药物分析第十章巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析演示文稿

药物分析第十章巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析演示文稿1当前第1页\共有103页\编于星期四\10点世界卫生组织：27%的人有睡眠问题中国睡眠研究会：中国成年人失眠发生率为38.2%2013世界睡眠日“关注睡眠、关爱心脏”当前第2页\共有103页\编于星期四\10点催眠药：能促进与维持近似生理睡眠的药物镇静药：能缓解烦躁不安，使之安静的药物

镇静催眠药（sedative-hypnoticdrugs）概述抗焦虑药：能够治疗焦虑和焦虑症的药物当前第3页\共有103页\编于星期四\10点镇静催眠药特点镇静催眠抗惊厥抗癫痫麻醉呼吸肌麻痹剂量抗焦虑作用当前第4页\共有103页\编于星期四\10点1.

苯二氮卓类2.

巴比妥类3.

其它类安全性较高，即使大剂量也不会出现中枢麻痹与苯二卓类相比安全性较差较少应用镇静催眠药分类4.

新型镇静催眠药当前第5页\共有103页\编于星期四\10点剂量中枢效应昏迷麻醉催眠镇静巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类与巴比妥类的比较

当前第6页\共有103页\编于星期四\10点1864年，德国化学家拜耳（1905年诺贝尔奖化学家得主）合成出的一种新化合物，丙二酰脲。

当前第7页\共有103页\编于星期四\10点

1903年，德国化学家菲舍尔和梅林发现了巴比妥酸盐的医学价值。他们发现合成的二乙基巴比妥酸让狗很快沉睡。巴比妥酸于是就成了睡眠的保护神。1904年拜耳公司将二乙基巴比妥投入市场，商品名定为Veronal（佛罗拿）。

当前第8页\共有103页\编于星期四\10点

1912年，苯巴比妥（Phenobarbital）由拜耳公司上市，商品名是鲁米娜（Luminal）。随后，拜耳公司开展了一系列的C5位取代基研究。取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司可巴比妥），则作用强而短；C2位的O被S取代（如硫喷妥），则脂溶性增高，静脉注射立即生效，但维持时间很短。

当前第9页\共有103页\编于星期四\10点第一节巴比妥类药物的分析10当前第10页\共有103页\编于星期四\10点（一）基本结构一、结构与性质11当前第11页\共有103页\编于星期四\10点5,5-取代的巴比妥类药物巴比妥（Barbital）12当前第12页\共有103页\编于星期四\10点苯巴比妥（Phenylbarbital）13当前第13页\共有103页\编于星期四\10点异戊巴比妥14当前第14页\共有103页\编于星期四\10点戊巴比妥15当前第15页\共有103页\编于星期四\10点己琐巴比妥1,5,5-取代的巴比妥类药物16当前第16页\共有103页\编于星期四\10点硫喷妥钠硫代巴比妥类药物17当前第17页\共有103页\编于星期四\10点结构特点18当前第18页\共有103页\编于星期四\10点（二）理化性质19当前第19页\共有103页\编于星期四\10点化学性质20当前第20页\共有103页\编于星期四\10点酮式烯醇式互变异构21当前第21页\共有103页\编于星期四\10点与强碱的成盐反应：22当前第22页\共有103页\编于星期四\10点水解反应(酰亚胺结构)

23当前第23页\共有103页\编于星期四\10点钠盐吸湿水解24当前第24页\共有103页\编于星期四\10点与重金属离子反应（1）与银盐的反应25当前第25页\共有103页\编于星期四\10点26当前第26页\共有103页\编于星期四\10点27当前第27页\共有103页\编于星期四\10点（2）与铜盐的反应28当前第28页\共有103页\编于星期四\10点（2）与铜盐的反应29当前第29页\共有103页\编于星期四\10点（2）与铜盐的反应30当前第30页\共有103页\编于星期四\10点巴比妥类药物：紫堇色或紫色含硫巴比妥药物：绿色区别巴比妥类和硫代巴比妥5,5’二取代基的亲脂性越强，其铜配合物越易溶于三氯甲烷31当前第31页\共有103页\编于星期四\10点（3）与钴盐的反应无水条件；无水甲醇或乙醇。

所用试剂均应不含水分。反应条件：碱性：异丙胺巴比妥类药物+钴盐紫堇色碱性32当前第32页\共有103页\编于星期四\10点（3）与钴盐的反应33当前第33页\共有103页\编于星期四\10点（4）与汞盐的反应巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）34当前第34页\共有103页\编于星期四\10点4.与香草醛（vanillin）的反应巴比妥类药物+香草醛棕红色浓硫酸显紫色，变为蓝色乙醇35当前第35页\共有103页\编于星期四\10点5.紫外吸收光谱特征H2SO4溶液(0.05mol/L)pH9.9缓冲溶液NaOH溶液(0.1mol/L)(pH13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱Anm36当前第36页\共有103页\编于星期四\10点5,5-取代的巴比妥类药物在pH=2的酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离，于240nm处有最大吸收。在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255nm处。37当前第37页\共有103页\编于星期四\10点硫喷妥的紫外吸收光谱HCl溶液(0.1mol/L)NaOH溶液(0.1mol/L)硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。

38当前第38页\共有103页\编于星期四\10点6.薄层色谱行为特征不同分子结构，极性不同，色谱行为不同，可用于鉴别。7.显微结晶不同分子晶体类型不同。39当前第39页\共有103页\编于星期四\10点一般鉴别试验（附录Ⅲ）银盐反应和铜盐反应二、鉴别试验（一）丙二酰脲类反应40当前第40页\共有103页\编于星期四\10点取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。1.与银盐的反应41当前第41页\共有103页\编于星期四\10点取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀。2.与铜盐的反应42当前第42页\共有103页\编于星期四\10点取本品约0.5g，加水5ml溶解后，加稍过量稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过；沉淀用水洗净，在105℃干燥后，依法测定，熔点为174-178℃。苯巴比妥钠的鉴别ChP（2005）43当前第43页\共有103页\编于星期四\10点（二）特征基团反应原理：硫代巴比妥分子在氢氧化钠溶液中与铅离子生成白色沉淀，加热转化成黑色硫化铅1.硫元素的反应44当前第44页\共有103页\编于星期四\10点

注射用硫喷妥钠ChP【鉴别】取本品约0.2g，加氢氧化钠试液5ml与醋酸铅试液2ml，生成白色沉淀；加热后，沉淀变为黑色。45当前第45页\共有103页\编于星期四\10点

(1)与碘试液的反应司可巴比妥钠ChP【鉴别】取本品0.1g，加水10ml溶解后，加碘试液2m1，所显棕黄色在5min内消失。2.不饱和烃取代基的鉴别反应46当前第46页\共有103页\编于星期四\10点(2)与高锰酸钾的反应不饱和取代基能在碱性条件下将紫色的高锰酸钾还原为棕色二氧化锰2.不饱和烃取代基的鉴别反应47当前第47页\共有103页\编于星期四\10点(1)硝化反应含芳香取代基的巴比妥药物与硝酸钾及硫酸共热，生成黄色硝基化合物3.芳环取代基的反应（鉴别含芳环巴比妥药物）48当前第48页\共有103页\编于星期四\10点（2）与硫酸－亚硝酸钠的反应【鉴别】取本品（苯巴比妥）约10mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色3.芳环取代基的反应（鉴别含芳环巴比妥药物）49当前第49页\共有103页\编于星期四\10点（3）与甲醛－硫酸的反应取本品约50mg，置试管中，加甲醛试液1ml，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5ml，使成两液层，置水浴中加热。界面显玫瑰红色3.芳环取代基的反应（鉴别含芳环巴比妥药物）50当前第50页\共有103页\编于星期四\10点巴比妥类的钠盐＋酸→游离巴比妥类药物↓→过滤→洗涤→干燥→测熔点。（三）特征熔点行为直接测定将药物制备成衍生物后，再测定衍生物的熔点。间接测定51当前第51页\共有103页\编于星期四\10点

司可巴比妥钠ChP【鉴别】本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱一致。（四）吸收光谱特征红外光谱法（标准图谱对照法）52当前第52页\共有103页\编于星期四\10点

三、特殊杂质检查（一）苯巴比妥的特殊杂质检查（二）司可巴比妥的特殊杂质检查53当前第53页\共有103页\编于星期四\10点（一）苯巴比妥的特殊杂质检查54当前第54页\共有103页\编于星期四\10点1.酸度——控制苯基丙二酰脲55当前第55页\共有103页\编于星期四\10点苯基丙二酰脲酸性强于苯巴比妥，能使甲基橙显红色。要求苯巴比妥供试品水溶液加甲基橙不显红色，控制酸性杂质含量。取本品0.2g，加水10mL，煮沸搅拌1分钟，放冷，过滤，滤液加一滴甲基橙指示剂，不得显红色原理：检查方法：56当前第56页\共有103页\编于星期四\10点控制苯巴比妥中间体Ⅰ杂质的量原理：中间体Ⅰ在乙醇溶液中溶解度小。检查方法：取供试品1g，加乙醇5mL，加热回流3min。溶液应澄清2.乙醇溶液澄清度57当前第57页\共有103页\编于星期四\10点杂质：2－苯基丁酰胺，2－苯基丁酰脲或分解产物原理：杂质不溶于氢氧化钠但溶于乙醚检查方法：取本品1.0g置分液漏斗，加氢氧化钠试液10mL溶解后，加水5mL和乙醚25mL，分取醚层，用水洗涤3次，每次5mL，醚液过滤，放蒸发皿蒸干，干燥1h，残渣不得超过3mg。3.中性或碱性物质58当前第58页\共有103页\编于星期四\10点采用HPLC法4.有关物质59当前第59页\共有103页\编于星期四\10点（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查合成工艺60当前第60页\共有103页\编于星期四\10点（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查1.水溶液的澄清度——控制水不溶性杂质司可巴比妥钠易溶于水，水溶液应该澄清，否则表明含有不溶于水的杂质。因司可巴比妥钠水溶液易于CO2作用析出司可巴比妥，故检查时须用新煮沸的除去CO2的水。61当前第61页\共有103页\编于星期四\10点2.中性或碱性物质主要控制合成过程中产生的酰脲、酰胺类副产物杂质不溶于氢氧化钠溶于乙醚，用乙醚提取后，称重，检查其限量62当前第62页\共有103页\编于星期四\10点（一）银量法1.原理：在碱性溶液中与银盐反应，形成可溶性一银盐，继续滴至银离子稍过量，形成难溶性的二银盐，溶液变浑浊，指示终点。四、含量测定63当前第63页\共有103页\编于星期四\10点2.特点专属性强近终点反应慢，难以观察，测定结果偏高溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠电位法指示（Ag电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极）64当前第64页\共有103页\编于星期四\10点苯巴比妥：取本品约0.2g，精密称定，加甲醇40mL使溶解，再加新制的3％无水碳酸钠溶液15mL，照电位滴定法，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL硝酸银滴定液（0.1mo1/L）相当于23.22mg的C12H12N2O3。3.测定方法与计算65当前第65页\共有103页\编于星期四\10点（1）无水碳酸钠应新鲜配制（2）AgNO3滴定液应新鲜配制（3）银电极使用前需用硝酸浸泡1-2分钟4.注意事项66当前第66页\共有103页\编于星期四\10点1.原理：凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法进行测定。（二）溴量法67当前第67页\共有103页\编于星期四\10点I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6Br2＋2KI＝2KBr＋I2司可巴比妥钠及其胶囊的测定原理为：68当前第68页\共有103页\编于星期四\10点司可巴比妥钠ChP取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10m1，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加盐酸5m1，立即密塞并振摇1min，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10m1，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.05mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。2.测定方法与计算69当前第69页\共有103页\编于星期四\10点（1）操作中要防止溴和碘的逸失（2）平行条件进行空白试验可减少溴和碘逸失带来的误差。3.注意事项70当前第70页\共有103页\编于星期四\10点（三）酸碱滴定法1.在水—醇混合溶剂中的滴定法弱酸性pKa7.3～8.4异戊水—醇溶解麝香草酚酞NaOH淡蓝色本法虽然操作简单，但终点难判断，采用空白对照，或采用电位滴定指示终点。71当前第71页\共有103页\编于星期四\10点

取本品约0.5g，精密称定，加乙醇20m1溶解后，加麝香草酚酞指示液6滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每lml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于22.63mg的C11H18N2O3异戊巴比妥的含量测定72当前第72页\共有103页\编于星期四\10点

原料药：直接滴定法（空白校正）T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数V——滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml）V0——滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）ms——供试品的质量F——浓度校正因子73当前第73页\共有103页\编于星期四\10点用表面活性剂的胶束水溶液作为介质，可改变巴比妥药物的离解平衡，使pKa增大。常用的有机表面活性剂有：溴化十六烷基三甲基苄胺（CTMC）氯化四葵基二甲基苄胺（TDBA）2.在胶束水溶液中进行的滴定74当前第74页\共有103页\编于星期四\10点溶剂：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮等滴定剂：甲醇钠（钾）的甲醇或乙醇溶液、

氢氧化四丁基胺的氯苯溶液指示剂：麝香草酚蓝

电位法指示终点3.非水溶液滴定法

用碱滴定液测定酸类物质的中和法称为酸量法。用酸滴定液测定碱类物质的中和法称为碱量法。75当前第75页\共有103页\编于星期四\10点（四）紫外分光光度法

巴比妥类药物在酸性介质中几乎不电离，无明显的紫外吸收，在碱性溶液中电离具有紫外吸收特征的结构。76当前第76页\共有103页\编于星期四\10点1.直接紫外分光光度法本法是将样品溶解后，根据溶液的pH值选用其相应的max处进行直接测定。（四）紫外分光光度法

77当前第77页\共有103页\编于星期四\10点（1）吸收系数法（2）标准曲线法单组分定量方法：78当前第78页\共有103页\编于星期四\10点（3）对照法

79当前第79页\共有103页\编于星期四\10点

取硫喷妥钠约100mg，精密称定，置于200ml量瓶中，加氢氧化钠溶液（1→250）使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取该溶液5ml移入500ml量瓶中，加氢氧化钠溶液并稀释至刻度，摇匀。另取硫喷妥对照品适量，精密称定，加氢氧化钠溶液溶解，并定量稀释至浓度约为5g/ml的对照品溶液。随即以1cm吸收池，于大约304nm波长处分别测定以上两种溶液的吸收度，以氢氧化钠溶液作空白。USP（24）测定硫喷妥钠的方法为：80当前第80页\共有103页\编于星期四\10点注射用硫喷妥钠ChP（2005）

本品为硫喷妥钠100份与无水碳酸钠6份混合的灭菌粉末。按平均装量计算，含硫喷妥钠（C11H17N2NaO2S）应为标示量的93.0%～107.0%。81当前第81页\共有103页\编于星期四\10点

取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于硫喷妥钠0.25g），置500ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，量取此溶液用0.4%NaOH溶液定量稀释制成每1ml中约含5g的溶液；另取硫喷妥对照品，精密称定，加0.4%NaOH溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含5g的溶液。照分光光度法，在304nm的波长处分别测定A，根据每支的平均装量计算。每1mg硫喷妥相当于1.091mg的C11H17N2NaO2S。82当前第82页\共有103页\编于星期四\10点目的是除去供试品中的干扰物质巴比妥类药物具有弱酸性，易溶于氯仿，其钠盐溶于水。2.经提取分离后的紫外分光光度法83当前第83页\共有103页\编于星期四\10点多用于制剂和体液中巴比妥类药物的含量测定

1.色谱条件的选择

2.对照品溶液的配制

3.样品处理

4.测定工作曲线方程

5.提取回收率的测定

6.方法准确度和精密度五、高效液相色谱法84当前第84页\共有103页\编于星期四\10点85当前第85页\共有103页\编于星期四\10点1.巴比妥类药物的结构特点环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团、取代基2.理化性质弱酸性、水解、与银铜钴汞盐反应、与香草醛反应、紫外吸收光谱特征3.鉴别试验丙二酰脲类反应、硫元素、双键、苯环4.特殊杂质检查5.银量法、溴量法、非水滴定、UV本章小结：86当前第86页\共有103页\编于星期四\10点87当前第87页\共有103页\编于星期四\10点练习题1.巴比妥类药物具有的特性为：A.弱碱性B.弱酸性C.易与重金属离子络合D.易水解E.具有紫外特征吸收

88当前第88页\共有103页\编于星期四\10点2.硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应生成物为:A.紫色B.绿色C.蓝色D.黄色E.紫堇色

89当前第89页\共有103页\编于星期四\10点3．巴比妥类药物在吡啶溶液中与铜吡啶试液作用，生成配位化合物，显绿色的药物是:A.苯巴比妥B.异戊巴比妥C.司可巴比妥D.巴比妥E.硫喷妥钠

90当前第90页\共有103页\编于星期四\10点4.用于鉴别反应的药物:A.硫喷妥钠B.苯巴比妥

C.A和B均可D.A和B均不可(1)与碱溶液共沸产生氨气(2)在碱性溶液中与硝酸银试液反应生成白色沉淀（C）（C）91当前第91页\共有103页\编于星期四\10点(3)在碱性溶液中与Pb2+离子反应，加热后有黑色沉淀(4)与甲醛-硫酸反应生成玫瑰红色环(5)在酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色（A）（B）（D）A.硫喷妥钠B.苯巴比妥

C.A和B均可D.A和B均不可92当前第92页\共有103页\编于星期四\10点5.巴比妥类药物的鉴别方法有:A.与钡盐反应生成白色化合物B.与镁盐反应生成红色化合物C.与银盐反应生成白色沉淀D.与铜盐反应生成有色产物E.与氢氧化钠反应生成白色沉淀

93当前第93页\共有103页\编于星期四\10点6.

凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥钠，中国药典含量测定采用的方法是:A.酸量法B.碱量法C.银量法D.溴量法E.比色法

94当前第94页\共有103页\编于星期四\10点7.于Na2CO3溶液中加AgNO3试液，开始生成白色沉淀经振摇即溶解，继续加AgNO3试液，生成的沉淀则不再溶解，该药物应是:A.盐酸可待因B.咖啡因C.新霉素D.维生素CE.异戊巴比妥95当前第95页\共有103页\编于星期四\10点8.与NaNO2～H2SO4反应生成橙黄至橙红色产物的药物是:A.苯巴比妥B.司可巴比妥C.巴比妥D.硫喷妥钠E.硫酸奎宁

96当前第96页\共有103页\编于星期四\10点9.采用AgNO3滴定液（0.1mol/L）滴定法测定苯巴比妥的含量时，指示终点的方法应是