盘点肺癌研究进展培训讲义课件

盘点肺癌研究进展（优选）盘点肺癌研究进展2012亮点201120122010肺癌治疗领域早期诊断一项系统性回顾

肺癌低剂量CT筛查的利与弊期望回答的四个问题LDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的潜在利益是什么？LDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的可能危害是什么？哪组患者最可能获益于筛查或最不可能获益于筛查？在什么情况下，筛查可能是有效的？BachPB,etal.JAMA2012，307(22)：2418-2429.591次引用文献8

RCTs13

队列研究满足入组条件LDCT=低剂量CT早期诊断主要入组条件任何一项使用LDCT作为干预组筛查肺癌的RCT或LDCT的非对照队列研究，报告了至少1项以下的结果肺癌特异性死亡或全因死亡*淋巴结检测率**额外影像学检查的发生率，侵袭性诊断方法**疑似肺癌评估的并发症**戒烟或复吸的发生率**BachPB,etal.JAMA2012，307(22)：2418-2429.*仅RCT数据**来自RCT和队列研究的数据LDCT=低剂量CT结果LDCT筛查的潜在获益BachPB,etal.JAMA2012;307(22):2418-2429.结果LDCT筛查的潜在获益BachPB,etal.JAMA2012;307(22):2418-2429.ARR=绝对风险降低RR=0.80;95%CI=0.73-0.93;P=0.004事件数每十万人年ARR0.33%NLST研究结果低剂量CT提高阳性筛查率NLST.NEnglJMed2011;365:395-409.全美33个中心、53454例高危人群患者(%)MokT,etal.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 511例S768I(接受安慰剂)；肺癌筛查的价值更可能在于肺癌危险度，而非竞争性死因2012ESMOAbstract1226O.之前接受过1-2个化疗方案6070)、末次铂类给药至进展/复发时间(90vs.辅助厄洛替尼治疗已切除的EGFR突变阳性

NSCLC的多中心II期研究(SELECT)研究设计NealJW,etal.＜6-9月常规辅助化疗+/-放疗PROFILE10012012ASCOAbstract7017.JClinOncol.培美曲塞+西妥昔单抗(n=21)：中位1.SEL/安慰剂治疗天数：中位(范围)ASCO2012，Abstract7519.1例PTEN突变与FGFR1扩增重叠；FASTACTII主要终点–PFS(2012/6/22更新)NLST研究结果低剂量CT组肺癌发生率

显著高于常规影像学组全美33个中心、53454例高危人群低剂量CT组肺癌发病率高于常规影像组发病率：645vs.572(每10万患者年)；发病数：1060例

vs.941例NLST.NEnglJMed2011;365:395-409.RR=1.1395%CI=1.03-1.23110010009008007006005004003002001000012345678时间(年)累积肺癌发病数低剂量CT常规影像NLST研究结果低剂量CT组较常规影像组

显著降低肺癌相关死亡风险全美33个中心、53454例高危人群低剂量CT组肺癌相关死亡风险较常规影像组显著降低20%(P=0.004)死亡率：247vs.309(每10万患者)；死亡数：356

vs.443NLST.NEnglJMed2011;365:395-409.5004003002001000012345678时间(年)累积肺癌死亡事件低剂量CT常规影像NLST研究结果低剂量CT组较常规影像组

显著降低全因*死亡风险全美33个中心、53454例高危人群全因死亡事件数全因死亡风险显著降低6.7%(P=0.02)NLST.NEnglJMed2011;365:395-409.*全因：任何原因引起的死亡结论可能获益的患者肺癌筛查的价值更可能在于肺癌危险度，而非竞争性死因10年内发生肺癌的平均危险度为~10%估计中位年龄62岁，吸烟~50包年没有证据基础支持提炼筛查的选择标准尚未研究LDCT结合其他已知危险因素的作用BachPB,etal.JAMA2012;307(22):2418-2429.肺癌筛查NCCN推荐肺癌筛查NCCN推荐肺癌筛查NCCN推荐EGFR突变患者最佳的生存：MokT,etal.YangCH,etal.西妥昔单抗+化疗(n=468)：中位6.KimES,etal.LancetOncol2012;13:300-08贝伐珠单抗15mg/kg2012ESMOAbstract1226O.安慰剂(n=223)：中位7.FASTACTIIEGFR突变状态EGFR突变患者最佳的生存：之前接受过1-2个化疗方案ECOGPS0–12012ASCOAbstract7502.2012ASCOAbstractLBA7500.2012ASCOAbstract7502.Abstract7508.Log-rankp=0.2012ASCOAbstract7530.6例外显子20突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂)已切除淋巴结阴性NSCLC中

检查的淋巴结数目对预后的影响研究方法19982002年SEER数据的回顾性分析，生存更新至2008年初始原发pN0NSCLC，接受1个淋巴结检查假设极少的淋巴结检查会遗漏淋巴结转移，增加淋巴结检查数能改善生存研究结果8137例患者满足入组标准并接受评估中位检查6个淋巴结接受全肺切除与肺叶切除患者所检查的淋巴结数多于亚肺叶切除患者淋巴结检查数越多，OS与LCSS越长获益峰值出现在检查8个淋巴结时纵隔淋巴结检查数也与OS和LCSS的延长显著相关(P<0.05)OgbataOU,etal.2012ASCOAbstract7025.早期NSCLC进展辅助厄洛替尼治疗已切除的EGFR突变阳性

NSCLC的多中心II期研究(SELECT)研究设计NealJW,etal.2012ASCOAbstract7010.EGFR基因突变阳性可手术切除IA-IIIA期NSCLC＜6-9月常规辅助化疗+/-放疗N=36,可扩大入组至100厄洛替尼150mg/天2年前3年每6个月复查CT第4、5年每年复查一次患者特征患者(n=36)百分比性别：男性女性92725%75%中位年龄(岁)63范围，43-82吸烟状况不吸烟

<=10包年

>10包年2061056%17%28%种族(%)

非亚裔3289%

亚裔411%JoelW.Neal,etal.2012ASCOAbstract7010.分期53%19%突变比例研究结果DFS和OS0123400.20.40.60.81.0DFS时间(年)DFSN=362年DFS：94%

(79.5-98.5%)

中位随访2.5年0123400.20.40.60.81.0OS时间(年)OSN=36中位OS未达到结论：厄洛替尼辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者可行NealJW,etal.2012ASCOAbstract7010.根据BRCA1mRNA表达水平对已切除的IIIIIA期

NSCLC西班牙患者进行个体化辅助化疗(SCAT)研究结果全组低表达中表达高表达P中位TTP(月)22.920.356.551.90.31中位OS(月)63.655未达到未达到0.58SanchezJM,etal.2012ASCOAbstract7011.结论：对于N1-N2患者，根据BRCA1表达水平选择个体化辅助化疗是可行的，能延长复发和生存期完全切除的病理学淋巴结侵犯(N1,N2)的NSCLC(N=83)BRCA1低表达BRCA1中表达BRCA1高表达吉西他滨+顺铂多西他赛+顺铂多西他赛主要终点OS53%33.7%13.3%基线特征：男性83%；全肺切除23%；肺叶或双侧肺叶切除77%；大部分腺癌为BRCA1低表达71.6%局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固化疗

能否带来获益？一项文献的汇总分析YamamotoS,etal.2012ASCOAbstract7000.结论：本汇总分析未能证明巩固化疗对局部晚期NSCLC的显著生存获益HR(95%CI)巩固化疗更好无巩固化疗更好10.52HR(95%CI)P阶段地区临床研究总计0.98(0.84-1.13)0.7571995-20002001-20052006-2011亚洲非亚洲II期III期1.15(0.82-1.60)0.4280.96(0.72-1.29)0.7910.91(0.68-1.22)0.5430.84(0.68-1.04)0.1051.01(0.83-1.24)0.8911.03(0.84-1.26)0.8020.94(0.77-1.16)0.566局晚期进展口服长春瑞滨与顺铂联合同步

放疗后口服长春瑞滨顺铂的III期研究(GILT)HuberRM,etal.2012ASCOAbstract7001.结论：长春瑞滨联合顺铂巩固治疗在未经选择患者中，无显著生存获益PFSOSPFS00.20.00.40.60.81.0204060CT+BSC(n=96)：中位6.4个月BSC(n=105)：中位5.5个月OS00.20.00.40.60.81.0204060时间(月)时间(月)CT+BSC(n=96)：中位20.8个月BSC(n=105)：中位18.5个月P=0.63P=0.87 比较培美曲塞联合卡铂或顺铂同步放疗并以

培美曲塞巩固治疗预后较好的不可切除IIIA/B期NSCLC卡铂组(n=46)顺铂组(n=52)2年OS(%)(主要终点)45.257.6*中位OS(月)18.727.0中位TTP(月)8.813.1**ORR(%)52.246.2CR(%)6.53.8PR(%)45.742.3ChoyH,etal.2012ASCOAbstract7002.*P=0.270;**P=0.057结论：培美曲塞联合顺铂的OS与TTP有优势，两种同步放化疗方案的耐受性都较好2012NCCN联合放疗的化疗方案与培美联合铂类类似的早期研究SWOG9019中位随访52个月N=501年OS(%)582年OS(%)333年OS(%)175年OS(%)15T4N0/1(n=18)17T4N2(n=12)13N3(n=20)15中位OS(月)15T4N0/1,T4N2,N3IIIB期NSCLC2周期顺铂+依托泊苷+每日一次胸部放疗(45Gy)完成61Gy放疗+2周期顺铂+依托泊苷中位随访52个月N=504级中性粒细胞减少(%)323/4级食管炎/咽炎(%)12/83/4级呼吸道感染(%)12/63-4级贫血(%)283级乏力/虚弱(%)123级脱水(%)4AlbainKS,etal.JClinOncol2002;20:3454-3460.培美曲塞+顺铂57.6%培美曲塞+卡铂45.2%培美曲塞+顺铂27.0月培美曲塞+卡铂18.7月比较标准胸部放疗每日低剂量卡铂治疗老年

局部晚期NSCLC的III期研究(JCOG0301)RT(n=100)RT+低剂量卡铂(n=100)P中位OS(月)16.522.40.00332年OS(%)14.334.6中位PFS(月)6.98.90.003ORR(%)44.954.60.201OkamotoH,etal.2012ASCOAbstract7017.结论：使用卡铂的同步放化疗是老年局部晚期NSCLC的标准治疗MAGEA3癌症免疫治疗联合或不联合序贯

或同步化疗治疗已切除的IBIII期NSCLC患者抗MAGE-A3体液与细胞免疫反应顺铂+长春瑞滨+MAGE-A3CI顺铂+长春瑞滨MAGE-A3CIMAGE-A3血清阳性4剂后15/1515/1512/128剂后15/1513/139/9CD4反应*4/114/152/8CD8反应*1/111/150/8结论：本项I/II期研究提示MAGE-A3CI耐受性良好，无论是否联合化疗，或联合化疗的方式如何，4次给药后所有患者都被诱导出MAGE-A3特异性抗体，无论是否联合化疗，或联合化疗的方式如何，约25%的患者出现了CD4反应PujolJL,etal.2012ASCOAbstract7013.一项顺铂/依托泊苷/放疗后巩固多西他赛联合

贝伐珠单抗治疗不可手术III期NSCLC(S0533)不可切除的III期NSCLCPS0-1足够器官功能顺铂50mg/m2d1,8依托泊苷50mg/m2d1-52个周期+同步放疗(64.8Gy,1.8Gy/fx×36)多西他赛75mg/m2贝伐珠单抗15mg/kg3个周期(n=29)*如果安全性得到建立多西他赛75mg/m2贝伐珠单抗15mg/kgd15,36,57(q2w)多西他赛75mg/m2贝伐珠单抗15mg/kgq1,22,43(q3w)第一组第二组第三组放化疗期间3/4级毒性N=26中性粒细胞减少10血小板减少2贫血2发热性中性粒细胞减少3食管炎2肺炎1巩固治疗的不良事件N=21高危组3级肺炎2

致死性出血2结论：贝伐珠单抗无法与III期放化疗成功结合，尤其对于高危患者WozniakAJ,etal.2012ASCOAbstract7018.JAMA2012，307(22)：2418-2429.无法检测(%)全因死亡风险显著降低6.培美曲塞(n=32)：中位2.OgbataOU,etal.KimES,etal.ORR,TTP,安全性,PK/PD270;**P=0.FASTACTII全组与EGFR突变亚组基线特征TITAN研究:主要终点OSMokT,etal.全美33个中心、53454例高危人群2012ASCOAbstract7025.TITAN研究:主要终点OSFASTACTII全组与EGFR突变亚组基线特征任何一项使用LDCT作为干预组筛查肺癌的RCT或LDCT的非对照队列研究，报告了至少1项以下的结果EGFRWT&EGFRFISH+(n

=

11)SELECT3/4/5级不良事件Dacomitinib+2周期顺铂+依托泊苷ORR,TTP,安全性,PK/PD主要终点指标PFS次要终点指标ORR、DCR缓解持续时间肿瘤缩小OS安全性等阿法替尼vs.培美曲塞联合顺铂一线治疗

EGFR突变的晚期腺癌LUXLung3:研究设计JamesChih-HsinYang,etal.ASCO2012，LBA7500Afatinib40mg/dayPemetrexed+CDDP500mg/m2+75mg/m2q21×6cycles21StageIIIB(湿性)/IVNSCLCadenocarcinomaEGFRMutationschemo-naiveECOGPS0–1 (n=345)R分层因素

EGFR突变类型：Del19/L858R/其他种族：亚裔/非亚裔晚期进展一线研究主要终点指标PFSYangJC,etal.ASCO2012AbstractLBA7500.0.00.20.40.60.81.00612182427211593PFSHR=0.5895%CI=0.43-0.78P=0.0004阿法替尼(n=230)：中位11.1个月顺铂/培美曲塞(n=115)：中位6.9个月时间(月)结论：一线阿法替尼治疗较化疗显著延长中位PFS与12个月时的PFS率LUXLung3肿瘤缓解情况所有患者常见突变类型(Del19/L858R)P<0.001P<0.001(%)P<0.001P<0.001(%)中位缓解持续时间11.1vs.5.5个月(所有患者；独立评估)YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.LUXLung3生活质量(EROTCQLQC30)1050-53.283.523.134.834.500.853.241.18治疗差异总体健康状态/QOL

总体健康

生活质量机体功能角色功能情感功能认知功能社会功能阿法替尼更好顺铂/培美曲塞更好YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.LUXLung3常见不良事件发生率阿法替尼(n=229)(%)顺铂/培美曲塞(n=111)(%)所有级别3级4级所有级别3级4级腹泻95.214.40.015.30.00.0皮疹/粉刺89.116.20.06.30.00.0口炎/黏膜炎72.18.30.415.30.90.0甲沟炎56.811.40.00.00.00.0皮肤干燥29.30.40.01.80.00.0恶心17.90.90.065.83.60.0食欲减退20.53.10.053.22.70.0疲劳17.51.30.046.812.60.0呕吐17.03.10.042.32.70.0中性粒细胞减少0.90.40.031.515.32.7贫血3.10.40.027.94.51.8YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.LUXLung3结论LUXLung3是迄今规模最大的以培美曲塞联合顺铂为对照组治疗EGFR突变肺癌的全球前瞻性研究LUXLung3达到主要终点PFS(独立评估)总体研究人群中，阿法替尼较化疗显著延长PFS，降低42%的进展风险常见突变患者人群中，阿法替尼较化疗显著延长PFS，降低53%的进展风险相关亚组中都观察到一致的疗效阿法替尼较化疗提高缓解率与疾病控制率安全性资料与既往阿法替尼研究一致最常见不良事件为腹泻与皮疹，容易管理，并且中断率较低阿法替尼一线治疗EGFR突变的肺腺癌患者显著延长PFS，延缓肺癌相关症状恶化并提高生活质量YangCH,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.总生存（OS）结果还有待进一步观察

Dacomitinib*治疗EGFR突变肺癌-100-90-80-70-60-50-40-30-20-1001020PRExon19Exon20自基线的改变(%)N=46KrisMG,etal.2012ASCOAbstract7530.结论：Dacomitinib一线治疗EGFR19或21外显子突变的肺癌患者部分缓解率达74%，初步的1年PFS率达77%，值得进一步研究

*PF-00299804，不可逆的EGFR/HER2/HER4抑制剂一线研究吉西他滨/铂类一线治疗期间联合厄洛替尼对照安慰剂治疗晚期NSCLC的III期研究FASTACTII:研究设计Gemcitabine1,250mg/m2(d1,8);cisplatin75mg/m2ORcarboplatin5×AUC(d1)erlotinib150mg/day(d15–28)安慰剂厄洛替尼150mg/day既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性

、生物标记物分析TonyMok,etal.ASCO2012，Abstract7519.

一线研究主要终点PFS(2012ASCO)结论：FASTACT-2研究证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFSKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.1.00.80.60.40.200481216202428时间(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位7.6个月安慰剂(n=223)：中位6.0个月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P<0.0001研究者评估时间(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位10.0个月安慰剂(n=223)：中位7.4个月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P<0.00011.00.80.60.40.200481216202428独立评审评估FASTACTII主要终点–PFS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001FASTACTIIOS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间(月)培美曲塞+西妥昔单抗(n=200)：中位3.与培美联合铂类类似的早期研究SWOG9019PFS（所有患者和EGFRIHC状态）PaikPK,etal.死亡率：247vs.ECOGPS0–2次要终点PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤变化、6个月无进展率、安全性与耐受性EGFR阳性OS(N=618)结论：在既往接受多次治疗的NSCLC患者中，EGFRFISH–(n

=

48)培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2d1EGFR不可检测PFS(N=75)两种同步放化疗方案的耐受性都较好克唑替尼能使得罕见肺癌亚型获益，

并且ROS1被证实为肿瘤治疗的靶点LUXLung3常见不良事件发生率中性白细胞数减少(%)非鳞癌PFS(N=699)辅助厄洛替尼治疗已切除的EGFR突变阳性

NSCLC的多中心II期研究(SELECT)研究设计FASTACTIIEGFR突变状态全组检测EGFR突变的患者MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.全组检测EGFR突变的患者厄洛替尼(n=49)安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=69)安慰剂(n=67)1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例外显子20突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂)FASTACTII全组与EGFR突变亚组基线特征MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.全组(n=451)EGFR突变型(n=97)EGFR野生型(n=136)GC+E(n=226)GC+P(n=225)GC+E(n=49)GC+P(n=48)GC+E(n=69)GC+P(n=67)性别(%)

男性586243485976

女性423857524124疾病分期(%)IIIB911241612IV918998968488ECOGPS(%)02626272630251747473747075吸烟状态(%)

正292916153239

曾222312172530

不504871694331组织学(%)

腺癌777592927067

非腺癌2325883033FASTACTIIEGFR突变亚组的PFS与OSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSFASTACTII厄洛替尼作为后续治疗MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.二线二线全组GC-E(n=226)GC-P(n=225)任何4882TKIs479

厄洛替尼<177抗代谢类201紫杉类192铂类100EGFRMut+(n=49)(n=48)任何4785TKIs685

厄洛替尼283抗代谢类182紫杉类180铂类80注：由于患者可免费得到厄洛替尼，GC-P组交叉入组率很高FASTACTII结果汇总生物标志物分析PFSHR(95%CI)中位PFS[GC-EvsGC-P](月)P值EGFRMT(n

=

97)0.21(0.12–0.35)15.6vs6.9<0.0001EGFRWT(n

=

136)0.95(0.67–1.34)7.1vs5.90.7511KRASMT(n

=

21)0.63(0.25–1.58)6.0vs4.50.3169KRASWT(n

=

202)0.51(0.37–0.70)8.0vs6.8<0.0001EGFRWT&KRASMT(n

=

21)0.63(0.25–1.58)6.0vs4.50.3169EGFRWT&KRASWT(n

=

109)1.01(0.68–1.49)6.6vs6.50.9609ERCC1IHC+(n

=

70)0.51(0.30–0.85)9.0vs5.40.0091ERCC1IHC–(n

=

71)0.65(0.39–1.08)7.6vs7.20.0931EGFRWT&ERCC1IHC+(n

=

37)0.55(0.27–1.12)7.6vs4.60.0941EGFRWT&ERCC1IHC–(n

=

38)1.10(0.56–2.18)7.3vs7.20.7751EGFRFISH+(n

=

34)0.26(0.11–0.64)12.9vs5.90.0017EGFRFISH–(n

=

48)0.67(0.37–1.22)7.5vs6.00.1880EGFRWT&EGFRFISH+(n

=

11)0.69(0.18–2.68)7.8vs7.60.5865EGFRWT&EGFRFISH–(n

=

31)0.90(0.42–1.92)7.0vs5.70.7795EGFRIHC+(n

=

76)0.51(0.31–0.86)8.1vs6.00.0091EGFRIHC–(n

=

37)0.40(0.18–0.88)10.2vs6.70.0179EGFRWT&EGFRIHC+(n

=

38)0.83(0.42–1.63)7.4vs5.80.5842EGFRWT&EGFRIHC–(n

=

22)0.48(0.18–1.29)7.8vs7.20.1305MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FASTACTII研究结论正如预期，一线化疗与厄洛替尼交替治疗的PFS获益在EGFR突变亚组中最为显著ERCC1IHC阳性亚组与EGFR野生型亚组中，一线化疗与厄洛替尼交替治疗也有PFS获益MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.培美曲塞联合顺铂诱导治疗后

培美曲塞维持治疗的III期研究(PARAMOUNT)Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191自诱导治疗起的最终OS结论：最终结果显示培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显著延长生存维持研究多西他赛或培美曲塞联合或不联合西妥昔单抗治疗含铂化疗后复发或进展NSCLC的III期研究（SELECT）研究设计多中心、随机、开放、III期研究主要终点PFS(独立评审)次要终点OS、ORR、DCR、缓解持续时间、症状缓解率、至症状改善时间、安全性分层因素中心、KPS(80100vs.6070)、末次铂类给药至进展/复发时间(90vs.>90天)培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2d1+西妥昔单抗起始400mg/m2后250mg/m2/w培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2d11次含铂化疗失败的复发或进展性晚期NSCLC(N=938)RKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.培美曲塞组(n=605)；多西他赛组(n=333)化疗每周期3周方案，最多6个周期二线研究SELECT结果研究者评估的PFS和OS(培美曲塞/多西他赛)西妥昔单抗+化疗(n=468)：中位6.74个月化疗(n=470)：中位7.85个月1.00.80.60.40.20.00122436486072时间(月)OSHR=1.050595%CI=0.9172-1.2032P=0.4746OS西妥昔单抗+化疗(n=468)：中位2.79个月化疗(n=470)：中位2.27个月时间(月)1.00.80.60.40.20.00122436486072PFSHR=0.933095%CI=0.8180-1.0642P=0.3051PFSKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECTPFS/OS与组织学类型/EGFR亚组

(培美曲塞/多西他赛)EGFR阳性OS(N=618)EGFR阳性PFS(N=618)EGFR不可检测OS(N=75)EGFR不可检测PFS(N=75)鳞癌OS(N=239)鳞癌PFS(N=239)非鳞癌OS(N=699)非鳞癌PFS(N=699)所有患者OS(N=938)所有患者PFS(N=938)HR(95%CI)化疗+西妥昔单抗更好化疗更好0.250.51241.140.961.261.701.190.911.010.941.050.93HRKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECTPFS(独立评审评估)时间(月)培美曲塞(n=304)：中位2.76个月培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)：中位2.89个月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECTOS(独立评审评估)0.00.20.40.60.81.00122436486072时间(月)OS培美曲塞(n=304)：中位7.79个月培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)：中位6.93个月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT最佳肿瘤缓解情况(独立评审评估)培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值ORR(%)6.64.30.2000CR(%)0.00.0NAPR(%)6.64.30.2000DCR(%)52.248.00.3097KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT基线EGFR状态培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值EGFP结果0.3774

无法检测(%)7.010.5+1(%)12.011.5+2(%)15.317.4+3(%)39.235.5

未知*(%)26.625.0*无法得到或无法分析组织KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECTEGFR阳性与PFS(独立评审评估)0.00.20.40.60.81.00122436486072时间(月)培美曲塞(n=196)：中位2.99个月培美曲塞+西妥昔单抗(n=200)：中位3.02个月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECTEGFR不可检测与PFS(独立评审评估)KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.0.00.20.40.60.81.00122436486072时间(月)培美曲塞(n=32)：中位2.99个月培美曲塞+西妥昔单抗(n=21)：中位1.48个月PFSHR=1.137795%CI=0.6325-2.0464P=0.6600SELECT3/4/5级不良事件毒性培美曲塞+西妥昔单抗(n=292)培美曲塞(n=289)P贫血(%)6.85.20.4862背痛(%)5.11.70.0380脱水(%)5.12.40.1265呼吸困难(%)11.012.10.6980疲劳(%)11.38.00.2059全身肌肉无力(%)5.55.21.0000肺部感染(%)6.86.91.0000中性白细胞数减少(%)9.69.00.8866皮疹痤疮(%)10.60.0<0.0001栓塞事件(%)5.82.80.1003KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT研究结论在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展NSCLC患者的PFS或OS对组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥昔单抗能提高疗效西妥昔单抗组不良事件/严重不良事件更多，然而，与现有数据一致，没有发现新的不良事件计划开展H评分分析KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.患者分层未经化疗IIIBvsIV期ECOGPS(0or1vs2)不吸烟/曾吸烟/吸烟地域PDDuringChemo(n=424)多西他赛或培美曲塞(n=221)特罗凯(n=203)150mg/day首要终点OS次要终点OS（EGFRIHC状态）PFS（所有患者和EGFRIHC状态）ORR,TTP,安全性,PK/PD分子学状态厄洛替尼二线与标准化疗对照的III期临床研究:TITAN无PDSATURN留取肿瘤样本四周期标准含铂一线治疗(n=2,590)1:1开放LancetOncol2012;13:300-08二线研究TITAN研究:主要终点OS1.00.80.60.40.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51Noatrisk特罗凯 203 120 76 52 38 29 22 18 15 10 8 8 5 4 3 3 2 0化疗 221 144 89 63 40 22 20 14 9 7 7 6 4 3 2 2 0 0特罗凯(n=203)化疗(n=221)5.35.5HR=0.96(0.78–1.19)Log-rankp=0.7299时间(月)OS概率LancetOncol2012;13:300-08DacomitinibVSErlotinib二、三线治疗晚期NSCLC的II期临床研究主要终点PFSDacomitinib45mg/dayErlotinib150mg/day11之前接受过1-2个化疗方案ECOGPS0–2 (n=188)R二、三线研究JClinOncol.2012Sep20;30(27):3337-44研究结果DacomitinibErlotinibP总体中位PFS(月)2.861.910.012KRAS野生型PFS(月)3.711.910.006KRAS野生型/EGFR野生型PFS(月)2.211.840.043总体中位OS(月)9.537.440.205两组中相关AE引起的治疗终止很少见常见不良反应为1-2级皮肤和胃肠反应，Dacomitinib组更多见JClinOncol.2012Sep20;30(27):3337-44结论：Dacomitinib二、三线治疗较厄洛替尼显著延长患者的PFS，尤其是KRAS野生型或KRAS/EGFR野生型和EGFR突变型患者比较克唑替尼与化疗二、三线治疗ALK阳性晚期NSCLC

(PROFILE1007)0204060801000510152025时间(月)PFS(%)克唑替尼(n=173)：中位7.7个月培美曲塞/多西他赛(n=174)：中位3.0个月HR=0.4995%CI=0.37-0.64P<0.001结论：克唑替尼二、三线治疗较化疗显著延长ALK阳性患者的PFSShawAT,etal.2012ESMOAbstactLBA1.二、三线研究首个治疗常见NSCLC亚型(KRAS突变型)的

靶向药物被发现(Selumetinib,SEL,AZD6244)Selumetinib(AZD6244)KRAS信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂主要终点OS次要终点PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤变化、6个月无进展率、安全性与耐受性JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.排除症状性脑转移患者多西他赛75mg/m2q21d+SEL75mgbid多西他赛75mg/m2q21d+安慰剂bidIIIB/IV期NSCLC确认为KRAS突变型一线治疗失败WHOPS0-1N=87R研究设计二线研究治疗情况SEL+多西他赛

(n=43)安慰剂+多西他赛(n=40)SEL周期数：中位(范围)5(1-9)4(1-12)SEL/安慰剂治疗天数：中位(范围)117(7-435)68(7-463)患者(%)多西他赛治疗周期数JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.研究结果OS0.00.20.40.60.81.00100200300400500600时间(天)安慰剂+多西他赛(n=40)：中位5.2个月SEL+多西他赛(n=43)：中位9.4个月OSHR=0.8095%CI=0.56-1.14P=0.2069JannePA,etal.2012ASCOAbstract7503.研究结果PFS时间(天)SEL+多西他赛(n=43)：中位5.3个月安慰剂+多西他赛(n=40)：中位2.1个月PFSHR=0.5895%CI=0