冤组织净感染恳和眼诞部感添染等挨。■环丙拒沙星榜（丙视氟哌键酸，衫环丙怠氟哌厌酸）抗菌茶谱与较诺氟蹦沙星鬼相似服。口辛服吸徒收较揭快但设不完蔬全，遭可广后泛分融布于案许多郑组织脚或体汗液中颂并达智有效蒙治疗退浓度返，在害胆汁蜓中的筛浓度球可超义过血泻药浓匹度，兵用于神脑膜抖炎时势脑脊坝液中摩浓度沉可达陕血药认浓度清的37济%。t1/厦2为3.屠3~侵4.利9达h。对革兰敏阴性卫杆菊菌的体恰外抗上菌活览性很浇高，尿其对助铜绿提假单肚胞菌巨、肠扬球菌挤、肺哄炎球浸菌、临葡萄各球菌薯、链抢球菌蹲、军讨团菌肝、淋许球菌蹈及流禁感杆初菌的欠抗菌绢活性照也比阳较高显，对堆某些础耐氨腹基糖可苷类羡及第倒三代所头孢煎菌素炼类的砍耐药迁菌株抓仍有娘抗菌著活性投。临床码主要培用于袋治疗劣敏感技菌引虏起的济泌尿盲道、爷胃肠槽道、鹅呼吸柳道、政骨关我节、俗腹腔肉及皮邀肤软糖组织菌等感晨染。最常见帝胃肠孟道反承应，富也出樱现神森经系盈统症齿状，部偶见基变态伪反应泡、关准节痛霉及一踏过性附转氨岭酶升细高。势静脉茎滴注哭时血浪管局伍部有抽刺激汁反应绍。第二监节件磺肝胺类樱抗菌奏药一、沙磺齐胺类威抗菌仗药的显共性【概述】磺胺全类用折于临框床已声经60余年辈，由忠于抗买菌谱零广、疗效债确切板、性井质稳苹定、多价格瓦低廉术、使醉用方降便，尤其贩是TM够P用于暮临床姐后，爱明显抢增强匪磺胺笔类药物疗尾效，砌其应动用重栋新受绸到重皂视。磺胺淋类药偿物为广谱惊抑菌踏剂。对G＋和G－菌均有融良好相抗菌索活性员，较误敏感督的菌割株有狮化脓绍性链汇球菌强、肺踢炎球解菌、份脑膜培炎球伴菌、瓜淋球导菌、控嗜血添流感予杆菌坑、鼠门疫杆川菌、吵大肠昆杆菌僵、奇响异变稳形杆申菌、迫奴卡习菌属粘、沙缺眼衣厕原体顶、性疤病性沸淋巴赤肉芽区肿衣裕原体今、放纷线菌饲、肺福囊虫晒、疟头原虫谣等。【药理窗作用】由于角叶酸暴不能举透过宝细菌险细胞飘膜，震许多艺细菌余不能驼利用白现成番的叶晋酸，济必须树依赖迫自身二氢荣叶酸灰合成微酶催化慌蝶啶桐和对划氨基伤苯甲品酸（PA芝BA）合汤成二亡氢蝶薪啶，换再与脏谷氨烂酸盐剖生成悠二氢剃叶酸洽，并干在二辛氢叶拍酸还领原酶仿作用缩慧下转此变成粒四氢恋叶酸奋。【作用叔机制】磺胺堂类药裕物与PA帽BA的结临构相丧似，删可与PA栋BA竞争须二氢预叶酸证合成交酶，因陕而阻至止了糕细菌显二氢钳叶酸赔的合并成，涝继之降四氢纲叶酸交合成护减少社，从血而抑亿制细毛菌的坦生长躬繁殖樱。宿主倦细胞海利用挪从食置物中艰得到蕉的叶吩酸还节原为烫四氢趴叶酸衬，不隶需要拿二氢杨叶酸推合成套酶，级因此拾磺胺叹类药浴物不酒影响规人体菊细胞歉的叶末酸代越谢。细菌谱对磺胺闷类的耐且药性耳可通肆过质我粒转杜移或恰随机悼突变信产生贼。耐税药性使通常肃是不辈可逆唱的，畜其原辞因可闪能在姜于：①细误菌二济氢叶塑酸合疼成酶震经突蛾变或枕质粒村转移亮导致稼对磺胺期类亲和正力降摄低，众使之慰不能衔有效绝地与PA驰BA竞争蛇。②某枕些耐季药菌谋株降导低对磺胺鹊类的通累透性俭。③细垮菌通耽过选软择或讨突变凡而产参生更鱼多的PA巾BA，削鸭弱磺胺旬类对二皱氢叶休酸合思成酶摧的抑饼制作凭用。【耐药长性】1．吸嗓收：大多蹈数全拨身应柜用的磺胺降类药物浑口服水易吸钩收，励吸收驻率通件常在90载%以上泽，各烘药仅沙表现坚为吸散收速象度不喂同。2．分距布：磺胺提类血浆骡蛋白安结合娘率不铅同，黑除磺接胺嘧崭啶为20误%~25斗%外，积其余煎大多而在80则%~90鬼%。可勉广泛名渗入浓全身予组织针及胸理膜液怕、腹票膜液鉴、滑笋膜液昨、房耗水、继唾液赞、汗译液、胡尿液穿、胆捕汁等污各种辱细胞娘外液徒，但不能姑进入臭细胞吸内液。能邪透过辜血脑晓屏障侵进入专脑脊膏液。概也能膀进入厌乳汁绑和通愉过胎畜盘屏夏障。【体内路过程】3．代笋谢：主要曲在肝缴脏经旬乙酰唐化代境谢，棋代谢另产物堤无抗催菌活偶性。词柳氮尝磺吡少啶可蠢被肠贞道菌怖丛分纯解成灭磺胺蝴吡啶摊和5-氨基制水杨鉴酸盐苍，前瓶者有肿抗菌冬活性过，而碧后者诊有抗游炎作崭用，屯被用黑于治万疗炎窑症性洁肠道辩疾病溪。4．排已泄：原形携药及毅乙酰撞化代慈谢产抓物主乖要经赵肾小卸球滤家过而臂排泄灰，部乒分药视物可慎自肾杜小管袖重吸棕收。1．肾下脏损岸害【不良胆反应】磺胺国及其记乙酰有化产须物溶妙解度降在尿阴液中盖低，胜可形成零结晶妥沉淀滤，出死现结陆晶尿钞、管歌形尿啄、血湖尿等。结晶钳沉淀艇的产河生与印尿中塞药物杨的浓格度和沈溶解仅度有关鼠，而趁溶解腐度与栗尿液pH值有专关。增加蛙饮水篇量，趣碱化部尿液孟可以梯减少姿肾脏讯损害脆。2．过抹敏反振应3．血晨液系汤统反夸应较多桐见，扰表现喊多样芝，可钳为皮爽疹、妥药热阀、血贿管神猜经性阴水肿摇、剥伯脱性背皮炎请、光桌敏性枝皮炎吉以及现溶血格性贫该血。可抑浊制骨淡髓，窑出现何粒细旗胞减交少和傻血小疑板减抹少。6-磷酸规葡萄套糖脱院氢酶上缺乏色患者饺易出轨现溶同血性贫血贼。5．核那黄疸6．其霸他消化充道反顾应，傲亦可恐导致划肝损测害，眼出现男黄疸虑、肝功能腐减退婆，严拾重者层发生软肝坏芝死。新生易儿肝现酶系棒发育轿尚未换完全领，磺伐胺类帅药与撤胆红素竞阴争血抗浆蛋把白结秋合位勉点，共使游砍离胆壶红素绍增高宴，易发精生高徒胆红督素血啊症和锡核黄稻疸。4、神应经系怎统反必应：头晕核、头遇痛、口萎靡统、失荷眠等【磺胺捉药的挠分类】1、全窄身应嫁用磺郊胺（1）短称效类磺胺巴异恶哑唑、低磺胺省二甲附嘧啶t丽1/宁2为2－4剖h（2）中淡效类磺胺室甲恶吗唑（SM湿Z）、您磺胺勤嘧啶车（SD）t吴1/液2为6－12朝h（3）长卖效类磺胺铜多辛道，t脏1/准2为15挎0－20积0疏h2、局评部应受用磺果胺类（1）柳痒氮磺宰吡啶口服允不易罚吸收撑，用咸于肠踩道手俯术前个预防谊感染坑。（2）磺伍胺米睡隆、救磺胺晴嘧啶狸银用于殊大面础积烧谁伤。（3）磺尾胺醋滔酰用于棋眼科步。一、甲氧目苄啶（Tr扰im苍et哄ho矩pr桐im，TM洞P）强大榆的细信菌二疼氢叶愤酸还宜原酶忧抑制类剂，避抗菌到谱与磺胺定类相似岂，通军常与自中效岭磺胺载类制搬剂磺胺冈甲恶灾唑（SM威Z）或樱磺胺悔嘧啶胸（SD）合用挺。第三蚁节谜其反他合痒成抗出菌药偷物【抗菌肯作用】大多选数革斤兰阳觉性和风革兰孝阴性队菌奶对其蓄敏感慰，但死单用嘉易产交生耐廉药性兼。复方郑新诺沃明TM梁P＋SM况Z双嘧侮啶片TM顿P＋SD【作用稼机制】抑制二氢础叶酸景还