药物杂质检查技术

药物杂质检查技术第一页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（三）杂质限量计算L：杂质限量V：标准溶液体积S：供试品的量C：标准溶液浓度第二页，共八十八页，编辑于2023年，星期一取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却、滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准硫酸钾溶液1.0ml（100µg/mlSO4）制成的对照液比较，不得更浓。计算硫酸盐的限量。对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查第三页，共八十八页，编辑于2023年，星期一取本品0.20g，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→2000)溶解，并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度，不得超过0.05，E为453，求酮体的限量。肾上腺素中肾上腺酮的检查第四页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1.药物中的杂质主要由

和

引入2.杂质限量是指药物中所含杂质的

。通常用

或

来表示3.杂质限量的检查方法主要有

、

、和

三种点滴积累第五页，共八十八页，编辑于2023年，星期一第二节一般杂质的检查第六页，共八十八页，编辑于2023年，星期一温故知新简述下列概念药物的杂质一般杂质特殊杂质第七页，共八十八页，编辑于2023年，星期一一般杂质：在自然界中分布较广，多数药物的生产和贮存过程中容易引入的杂质方法：2015版药典将一般杂质的检查方法收载于四部通则中。注意：遵循平行原则第八页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（一）原理：对照法（比浊法）一、氯化物检查法第九页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1.标准氯化钠溶液的制备2.供试品溶液的制备3.对照溶液的制备4.比浊5.记录和结果判断（二）检查方法第十页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（二）检查方法供试品稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml暗处放置5min(避免AgCl分解)第十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1.供试品管和对照液管的操作需要注意什么问题？2.加入硝酸的目的是什么？3.如何观察？4.供试品溶液如带颜色怎么处理？5.供试液如不澄清怎么处理？（三）注意事项第十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（三）注意事项一、氯化物检查注意事项内容加入稀硝酸目的：加速氯化银混浊的生成,避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀。稀硝酸10ml为宜先中和为中性后再检查—避免硝酸银在碱性条件下生成氢氧化银和氧化银。反应，观察方式暗处反应，黑色背景，从上向下观察第十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（三）注意事项一、氯化物检查注意事项内容供试品处理药物不溶解：溶液有颜色：内消色法水或水，加热使所含氯化物溶解过滤除去不溶物药物取滤液检查第十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期一供试品2倍量½量½量样品过滤至澄清对照二者平行试验，比较对照与样品的浑浊程度内消色法（倍量法）：20ml稀硝酸1ml硝酸银标准Cl-和1ml硝酸银1ml硝酸银一、氯化物检查（三）注意事项：第十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1mlAgNO3过滤对照管样品管2倍HNO31mlAgNO31mlAgNO32倍量样品1/21/2一、氯化物检查（三）注意事项：内消色法示意图标准Cl-第十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（三）注意事项一、氯化物检查注意事项内容碘（溴）化物中氯化物的检查第十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期一A.所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C.避光放置5分钟D.用硝酸银标准溶液做对照E.在白色背景下观察互动：下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件第十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（一）原理：对照法（比浊法）二、硫酸盐检查法第十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期一硫酸盐检查法的操作流程与氯化物检查法相同，包括：标准硫酸钾溶液的制备→供试品溶液和对照溶液的制备→加入沉淀试剂25%氯化钡溶液→比浊→记录和结果判断等（二）检查方法第二十页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（二）检查方法P150二、硫酸盐检查供试品标准溶液稀HCl2ml稀HCl2mlH2OH2O25%BaCl21ml25%BaCl21mlH2OH2O摇匀，放置10min第二十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期一试品管和对照液管的操作应注意什么问题？2.加入盐酸的目的是什么？3.如何观察？4.供试品溶液如带颜色怎么处理？5.供试液如不澄清怎么处理？（三）注意事项第二十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（三）注意事项注意事项内容标准硫酸钾溶液标准硫酸钾溶液：0.1mgSO42-/ml比浊范围：0.1-0.5mg/50ml标准硫酸钾溶液取量：1.0-5.0ml酸性条件加入盐酸，防止CO32-、PO43-与Ba2+生成沉淀干扰，以50ml中含稀盐酸2ml为宜，酸度超过，灵敏度会下降第二十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期一A.标准氯化钡B.标准醋酸铅溶液C.标准硝酸银溶液D.标准硫酸钾溶液

E.以上都不对互动：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液第二十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（一）原理：对照法（比色法）三、铁盐检查法第二十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期一标准铁溶液的制备→供试品溶液和对照溶液的制备→加入显色剂30%硫氰酸铵溶液→比色→记录和结果判断等（二）检查方法第二十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（二）检查方法三、铁盐检查供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl4ml过硫酸铵50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容第二十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1.加入硫酸的目的是什么？2.加入盐酸的目的是什么？3.加入过硫酸铵的目的是什么？过量的目的又是什么？（三）注意事项第二十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期一三、铁盐检查法HCl防止Fe3+水解氧化Fe2+

为Fe3+防止硫氰酸铁受光照还原或分解过量第二十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（三）注意事项注意事项内容标准铁溶液用硫酸铁胺[FeNH4(SO4)2·12H2O]配制贮备液，加入硫酸防止水解。标准铁溶液：10μg/ml。10-50μgFe/50ml为宜，应取1.0-5.0ml。酸性条件盐酸4ml为宜，防止铁水解过硫酸胺将Fe2+氧化成Fe3+，防止硫氰酸铁光照还原或分解处理样品加硝酸不再加过硫酸胺，但必须加热除去一氧化氮第三十页，共八十八页，编辑于2023年，星期一

A.使药物中铁盐都转变为Fe3+B.防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色

C.使产生的红色产物颜色更深

D．防止干扰

E．便于观察、比较互动：中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的第三十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期一重金属系指在试验条件下，能够与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。如银、锑、汞、铅、铜、铋、铬、锡、锌等重金属影响用药安全或药物的稳定性，必须严格控制其限量四、重金属检查法第三十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期一四、重金属检查重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试液作用而显色的金属杂质。以铅为代表方法适用范围硫代乙酰胺法无需有机破坏，在酸性条件下可溶解的无色药物中的重金属检查炽灼法含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物中的重金属检查硫化钠法溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物中重金属杂质的检查第三十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期一四、重金属检查黄色至棕黑色混悬液（一）检查原理第一法和第二法：第三法：第三十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期一《中国药典》2015年版采用比色法检查，共收载了3种检查方法。主要讲解第一法第一法：硫代乙酰胺法（一）原理：对照法（比色法）

第一法原理第三十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1.标准铅溶液的制备2.检查溶液的制备对照溶液的制备（甲管）供试品溶液的制备（乙管）监控管溶液的制备（丙管）3.比色4.结果判断（二）检查方法第三十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期一第一法供试品标准溶液醋酸盐缓冲溶液2mlH2O硫代乙酰胺试液2ml供+标醋酸盐缓冲溶液2mlH2O醋酸盐缓冲溶液2mlH2O甲乙丙当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深。如丙管中显出的颜色浅于甲管，应取样按第二法重新检查第三十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1.重金属硫化物生成的最佳pH是3.0～3.52.标准铅溶液应在临用前精密量取铅贮备液新鲜稀释配制，以防止硝酸铅水解而造成误差,配制与贮藏用的玻璃容器均不得含铅3.第一法中的丙管，也称为监控管，是为了防止出现假象（三）注意事项第三十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期一第二法

缓缓炽灼放冷H2SO40.5-1.0ml供试品炭化

加热

HNO3500-600℃H2SO4

除尽放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法检查蒸干氨试液注意：做空白试验

第三十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期一第三法供试品标准溶液NaOH5ml20mlH2O5滴Na2S试液摇匀NaOH5ml20mlH2O5滴Na2S试液第四十页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（三）注意事项注意事项内容反应环境醋酸盐缓冲液(pH3.5)标准铅溶液Pb(NO3)210µg/ml炽灼温度在用第二法检查时,炽灼温度控制在500～600℃，温度太低灰化不完全，温度过高重金属挥发损失硫化钠临用现配第三法中，显色剂硫化钠试液对玻璃有一定的腐蚀性，而且久置会产生絮状物，应临用前配制四、重金属检查第四十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期一A.硫化氢试液B.硫代乙酰胺试液C.硫化钠试液D.氰化钾试液E.硫氰酸铵试液互动：重金属检查法中，所使用的显色剂第四十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期一A.用硫代乙酰胺为标准对照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液E.结果需在黑色背景下比较互动：葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件第四十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期一现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用《中国药典》上收载的重金属检查的哪种方法？互动：重金属检查方法选择第四十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1、口服碳酸氢钠原料药中氯化物的检查方法：取本品0.15g，加水溶解使成25ml滴加HNO3使成微酸性后，置水浴中加热除尽CO2，放冷依法检查，与对照标准氯化钠溶液3.0ml（10ug/ml）制成的对照液比较，不得更浓，计算氯化物的限量。第四十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期一2、对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查方法：取本品2.0g加水100ml，加热溶解后冷却，滤过，取滤液25ml依法检查，与标准硫酸钾溶液1.0ml（100ug/ml）对照液比较，不得更浓，计算杂质限量。第四十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期一取乙酰唑胺2g，加水100ml，加热溶解后，迅速放冷，滤过，取续滤液25ml，依法检查氯化物，规定含氯化物不得超过0.014%，应取标准氯化钠溶液（每1ml相当于0.01mgCL）多少毫升？第四十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期一砷的危害五、砷盐检查法第四十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期一第一法（古蔡氏法）检砷装置：五、砷盐检查法醋酸铅棉花药物避免硫化物的干扰HgBr2试纸HCl+SnCl2+KI10min砷斑第四十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期一As3+

＋3Zn＋3H+→3Zn2+

＋AsH3↑AsO33-

＋3Zn＋9H+→3Zn2+

＋3H2O＋AsH3↑AsO43-

＋4Zn＋11H+→4Zn2+

＋4H2O＋AsH3↑砷化氢与溴化汞试纸作用生成色斑：AsH3+2HgBr2→2HBr+AsH(HgBr)2

（黄色）AsH3+3HgBr2→3HBr+As(HgBr)3

（棕色）（一）原理：对照法（比较色斑颜色）1、原理：三价As五价AsZn+HClAsH3HgBr2试纸砷斑五价砷的反应较慢，需先还原为三价砷黄棕色第五十页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1.标准砷溶液的制备2.标准砷斑的制备3.供试品砷斑的制备4.比色5.结果判断（二）检查方法第五十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1.在反应液中加入碘化钾和酸性氯化亚锡的目的2.在检砷装置的导气管中装入醋酸铅棉花的目的3.醋酸铅棉花的装填要求4.所用仪器和试液等照本法检查，均不应生成砷斑，或至多生成仅可辨认的斑痕（三）注意事项第五十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）1、原理：加入有机碱三乙胺有利于反应向右进行红色胶态银三价As五价AsZn+HClAsH3目视比色法510nm测定A值第五十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）

2.检查方法Ag(DDC)红色胶态银五、砷盐检查第五十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）

3.优点：（1）灵敏度高（2）Sb干扰小：实验条件下，500μg锑不干扰（3）可限量（对照法）、可定量（比较法）五、砷盐检查第五十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期一A.除去I2

B.除去AsH3C.除去H2SD.除去HBrE.除去SbH3互动：在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的第五十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期一A．将As5+还原为As3+B．有利于AsH3生成反应C．抑制SbH3的生成D．形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E．催化加速生成AsH3互动：古蔡氏法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用第五十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期一主要检查检查药物中的酸性、碱性杂质（一）指示剂法在供试品溶液中加入规定的指示液，根据指示液的颜色变化来控制酸性、碱性杂质的限量（二）酸碱滴定法在一定指示液条件下，以消耗一定量的酸或碱滴定液来控制药物中的碱性、酸性杂质的限量六、酸碱度检查法第五十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期一主要检查检查药物中的酸性、碱性杂质（三）pH测定法按照《中国药典》2010年版通则中的规定用电位法（使用酸度计）测定溶液的pH，以控制其酸碱性杂质的限量六、酸碱度检查法第五十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期一干燥失重系指药物在规定的条件下，经干燥后所减失重量的百分率，该法主要检查吸湿水、结晶水及在该条件下能挥发减失的物质(如乙醇等)七、干燥失重测定法第六十页，共八十八页，编辑于2023年，星期一常用的干燥方法有：1.恒温常压干燥法（烘箱干燥法）2.干燥剂干燥法3.恒温减压干燥法

（一）操作方法第六十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（一）常压恒温干燥法适用范围：受热较稳定的药物操作方法：扁形称量瓶(W1)、干燥箱（烘箱）供试品（研细）平铺于扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，精密称定(W2)。干燥温度一般为105℃，达指定温度后干燥2～4小时，取出置干燥器中放冷至室温,称重，再干燥（1h），直至恒重，称重W3。六、干燥失重测定法第六十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（一）常压恒温干燥法六、干燥失重测定法干燥失重%=W2-W3W2-W1×100%第六十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期一六、干燥失重测定法（一）常压恒温干燥法1.药物含有较大量的水分，熔点又低硫代硫酸钠Na2S2O3·5H2O先在40℃～50℃加热，使结晶水缓缓释去；然后逐渐升高温度，在105℃干燥至恒重，减失重量不得超过32.0～37.0%2.药物含有较大量的水分，熔点较高枸橼酸钠（2个结晶水）：180℃干燥特殊情况第六十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期一六、干燥失重测定法（二）干燥剂干燥法适用范围：受热易分解或易挥发的药物操作方法：将供试品置于干燥器内，利用干燥器内的干燥剂（变色硅胶，硫酸和五氧化二磷）吸收供试品中的水分，干燥至恒重第六十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期一六、干燥失重测定法（三）减压干燥法1.减压恒温干燥法适用范围：熔点低，受热不稳定、能耐受一定温度及水分难赶除的药物2.减压室温干燥法适用范围：熔点低并且不能加热的药物第六十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期一六、干燥失重测定法（三）减压干燥法减压干燥器真空干燥箱第六十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期一甲睾酮，熔点：163～167℃Ch.P规定取本品，在105干燥2h，减失重量不得超过1.0%。苯佐卡因，熔点：88～91℃Ch.P规定在五氧化二磷干燥器中干燥至恒重，减失重量不得超过0.5%。布洛芬，熔点：74.5～77.5℃Ch.P规定在五氧化二磷干燥器中减压干燥至恒重，减失重量不得超过0.5%。互动：干燥失重测定方法选择第六十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期一六、干燥失重测定法（四）热重分析法热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种技术记录质量变化对温度的关系曲线即热重曲线。G第六十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（二）记录和结果计算第七十页，共八十八页，编辑于2023年，星期一1.供试品干燥时应注意的问题2.从干燥器中取出供试品后应注意的问题3.干燥器中常用的干燥剂为硅胶、五氧化二磷或无水氯化钙。干燥剂应及时更换,使其保持有效状态（三）注意事项第七十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期一氯化物检查、硫酸盐检查、铁盐检查、重金属检查、砷盐检查常用的沉淀（显色）剂、标准溶液分别是什么？反应的现象是什么？点滴积累第七十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期一水分测定法干燥失重与水分测定区别项目概念对象干燥失重药品在规定条件下干燥至恒重后所减失重量的百分率吸湿水、结晶水和挥发性物质水分测定测定供试品中的水分水第七十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（一）测定原理：费休法非水溶液中的氧化还原滴定费休试液：碘、二氧化硫、吡啶和甲醇终点指示：自身指示法（I2浅黄色出现）

永停法

水分测定法第七十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（二）操作方法

水分测定法A:供试品消耗滴定液体积，mlB:空白实验消耗滴定液体积，mlW:供试品取样量F:滴定度第七十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期一（三）注意事项吡啶和甲醇的作用：由于反应是可逆的，为使反应向右进行完全，加入无水吡啶定量地吸收HI和SO3，形成氢碘酸吡啶（C5H5N·HI）和硫酸酐吡啶（C5H5N·SO3）但生成的硫酸酐吡啶不够稳定，加入无水甲醇可使其转变成稳定的甲基硫酸氢吡啶（C5H5N·HSO4CH3）水分测定法第七十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期一精密称取本品0.7540g，置干燥具塞玻瓶中，加无水甲醇5ml充分振摇后，用费休试液滴至溶液由浅黄色变为红棕色，消耗费休试液2.15ml；另取无水甲醇5ml，同法测定，消耗费休试液0.15ml，求青霉素钠的含水量（已知每1ml费休试液相当于3.52mg的水）。互动：注射用青霉素钠水分测定第七十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期一炽灼残渣：检查非金属有机药物中的非挥发性无机杂质(主要是金属氧化物、无机盐)

八、炽灼残渣检查法炽灼至完全炭化加硫酸，700～800℃炽灼使完全灰化第七十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期一八、炽灼残渣检查法注意事项：1.重金属在高温下易挥发，如供试品需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度须控制在500～600℃2.含氟药物对瓷坩埚有腐蚀，需用铂坩埚0.1%～0.2%第七十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期一检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微